Béta-oxidáció

A biokémiai metabolizmusban a béta-oxidáció az a katabolikus folyamat, melyben a zsírsavak lebontása történik.[1] A prokarióták esetében a citoszolban, míg az eukarióták esetében a mitokondriumban zajlik acetil-CoA termelése céljából, ami a citrátkörbe lép, és NADH/FADH2 koenzimekké alakul, melyeket az elektrontranszportlánc használ fel ATP előállításához. A folyamat nevét (béta-oxidáció) onnan kapta, hogy a zsírsav béta szénatomja oxidálódik karbonilcsoporttá. A béta-oxidáció első három lépését egy mitokondriális enzim-komplex (MTP) katalizálja, amely a belső mitokondrális membránhoz kapcsolódik. Egyes zsírsavak eltérő helyen, a peroxiszómában is oxidálódhatnak.

Vázlat, amely bemutatja a mitokondriális béta-oxidáció folyamatsorát, valamint a hosszú láncú 3-hydroxyacyl-koenzim-A-dehidrogenáz-hiány (LCHAD hiány) hatásait.

ÁttekintésSzerkesztés

A zsírsav lebontás a következő lépésekből áll:

  1. A szabad zsírsavak aktivációja koenzim A-val, majd membrántranszportja.
  2. A béta szénatom oxidációja karbonilcsoporttá.
  3. Két szénatomos csoportok lehasítása, mely acetil-CoA-t eredményez.
  4. Az acetil-CoA oxidációja szén-dioxiddá a citrátkörben.
  5. A felszabadult elektronok transzportja elektronszállító molekulák (NADH, FADH2) által az elektrontranszportláncba, ahol az oxidatív foszforiláció zajlik.

Aktiváció és membrántranszportSzerkesztés

 
Illusztráció a lipolízis folyamatáról (zsírsejtben), mely a vérben lévő magas adrenalin- és/vagy alacsony inzulinszint következménye. Az adrenalin béta-adrenerg receptorhoz kötődik az adipocita sejtmembránjában, ami a sejten belüli cAMP termelés fokozódását idézi elő. A cAMP aktivál egy fehérje kinázt, amely foszforilálja – ezáltal aktiválja – a hormonszenzitív lipázt a zsírsejtben. Ez a lipáz szabad zsírsavakat hasít le a zsírsejtben tárolt zsírcseppekből (triglicerid). A szabad zsírsavak, valamint a zsírcsepp lebontása során keletkező glicerin a vérbe kerül.
 
Illusztráció a szabad zsírsavak albumin által történő transzportjáról a vérben, feltüntetve a zsírsav sejtmembránon keresztüli diffúzióját, valamint aktivációját –ATP felhasználásával – acil-CoA-vá a citoszolban. A képen szereplő zsírsav 12 szénatom hosszú. Megjegyzendő, hogy az ember esetében a vérplazmában található legtöbb zsírsav 16 vagy 18 szénatom hosszú.
 
Illusztráció egy acil-CoA molekula belső mitokondrium membránon keresztüli transzportjáról, mely folyamatot a karnitin-aciltranszferáz I enzim (CAT I) katalizálja. A képen szereplő zsírsav 12 szénatom hosszú. Megjegyzendő, hogy az ember esetében a vérplazmában található legtöbb zsírsav 16 vagy 18 szénatom hosszú. A CAT gátolható magas malonil-CoA koncentrációval (a zsírsav szintézis első reakciójában keletkezik) a citoplazmában. Ez azt eredményezi, hogy a zsírsav felépítés és lebontás nem működhet egyszerre egy adott sejtben.
 
Illusztráció egy acil-CoA molekula béta-oxidációjának folyamatáról a mitokondrium mátrixában. Ezen folyamat során a kiindulási acil-CoA molekulából egy két szénatommal rövidebb acil-CoA molekula keletkezik. A folyamat eredménye ezen kívül egy acetil-CoA, víz és 5 ATP molekula: ezek a termékek minden béta-oxidációs ciklusban felszabadulnak, mindaddig, amíg a kiindulási acil-CoA molekula nincsen teljesen feldarabolva acetil-CoA molekulákká.

A szabad zsírsavak nem tudnak áthatolni a biológiai membránokon negatív töltésük miatt. Emiatt specifikus transzporterek (például az SLC27 családba tartozó transzporter) segítségével jutnak át a sejtmembránon.[2][3] A citoszolba érkezés után, a következő folyamatok juttatják a zsírsavakat a mitokondriális mátrixba, ahol a béta-oxidáció zajlik.

  1. A hosszú-láncú-zsírsav-CoA ligáz katalizálja a reakciót a zsírsav és egy ATP között, melynek során zsíracil-adenilát valamint inorganikus pirofoszfát keletkezik. Utóbbi szabad koenzim A-val reagál, így zsíracil-CoA észter és AMP keletkezik.
  2. Ha a zsíracil-CoA hosszú lánccal rendelkezik, akkor a karnitin inga lép működésbe:
    1. Az acil-CoA a karnitin hidroxilcsoportjára kerül a karnitin-palmitoil-transzferáz I reakció során. Ez az enzim a belső mitokondriális membrán citoszolikus oldalán lokalizálódik.
    2. Az acil-karnitin a mitokondriális mátrixba transzportálódik a karnitin-acilkarnitin transzlokáz által, míg a karnitin ugyanezen az útvonalon elhagyja a mátrixot.
    3. Az acil-karnitin visszaalakul acil-CoA-vá a karnitin-palmitoil-transzferáz II reakció során. Ez az enzim a belső mitokondriális membrán mátrix felé tekintő oldalán lokalizálódik.
  3. Ha a zsíracil-CoA rövid lánccal rendelkezik, akkor ezek a rövid láncú zsírsavak egyszerű diffúzióval jutnak át a belső mitokondriális membránon.[4]

Általános mechanizmusSzerkesztés

Ha a zsírsav a mitokondriális mátrixba került, megkezdődik a béta-oxidáció, melynek során minden ciklusban két szénatomos csoportok hasítódnak le a zsírsavról acetil-CoA formájában. A folyamat négy lépésből áll.

  1. A hosszú láncú zsírsav dehidrogenizálódik, így egy transz konfigurációjú kettős kötés jön létre a C2 és C3 pozíciójú szénatomok között. Ezt a lépést az acil-CoA-dehidrogenáz katalizálja. Végeredményként transz-Δ2-enoil-CoA keletkezik. A reakciót katalizáló enzim FAD molekulát használ, mint elektronakceptort, ami FADH2 molekulává alakul.
  2. A transz-Δ2-enoil-CoA hidratálódik a kettős kötésnél, mely egy L-β-hidroxiacil-CoA-t eredményez. A folyamatot az enoil-CoA-hidratáz katalizálja.
  3. Az L-β-hidroxiacil-CoA-t egy újabb dehidrogenizációs reakció alakítja β-ketoacil-CoA-vá. Ezt a reakciót a β-hidroxiacil-CoA dehidrogenáz katalizálja. Az enzim NAD molekulát használ elektronakceptorként.
  4. A β-ketoacil-CoA tiolízise a C2 és C3 pozíciójú (alfa és béta) szénatomok között jön létre. A folyamatot az acetil-CoA-aciltranszferáz-β-ketotioláz enzim katalizálja. A reakció során egy új koenzim A molekula nukleofil támadása következik be a C3 pozíciójú szénatomon. Ezáltal két szénatom leválik acetil-CoA-t kialakítva, míg a visszamaradó acil-CoA két szénatommal rövidebb lesz.

A testben lévő szövetek legnagyobb része képes a zsírsavak oxidációjára. Azonban néhány sejt, például a vörösvérsejtek (nem tartalmaznak mitokondriumot), valamint a központi idegrendszer sejtjei (a zsírsavak nem tudnak átjutni a vér-agy gáton) nem zsírsavakat használnak az energiaigényeik kielégítésére, hanem szénhidrátokat.

Mivel sok zsírsav nem teljesen telített, vagy nem páros szénatomszámú, egyéb mechanizmusok is kialakultak, lásd alább.

Páros szénatomszámú, telített zsírsavakSzerkesztés

Amint a zsírsav bekerült a mitokondrium mátrixába, minden ciklus béta-oxidáció során egy acetil-CoA molekula szabadul fel, valamint az eredeti zsíracil-CoA két szénatommal rövidebb lesz. Egy béta-oxidációs ciklus a következő négy lépésből áll:

Leírás Egyenlet Enzim Végtermék
Dehidrogenizáció a FAD által: Az első lépés acil-CoA-dehidrogenáz által katalizált oxidációs reakció. Az elektronakceptor a FAD, mely FADH2-vé alakul. A reakció során egy kettős kötés jön létre a C2 és C3 pozíciójú szénatomok között.
acil-CoA-dehidrogenáz transz-Δ²-enoil-CoA
Hidratáció: A következő lépés a C2 és C3 pozíciójú szénatomok közötti kötés hidratációja. A reakció sztereospecifikus, csak L izomer keletkezik.
enoil-CoA-hidratáz L-β-hidroxiacil-CoA
Oxidáció a NAD+ által: A harmadik lépés az L-β-hidroxiacil-CoA oxidációja NAD+ által. Ezáltal a hidroxilcsoport ketocsoporttá alakul. 3-hidroxiacil-CoA- dehidrogenáz β-ketoacil-CoA
Tiolízis: Az utolsó lépés a β-ketoacil-CoA hasítása egy másik koenzim A molekula tiolcsoportja által. A tiolízis a C2 és C3 pozíciójú szénatomok között történik
β-ketotioláz Egy acetil-CoA molekula, és egy acil-CoA molekula, amely immáron két szénatommal rövidebb.

Ez a folyamat addig folytatódik, amíg a teljes lánc feldarabolódik acetil-CoA egységekké. Az utolsó ciklus két különálló acetil-CoA molekulát eredményez, egy acil-CoA és egy acetil-CoA molekula helyett. Minden ciklus során a kiindulási acil-CoA molekula hossza két szénatommal rövidül, valamint egy molekula FADH2, NADH és acetil-CoA keletkezik.

Páratlan szénatomszámú, telített zsírsavakSzerkesztés

Általánosan, a páratlan szénatomszámú zsírsavak a növények, és néhány tengeri élőlény lipidjeiben találhatók meg. Számos kérődző állat termel nagy mennyiségű három szénatomos propionátot a szénhidrátok fermentációja során a bendőjükben.[5]

Azok a zsírsav láncok, amelyek páratlan szénatomszámot tartalmaznak, ugyanazon folyamatrendszer során oxidálódnak, mint a páros szénatomszámú zsírsavak. A különbség abban rejlik, hogy végeredményként propionil-CoA és szukcinil-CoA keletkezik.

A propionil-CoA egy bikarbonát ion által D-metilmalonil-CoA-vá alakul egy biotin kofaktort alkalmazó reakcióban. Ezt a reakciót a propionil-CoA-karboxiláz katalizálja, és egy ATP felhasználása történik. A bikarbonát ion szénatomja a propionil-CoA középső szénatomjához kapcsolódik, ezáltal kialakítva a D-metilmalonil-CoA-t. Azonban, a D konformáció enzimatikus úton L konformációvá alakul. Ezt az átalakulást a metilmalonil-CoA-epimeráz katalizálja. Ezután a metilmalonil-CoA-mutáz az L konformációjú intermediert átalakítja szukcinil-CoA-vá (B12 vitamin szükséges a folyamathoz). A keletkezett szukcinil-CoA a citrátkörbe tud lépni.

Azonban, míg az acetil-CoA egy meglévő molekula oxálacetáttal kondenzálódva lép be a citrátkörbe, addig a szukcinil-CoA képes önállóan belépni a folyamatba. Ebből kifolyólag a szukcinát direkt növeli a citromsavciklusban cirkuláló molekulák számát. Ha az előbb említett forrásból érkező citrátköri intermedierek száma meghaladja a kataplerotikus szükségletet (pl. aszpartát, illetve glutamát szintézis esetében), akkor a feleslegben lévő intermedierek beléphetnek a glükoneogenezis útvonalába (a májban és a vesékben), a foszfoenol-piruvát-karboxikináz enzimen keresztül, így végeredményként szabad glükóz keletkezik.[6]

Telítetlen zsírsavakSzerkesztés

A telítetlen zsírsavak béta-oxidációja problémában ütközik, mivel a cisz kötés lokalizációja megakadályozhatja a transz-Δ2 kötés kialakítását. Ezen szituációk során két másik enzim is működik: az enoil-CoA-izomeráz és a 2,4-dienoil-CoA-reduktáz.

 
Béta-oxidáció (telítetlen zsírsav esetében)

Bármilyen konformációjú is legyen a szénhidrogén lánc, a β-oxidáció normálisan zajlik addig, amíg acil-CoA megfelelő szubsztrátja (a kettős kötés konfigurációja megfelelő) az acil-CoA-dehidrogenáznak, illetve az enoil-CoA-hidratáznak.

  • Ha az acil-CoA tartalmaz egy cisz-Δ3 kötést, akkor a cisz-Δ3-Enoil-CoA izomeráz|enoil-CoA-izomeráz enzim átalakítja a kötést egy transz-Δ2 konfigurációjú kötéssé, ezáltal megfelelő szubsztrát keletkezik.
  • Ha az acil-CoA egy cisz-Δ4 kettős kötést tartalmaz, akkor a dehidrogenizáció 2,4-dienoil intermediert ad, ami nem megfelelő szubsztrátja az enoil-CoA-hidratáznak. Azonban a 2,4-dienoil-CoA-reduktáz enzim redukálja az intermediert, NADPH felhasználásával, transz-Δ3-enoil-CoA-vá. Ezután a folyamat úgy folytatódik, mint a fent említett másik eset: a 3,2-enoil-CoA-izomeráz megfelelő szubsztráttá alakítja a molekulát.

Összefoglalva:

  • A páratlan szénatomszámú zsírsavak kettős kötéseit az izomeráz alakítja tovább.
  • A páros szénatomszámú zsírsavak kettős kötéseit a reduktáz alakítja tovább.

Peroxiszomális béta-oxidációSzerkesztés

A zsírsav oxidáció a peroxiszómákban is zajlik, abban az esetben, ha a zsírsav láncok túl hosszúak a mitokondrium számára. Ugyanazok az enzimek működnek a peroxiszómában, mint a mitokondriális mátrixban, a végeredmény itt is acetil-CoA. A tudomány mai állása szerint úgy vélik, hogy a nagyon hosszú láncú zsírsavak (22 szénatomnál hosszabbak), mind az elágazók,[7] mind a nem elágazók, valamint néhány prosztaglandin és leukotrién[8] egy kezdeti oxidáción esnek át a peroxiszómákban, oktanoil-CoA létrejöttéig. Ezután az oxidáció a mitokondriumban folytatódik.[9]

Egy szignifikáns különbség, hogy a peroxiszomális oxidáció nincs kapcsolva az ATP szintézissel. Ellenben, a magas-potenciálú elektronok oxigén molekulára (O2) kerülnek, így H2O2 keletkezik. Emellett is keletkezik a folyamat során. A kataláz nevű enzim, amely kizárólag a peroxiszómákban található, átalakítja a hidrogén-peroxidot vízzé és oxigénné.

A peroxiszomális β-oxidáció során szükség van egyéb enzimekre, melyek a peroxiszómára és a nagyon hosszú szénatomszámú zsírsavakra specifikusak. Három kulcsfontosságú különbség van a mitokondriális és a peroxiszomális β-oxidáció között:

  1. A NADH, ami a harmadik oxidatív lépésben keletkezik, nem oxidálható újra a peroxiszóma esetében, tehát a redukáló ekvivalensek a citoszolba exportálódnak.
  2. A peroxiszomális β-oxidáció során a peroxiszomális karnitin-acil-transzferáz enzim működik (míg a mitokondriumban a karnitin-acil-transzferáz I, illetve karnitin-acil-transzferáz II) az aktivált zsírsav membránon keresztüli transzportja során.
  3. Az első oxidációs lépést a peroxiszómában az acil-CoA-oxidáz által katalizálja.
  4. A β-ketotioláz, ami a peroxiszomális béta-oxidációban vesz részt, eltérő szubsztrát specificitással rendelkezik, mint a mitokondriális β-ketotioláz.

A peroxiszomális oxidáció magas zsírtartalmú étrend, valamint hypolipidemikus gyógyszerek (például Atromid-S) hatására indukálható.

EnergiamérlegSzerkesztés

Elméletileg minden béta-oxidációs ciklusban maximum 17 ATP keletkezhet, mivel egy NADH 3 ATP-t, egy FADH2 2 ATP-t és egy teljes ciklus a citrátkörben 12 ATP-t termel. Gyakorlatban azonban közelebb van a végeredmény a 14 ATP termelődéséhez, mivel egy teljes oxidációs ciklus során 2,5 ATP termelődik NADPH molekulánként, és 2 ATP termelődik FADH2 molekulánként (a P/O arány alapján), matematikailag lebontva:

ATP ={(n-1)*17+12-2}
Forrás ATP Összesen
1 FADH2 x 2 ATP = 2 ATP
1 NADH x 3 ATP = 3 ATP
1 acetil-CoA x 12 ATP = 12 ATP
Összesen = 17 ATP

Egy páros szénatomszámú, telített zsírsav lebontásához (C2n), n-1 oxidáció (forduló) szükséges, végeredményként eggyel több acetil-CoA képződik, mint ahány béta-oxidációs ciklus végbement. Emellett két ATP felhasználódik a zsírsav aktivációja során.

Táblázatban összefoglalva:

Forrás ATP Összesen
7 FADH2 x 2 ATP = 14ATP
7 NADH x 3 ATP = 21 ATP
8 acetil-CoA x 12 ATP = 96 ATP
Aktiváció = -2 ATP
Nettó
= 129 ATP

Kevesebb ATP termeléssel számolva az egyes elektronakceptor molekulák esetében (FADH2, NADH), végeredményül 106 ATP-t kapunk minden mol palmitát után. 106 ATP ={(8-1)*12+10-2}

A telítetlen zsírsavak béta-oxidációja megváltoztatja a végső ATP termelést, mivel két másik enzim működése válhat szükségessé.

Története és felfedezéseSzerkesztés

1904-ben, a német kémikus Franz Knoop megvilágította a béta-oxidáció lépéseit azáltal, hogy kutyákat páratlan szénatomszámú, valamint páros szénatomszámú ω-fenil zsírsavat (mint a ω-fenilvaleril sav és ω-fenilbutiril sav) tartalmazó eledellel etetett. A béta-oxidáció mechanizmusa, azaz a sikeres leválasztása két szénatomnak, akkor lett tisztázva, amikor kiderült, hogy a páratlan szénatomszámú ω-fenilvaleril sav hippursavvá metabolizálódott, és a páros szénatomszámú ω-fenilbutiril sav egy hasonló vegyületté (angol neve: phenaceturic acid) alakult. Ekkoriban nem ismertek olyan oxidációs reakciót a szerves kémiában, amely a béta szénatomot célozta volna meg.[10][11]

Klinikai jelentőségSzerkesztés

Legalább 25 enzim és specifikus transzport fehérje található a β-oxidációban.[12] Ezek közül 18 molekulához kapcsolódik metabolikus rendellenesség.

JegyzetekSzerkesztés

  1. Houten, Sander Michel (2010. március 2.). „A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid β-oxidation” (angol nyelven). Journal of Inherited Metabolic Disease 33 (5), 469–477. o. DOI:10.1007/s10545-010-9061-2. ISSN 0141-8955. PMID 20195903.  
  2. (2004. február 1.) „A current review of fatty acid transport proteins (SLC27)”. Pflügers Archiv European Journal of Physiology 447 (5), 722–727. o. DOI:10.1007/s00424-003-1106-z. PMID 12856180. (Hozzáférés ideje: 2015. március 2.)  
  3. (2013. április 1.) „SLC27 fatty acid transport proteins”. Molecular Aspects of Medicine 34 (2-3), 516–528. o. DOI:10.1016/j.mam.2012.07.010. (Hozzáférés ideje: 2015. március 2.)  
  4. (1997. december 3.) „Nonionic diffusion of short-chain fatty acids across rat colon.”. The American Journal of Physiology 274 (3 Pt 1), G518-24. o. [2017. február 4-i dátummal az eredetiből archiválva]. PMID 9530153. (Hozzáférés ideje: 2015. március 2.)  
  5. Nelson, D. L. & Cox, M. M. (2005).
  6. King, Michael: Gluconeogenesis: Synthesis of New Glucose. Subsection: "Propionate". themedicalbiochemistrypage.org, LLC. (Hozzáférés: 2013. március 20.)
  7. Singh I (1997. február 1.). „Biochemistry of peroxisomes in health and disease”. Mol. Cell. Biochem. 167 (1-2), 1–29. o. DOI:10.1023/A:1006883229684. PMID 9059978.  
  8. Peroxisomes: Biology and Importance in Toxicology and Medicine. CRC Press, 69–. o. (2013. április 8.). ISBN 978-0-203-48151-6 
  9. (1978. március 10.) „Rat liver peroxisomes catalyze the beta oxidation of fatty acids.”. Journal of Biological Chemistry (253), 1522–1528. o. (Hozzáférés ideje: 2015. március 2.)  
  10. (1904. december 30.) „Der Abbau aromatischer Fettsäuren im Tierkörper”. Beitr Chem Physiol Pathol 6, 150–162. o. (Hozzáférés ideje: 2015. március 2.)  
  11. (2010. március 2.) „A general introduction to the biochemistry of mitochondrial fatty acid β-oxidation”. Journal of Inherited Metabolic Disease 33 (5), 469–477. o. DOI:10.1007/s10545-010-9061-2. PMID 20195903. (Hozzáférés ideje: 2015. március 2.)  
  12. Tein, Ingrid (2013). „Disorders of fatty acid oxidation”. Handbook of Clinical Neurology 113, 1675–1688. o. DOI:10.1016/B978-0-444-59565-2.00035-6.  

FordításSzerkesztés

Ez a szócikk részben vagy egészben a Beta oxidation című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.