Főmenü megnyitása

Célzott molekuláris daganatterápia

Rituximab hatásmechanizmusa
Molekuláris megjelenítés és terápia a daganatok kezelésében
Imatinib hatásmechanizmusa bemutatja a célzott terápiák közös sajátosságát, hogy a karcinogenezis folyamatában alapvető transzmembrán receptor-tirozinkinázok működését gátolják. Ezeknek a receptoroknak fontos szerepük van a sejtproliferációban, az apoptózisban és az érképződésben.
Antitestek a célzott molekuláris daganatterápiában

A célzott molekuláris daganatterápia (angol: target molecular theraphy (TMT)) a hagyományos gyógyszeres terápiákkal szemben egy meghatározott molekuláris célpontra irányulnak.[1]Ez a célpont általában egy hibásan működő fehérje, de lehet olyan, szintén hibásan működő molekula is, amely a daganatsejt jelátviteli láncolatában helyezkedik el.[2][3]A célzott molekuláris terápiák feladata, hogy a hibásan működő molekula működését gátolják, leállítva ezzel a daganatsejt növekedésének és osztódásának folyamatát. A molekulárisan célzott szerek megjelenése paradigmaváltás a daganatterápiában, mérföldkőnek tekinthető az individualizált (vagy egyénre szabott) kezelés felé.[4] A további fejlődés, ezeknek a szereknek a finomítása azon alapszik, hogy mennyire ismerjük meg a daganatsejtekben működő szabályozási jelutakat, hálózatokat, azok normálistól való eltéréseit, ugyanezeket a tumor mikrokörnyezetében, mind az elsődleges, mind az áttétes daganat esetében.[5]

A célzott gyógyszerek hatékonyságának értékelését a betegben levő célpontok komplex elemzésével kell végezni. Az előrelépéshez fejleszteni kell a preklinikai módszereket, a klinikai fázisvizsgálatok stratégiáját, a megfelelő biomarkerek alkalmazását, és ezekre alkalmazni a betegszelekciót, vagyis azokat a betegeknek a kezelését, akik számára az adott terápia a maximális klinikai hasznossággal jár.[6] A molekulárisan célzott daganatellenes terápia azt is jelenti, hogy a kezelés célpontja a daganatban kimutatható specifikus molekuláris hiba, a génekben, a fehérjékben, azokban a szabályzó utakban, amelyek a daganat növekedését, terjedését meghatározzák. A célzott terápia a daganatokban létrejött funkciózavarral járó génhibák és fehérjehibák ellen irányul – ezek a hibák az alapvető sejtműködések (proliferáció, apoptózis) szabályzását.[7]

A célzott tumorterápia a daganatképzéshez vezető aktivált jelátviteli utat támadja meg, hatása szelektív, mellékhatásai enyhébbek. Az onkoproteinek hatásmechanizmusának tisztázása mind tágabb teret nyit a racionális gyógyszertervezés számára: jelenleg is több onkoprotein-specifikus szer van a klinikai kipróbálás stádiumában, az engedélyezett szerek közül pedig az első kettő a Herceptin és a Glivec. Nem minden molekuláris célpont specifikus, mint pl. a génamplifikáció miatt felszaporodik a termék, de nem tér el a normálistól, „csak” több lesz belőle, vagy akár szelektívnek is tekinthető pl. a topoizomeráz-gátló, amely a standard kemoterápiában használt kombinációk gyakori tagja. Azt sem lehet mondani, hogy a célzott terápia mellékhatás nélküli, de azt igen, hogy segítségével lépésről-lépésre közelebb kerülünk az egyénre szabott terápiához.

Ma már több tudományos eredmény bizonyítja, hogy egyes genetikai alterációk jelenléte szöveti eredettől függetlenül képes az egészséges, normál sejtek transzformálására. Egyes genetikai alterációk jelenléte pedig szignifikánsan növeli bizonyos daganattípusok kialakulásának kockázatát, ilyen a herediter káros BRCA mutációk, amelyek jelenléte pozitív korrelációt mutat az emlő- és a petefészek daganatok kialakulásával. A mismatch repair génekben hordozott örökletes mutációk Lynch-szindróma esetén, amely növeli a vastagbél daganatok kialakulásának kockázatát. A TCGA projekt tudományos eredményei szerint minden daganattípus hordoz 2-8 darab DNS-szintű génmutációt, amely nagyban hozzájárul az onkogenikus transzformáció és progresszió patomechanizmusához.

A fenti molekuláris alterációk azonosítása nem kizárólag diagnosztikai jelentőséggel bír, hanem megelőző stratégia tervezésére is alkalmas, lehetővé teszi a daganatok molekuláris ’kóroki’ jellemzését és célzott terápiás hatóanyagok alkalmazásával a betegség okának (nem pedig a betegség tüneteinek, következményeinek) kezelését. Ez a molekuláris mechanizmuson alapuló terápiás szemlélet jelenti a molekuláris onkológia és a precíziós onkológia alapelvét és a legfontosabb paradigma-váltást a mai onkológiai gyakorlatban.[8]

Tartalomjegyzék

Célzott molekuláris daganatterápia történetSzerkesztés

1800-as évek: a daganatterápia kezdete, a sebészi excisió, amely azt jelenti, hogy a sebészileg hozzáférhető tumorsejteket eltávolítják, ezzel megállítva a tumor növekedést és megelőzik a szétterjedését a daganatos sejteknek. Sok sebészileg elérhetetlen daganat sebészi beavatkozása nem támogatható; korlátozott a hatékonyság, ha a daganat már kezd szétterjedni.

1900-as évek eleje: a sugárkezelés és a radioaktív izotóppal történő gyógyítás kora, ami azt jelentetett, hogy a tumor sejtet nagy koncentrációjú röntgensugárral vagy izotóppal elpusztították. Korlátozott a hatékonyság, ha a daganat már kezd szétterjedni, potenciálisan veszélyes az alkalmazása, ha a daganat létfontosságú szerv közelében helyezkedik el.

1940-es évek: a kemoterápia kezdetét jelenti, a mustárgáz felfedezésével kezdődött. A citotoxikus gyógyszerek használata a daganatsejt megölését vagy szaporodásának gátlását jelenti. Mérgezőek, és gyakran nem képesek elpusztítani az összes daganatos sejtet, ami a kiújulás veszélyével járhat.

2000-es évek: a célzott molekuláris terápia kezdetét jelentette. Befolyásolja a tumor növekedéséhez szükséges mechanizmusokat. Az első molekuláris célpont a női nemi hormon (ösztrogén) receptor volt, amely a legtöbb emlőtumor növekedéséhez szükséges. Az ösztrogén az ösztrogén receptorhoz kötődve,a sejtmagban transzkripciós komplexként, különböző a sejtnövekedéséhez, illetve proliferációjához szükséges gének expresszióját eredményezi. Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERMs) (tamoxifen (Nolvadex), toremifene (Fareston); ösztrogén receptor gátlók és elpusztítók (fulvestrant (Faslodex); Ösztrogén Szintézis gátlók–aromatázgátlók (AIs) (anastrozole (Arimidex), letrozole (Femara), Exemestane (Aromasin). Korlátozott tumor típusokban támogatható, nagy hatásfokú, de rövid tartósság miatt magas a kiújulási arány.

2010-es évek: az immunterápia kezdete. Támogatása az immunrendszer azon veleszületett képességének, hogy felismerje és elpusztítsa a tumorsejteket. Alkalmazható minden daganat típusban, minden szakaszában, áttétes tumorokban is; a válaszok tartósabbak; potenciálisan alacsonyabb toxicitási profillal rendelkeznek; szinergikus más kezelésekkel.

Célzott molekuláris diagnosztikaSzerkesztés

 
Radioaktív Fluoreszcens Sekvencia

A DNS-szekvenálás fejlődése lehetővé tette a daganatok genetikai profiljának teljes vizsgálatát, amelynek során feltérképezték a daganatok kialakulásáért és progressziójáért felelős legfontosabb driver géneket és driver mutációkat.[9] 2013-ban, a humán genom projekt befejezése után 10 évvel a rák genom projekt is eljutott arra pontra, hogy elég nagy megbízhatósággal kijelenthetjük, ismerjük azoknak a gének többségét amelyek mutációi, működési zavarai daganatok kialakulásáért felelősek. Ezeket újkeletű elnevezéssel „driver” géneknek nevezzük, a patogenikus mutációkat pedig „driver” mutációknak. A 2013-as „rák génszámlálás” 138 „driver” gént és 1,5 millió mutációt azonosított. A helyzetet bonyolítja, hogy egy daganatban akár 8 különböző „driver” gén is aktiválódhat.

A molekulárisan célzott kezelések során alkalmazott hatóanyagok ezeket a daganatsejtekre jellemző egyedi driver alterációkat célozzák meg. Az onkológia gyakorlatában ma már elfogadottá vált, hogy a betegek kezelési stratégiájába a tumorszövetre jellemző személyre jellemző, egyéni genetikai profilt is be kell építeni ahhoz, hogy a legoptimálisabb terápiát lehessen kiválasztani. Ezt a metodikát precíziós onkológiának nevezzük.[10] Számos klinikai bizonyíték támasztja alá, hogy a daganatos betegek molekuláris profiljának megfelelő ’matching’ célzott terápiák hatékonyabbak, mint a hagyományos kemoterápiák, vagy a ’non-matching’ betegeknél alkalmazott célzott kezelések. A daganat genom profiljára és a célzott hatóanyagokra valamint ezek egyedi kombinációira vonatkozó adathalmaz feldolgozása azonban multidiszciplináris megközelítést, illetve információ technológiai megoldásokat igényelnek. A célzott molekuláris onkológia korában ezeket az adatokat a Molekuláris Tumor Board dolgozza majd fel, és a beteg kórtörténetének, klinikai és molekuláris arculatának, valamint a legfrissebb tudományos eredmények figyelembevételével, a beteg szempontjából legmegfelelőbb evidencia-szintek súlyozásával alakítja ki a leghatékonyabb kezelési stratégiát.

A daganatot jellemző tulajdonságok felhasználása a célzott terápiábanSzerkesztés

  • EGFR inhibítorok
proliferatív jelátvitel fenntartása
  • Ciklin-dependens kináz-inhibítorok
növekedés csökkentők kijátszása
  • Immunaktivált anti-CTLA4 antitestek
immunrendszer pusztításának elkerülése
  • Telomeráz inhibítorok
replikációs halhatatlanságának lehetővé tétele
  • Szelektív gyulladáscsökkentők
tumort elősegítő gyulladás
  • HGF/c-Met inhibítorok
aktiváló invázió metasztázis
  • VEGF-jelút inhibítorok
angiogenezis indukálása
  • PARP inhibítorok
genom instabilitás és mutáció
  • Proapoptózis BH3 mimetikum
rezisztens sejthalál
  • Aerob glikolízis inhibítorok
a sejtenergetika deregulációja[11]

A célzott molekuláris terápia célpontjaiSzerkesztés

Aktiváló mutációk termékeiSzerkesztés

transzlokációk termékeiSzerkesztés

all-transz-retinolsav, APL kromoszóma transzlokáció

Növekedési faktorokSzerkesztés

 
Angiogenezis bénítók hatásmechanizmusa. Bevacizumab kötődik a VEGF-hez, amely így gátolja azon képességét a VEGF-nek, hogy kötődik és aktiválja a VEGF receptorokat. Szunitinibet és sorafenib gátolja a VEGF receptorokat.

Receptor-tirozinkinázokhoz kötődő citokinek csoportjába számos növekedési faktor és a hemopoetikus sejtek érésére ható, a csontvelői stroma által is termelt citokinek tartoznak. Különböző protoonkogének által kódolt, hasonló szerkezetű receptoruk intracelluláris szakaszai PK-domént tartalmaznak. Az EGF-nek (Epidermal Growth Factor), az NGF-nek (Nerve Growth Factor) és a VEGF-nek (Vascular Endothelial Growth Factor) alapvető szerepe van az emlősök különböző szöveteinek és szerveinek fejlődésében és a szervezet homeosztázisának fenntartásában, a sérüléseket követően pedig a szöveti struktúrák helyreállításában.

A célpontok között igen népszerűvé vált a VEGF/VEGFR-jelút, amely az egyik legfontosabb szabályozója a tumorok túléléséhez elengedhetetlen angiogenezisnek.[13]A jelút aktiválása olyan következményekkel jár, mint az endotélsejtek proliferációja, a csontvelőből származó endotélsejt prekurzorok mobilizálása, az extracelluláris matrix bontása stb. VEGF túltermelés igen sok szolid tumorban kimutatható. A VEGF/VEGFR utat gátló szerek között találunk monoklonális antitestet, ilyen a bevacizumab.[14]

VEGF-gátlóSzerkesztés

Bevacizumab egy monoklonális antitest, VEGF-blokkoló, érképződést gátol a tumorban, Vastag- és végbélrákban. EGF, PDGF, VEGF, IGF, HGF

Növekedési faktorok receptoraiSzerkesztés

 
Emberi fibroblaszt növekedési faktor receptor fragmentum

EGFR-1,-4, PDGFR-A.B, VEGFR-A,[15]-B, IGFR-1,-2, MET

Tirozin-kináz-receptor-gátlók (TKR)Szerkesztés

SRC → PI3K + PTEN AKT (perifosin, solid és haematológiai tumorok)
Akt egy protein kináz B (PKB) egy szerin/treonin-specifikus protein kináz és PI3K phosphoinositid 3-kináz inhibitor.
Protein-kináz családok a reverzibilis fehérje foszforiláció jelentőségét mi sem bizonyíthatja jobban, minthogy pl. a saját genomunkban ~600 gén (az összes gén több mint 3%-a) protein-kináz enzimet kódol. Ezeket alapvetően két fő kategóriába soroljuk, attól függően, hogy az ATP-ről a foszforilcsoportot milyen oldalláncra viszik át. A népesebb csoport az ún. Ser/Thr-kinázok, amelyek az alifás hidroxil oldalláncra helyezik a foszfátot. Ezek az enzimek a sejtanyagcsere szabályozásán kívül többek között a jelátviteli folyamatok és a sejtosztódás szabályozásában is fontos szerepet töltenek be. A másik csoport a Tyr-kinázok, amelyek a Tyr aromás fenilcsoportján alakítanak ki foszfátésztert. Ezek a szabályozó enzimek tipikusan a jelátviteli útvonalakban játszanak szerepet (pl. a receptorok egyik külön osztálya, az ún. receptor tirozin-kinázok tartoznak ebbe a csoportba, mint pl. az EGF-receptor vagy a növekedési hormon receptora).

A célzott terápiák közös sajátossága, hogy a karcinogenezis folyamatában alapvető transzmembrán receptor-tirozinkinázok működését gátolják. Ezeknek a receptoroknak fontos szerepük van a sejtproliferációban, az apoptosisban és az érképződésben. Gátlásukkal számos szolid tumor progressziója lassítható, ezáltal a betegek túlélése meghosszabbítható. Az receptor-tirozinkinázok által közvetített sejtproliferáció gátlásának egyik módja a ligand semlegesítése monoklonalis antitesttel. Másik lehetőség a ligandkötő helyének gátlása monoklonális antitesttel. Végül gátolható a jelátvitel a sejthártyán belüli tirozinkináz (TK) enzimek blokkolása útján is.[16]

EGFRSzerkesztés

EGFR-antagonista, proliferációt gátol.

a. EGFR: SRC → PI3K + PTEN AKT
a. EGFR2/HER2
erlotinib NSCLC (TKI)
geftinib NSCLC (TKI)
trastuzumab gyomorrák (MoAb)
lapatinib emlőrák (TKI)
cetuximab vastagbélrák fej-nyakrák (MoAb)
panitumumab vastagbélrák (MoAb)
pertuzumab
VEGFRSzerkesztés
b. VEGFR: SRC → ... → mTOR → EF
sunitinib veserák (TKI)
sorafenib veserák (TKI)
cerinamib
bevacizumab VEGF vastagbélrák MoAb
PDGFRSzerkesztés

SRC → ... → AKT → mTOR
A tirozinkinázok két nagy csoportja a receptor-tirozinkinázok (Receptor Tyrosine Kinase – RTK) és a nem receptor fehérje-tirozinkinázok (Protein Tyrosine Kinase – PTK). Az RTK-k a sejtek növekedéséhez, túléléséhez, differenciálódáshoz, a sejt mozgásához vezető vagy a metabolizmust befolyásoló jeleket közvetítenek. A legismertebb példák a növekedési faktorok receptorai (epidermális növekedési faktor receptor (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR), hepatocita növekedési faktor receptor (Hepatocyte Growth Factor Receptor – HGFR), trombocitákból származó növekedési faktor receptor (Plateled Derived Growth Factor Receptor – PDGFR).

Nem megfelelő szabályozás esetében az RTK fokozott aktivitása malignus transzformációt okozhat, míg csökkent RTK-aktivitás a sejtek szaporodásának és fejlődésének hibájához és a metabolizmus zavarán alapuló, súlyos betegségekhez vezethet. A tirozinkináz-aktivitásal rendelkező receptoroknak, mint a PDGFR (Platelet Derived Growth Factor Receptor) és a B-sejt, a fejlődés korai szakaszában fontos szerepet játszó c-kit receptor, a ligandumkötés és dimerizálódás hatására aktiválódik a tirozinkináz doménje, és ez indítja el a PLCγ-, a Ras- és a PI3-K-tól függő jelpályákat.

imatinib ALL, Ph+ CML, CMML, kromoszóma transzlokáció
sorafenib

mTOR-gátlókSzerkesztés

 
mTOR jelpálya
SRC → ... → mTOR EF
 
Sirolimus3d
 
Rapamycin és rapalogok hatása az endotheliális és tumor sejtekre

A TOR elnevezése a target of rapamycin rövidítése. A rapamycin (más néven sirolimus) egy makrolid típusú hatóanyag, melyet gombaellenes és immunszuppresszáns szervátültetésnél a kilökődést megakadályozó kezelésekre alkalmaznak, újabban pedig rákellenes szerként használnak. Az mTOR szabályozza a sejt metabolizmust, a növekedés és proliferáció kialakításával. A létrehozott mTOR inhibitorokat rapalogoknak nevezik (rapamicin és annak analógjai). A sejtekbe jutva a rapamicin az FKBP12 (FK506-binding protein of 12 kDa) alkot komplexet, és együtt a TOR kinázhoz kötődve inaktiválják azt. A TOR szerin-treonin kináz az egyik legjelentősebb jelátviteli csomópont az eukarióta sejtekben, ugyanis a sejt energiaszintjét, az aminosavak mennyiségét és többsejtűekben a különféle növekedési faktorok jeleit integrálja.

temsirolimus veserák (raplog)
sirolimus veserák (raplog)
everolimus

Topoizomeráz-gátlókSzerkesztés

irinotecan

Farneziltranszferáz-gátlókSzerkesztés

SRC → RAS

timifamib
lonafamib

RAF-gátlókSzerkesztés

SRC → RAS → RAF

sorafenib

BCR/ ABL-gátlóSzerkesztés

SRC → RAS → RAF MEKI/2 ERKI/2 tirozin-kináz-inhibítor TKI
Glivec, egy Abl-specifikus tirozinkináz inhibitor. A CML-t okozó Bcr/Abl fúziós fehérje több jelátviteli utat is aktivál a leukaemiás sejtekben (Ras/ERK-út, PI3K/PKB-út, STAT-fehérjék, stb.), proliferációs és anti-apoptotikus hatást eredményezve. A betegség korai szakaszában adva a Glivec szelektíven elpusztítja a leukaemiás sejteket, a betegek 95%-ában javulást, remissziót idézve elő. Bár egyes betegekben később ezzel a szerrel szemben is kialakul rezisztencia,

Kromoszóma transzlokációSzerkesztés

BCR/ ABL imatinib dasatinib nilotinib ALL, Ph+ CML TKI(tirozin-kináz-inhibítor)
PML/ RAR ALL, Ph+ CML all-trans-retinolsav retinoid
PDFGRb CMML DFSP imatinib TKI(tirozin-kináz-inhibítor)

EgyébSzerkesztés

bortezomib
azacitidin

Hibás jelátviteli utak résztvevőiSzerkesztés

angiogenezist befolyásolókSzerkesztés

mikrokörnyezetet befolyásolókSzerkesztés

hibás DNS-hibajavításSzerkesztés

epigenetikai szabályozás zavaraiSzerkesztés

  • pirimidin analóg DNS-metiltranszferáz
azacitinimab myelodiszplasztikus szindróma
decitanib
  • epigenetikai génexpresszió gátlás
DNS-metil-transzferáz: myelodiszplázia azacitidin, decitanib pirimidin analógok
Hiszton deacetiláz: bőr-T-sejt-limfóma vorinostat hidroxiaminsav

üzenetvivő, jeltovábbító szakaszSzerkesztés

végrehajtó szakaszSzerkesztés

  • célzott kemoterápia

Nem célzott terápiákSzerkesztés

Ennek megfelelően a nem célzott terápia, mint a standard kemoterápia, nem szelektív, és jobban károsítja a normális sejteket. Szemben a hagyományos kemoterápiás gyógyszereléssel a célzott molekuláris terápia elsősorban a célmolekulát kifejező célsejteket (target) támadja, de az egészséges sejteket nem veszélyezteti. Ez a mellékhatások spektrumának szűkülését és a kezelés hatékonyságának fokozódását eredményezi.

  • tradicionális kemoterápia
sejtosztódást gátlók
DNS-szintézist gátlók

A célzott molekuláris terápia legfontosabb előnyeiSzerkesztés

Minden kutató fő törekvése a mellékhatás mentes gyógyszer kifejlesztése, viszont jelen ismereteink szerint mellékhatások nélküli gyógyszerek nem léteznek, a hatás és a mellékhatás egymástól elválaszthatatlan. A gyógyszeres kezelés célja minden esetben az, hogy a választott terápia hatása megelőzze a mellékhatásokat. Nagy előre lépést jelent ebben a célzott molekuláris terápia megjelenése.

A célzott molekuláris terápia a sejtek azon mechanizmusai ellen irányul, amelyek csak kóros élettani állapotban fejeződnek ki, azonban az egészségesen működő sejtekből hiányoznak. Ezáltal, a hagyományos kemoterápiás gyógyszeres kezeléssel szemben, a célzott molekuláris terápia elsősorban a célmolekulát kifejező célsejteket (target) támadja, de az egészséges sejteket nem. Ez a mellékhatások spektrumának szűkülését és a kezelés hatékonyságának fokozódását eredményezi.

  • Növekvő szelektivitás
  • Specifikus célba juttatás
  • Csökkent toxicitás
  • Kombinálhatóság
  • Lokális, fokozott hatás
  • A célzott terápiák alkalmazása jelentős túlélés növekedést hozott
Betegség Előtte(medián össztúlélés/hó) Most Referencia
Emlőrák 12 56 Goirdano 2004
Vastagbélrák 12 30 Grothey 2009
Tüdőrák (NSCLC) 10,1 11,2 Pirker 2009
Petefészekrák 12 36 Hoskins 2009
Veserák 29 49 Bonner 2006

A célzott molekuláris terápia hátrányaiSzerkesztés

A human tumorok többsége genetikailag komplex, és nincs egy mindent meghatározó célpont. Ami az egyik tumorban ilyennek tekinthető, az egy másik, hasonló típusban már nem az. Ez is előrevetíti az esetleges rezisztencia lehetőségét, valamint a több célpont elleni kombinációk alkalmazásának racionalitását. Ennek ellenére nem egyszer megfigyelhető, hogy a daganat növekedése egy jelút aktivitásától függ (onkogén addikció), és ennek kiiktatása a proapoptotikus jelek felerősödését, a daganatsejtek pusztulását okozza (onkogén shock). Az érzékenységet vagy rezisztenciát persze sok tényező befolyásolja, pl. túl sok célpontot állít elő a génhiba (pl. amplifikáció), rezisztenciát okozó új mutációk alakulnak ki, vagy az ezt hordozó klón kerül túlsúlyba, egy másik jelút veszi át a daganat növekedésének irányítását, túltermelődnek a multidrog transzporterek. Nem minden molekuláris célpont specifikus, pl. amikor génamplifikáció miatt felszaporodik a termék, de nem tér el a normálistól, „csak” több lesz belőle, vagy akár szelektívnek is tekinthető pl. a topoizomeráz gátló, amely a standard kemoterápiában használt kombinációk gyakori tagja. Azt sem lehet mondani, hogy a célzott terápia mellékhatás nélküli, de azt igen, hogy segítségével lépésről-lépésre közelebb kerülünk az áhított egyénre szabott kezeléshez.

A célzott molekuláris terápia hatóanyagainak csoportosításaSzerkesztés

  • „Csupasz”, nemkonjugált monoklonális antitestek
  • Radio-immunterápia
  • Antitest-gyógyszer-konjugátum
  • Immuntoxinok- onkolitikus vírusok

Monoklonális antitestekSzerkesztés

A monoklonális antitestek a sejt felszínén, transzmembrán receptorok esetén az extracelluláris részhez kapcsolódnak megakadályozva a receptor aktiválását:

  • csökkentve pl. a ligand (a „jel”) mennyiségét
  • csökkentve a kötődési lehetőségét, ha a szabályozási zavar oka a túl sok ligand
  • a receptorok összekapcsolódását, ami elengedhetetlen az aktiválásukhoz.

Előfordulhat, hogy pl. génhiba miatt a hiányzik a receptornak az a része, amelyhez a monoklonális antitest kötődik (csökevényes, „trunkált” a receptor), ugyanakkor a kimutathatja a receptor többi részét (pl. HER2 p95) és így „becsaphatja” a terápiát, klinikailag rezisztencia jelentkezik.

Kis molekulasúlyú gátlókSzerkesztés

A kis molekulasúlyú gátlók elsősorban az intracelluláris részen a jelátvitel egyik legfontosabb mozzanatát, a foszforilációt akadályozzák meg, azaz a jel átadását az egyik molekuláról a másikra, mégpedig úgy, hogy versengenek az ATP-vel a kötődési helyért. Ezekben a szerzett rezisztencia oka pl. az lehet, hogy új mutáció jön létre a célmolekulán, ami megakadályozza (a térszerkezet változása miatt) a szer kötődését. Ma már a primer vagy szekunder rezisztenciákkal szemben is fejlesztenek szereket, amelyek célszerű alkalmazásához megfelelő diagnosztikára van szükség. Nyilván csak akkor érdemes adni a szert, ha a molekuláris célpont kimutatható.

Checkpoint antagonistákSzerkesztés

A sikeres antitest terápiának elengedhetetlen feltétele egy olyan sejtfelszíni antigén ismerete, ami tumorspecifikus, tehát tumorsejteken (lehetőleg az összesen) nagy számban legyen jelen, viszont hiányozzon az egészséges sejtekről. Sajnos igazán jól használható, nagy specificitású, tumorantigénekből pedig nincs túl sok. Ha van is, a gyorsan mutálódó tumor sok esetben megtalálja a módját, hogy kibújjon a támadás alól, pl. lecsökkenti az adott receptor expresszióját (antigén moduláció).

Az ún. checkpoint inhibitor antitestek abban különböznek alapvetően a klasszikus tumorellenes antitestektől, hogy nem maga a tumor ellen irányulnak, hanem az immunrendszer sejtjei és molekulái ellen. Ennek számos előnye van; egyrészt nem (vagy legalábbis nehezebben) alakul ki rezisztencia a kezelés ellen. Továbbá nem kell pontosan ismerni a tumorantigént, ami elvileg minden tumortípusban, sőt az egyes betegben is más és más lehet. De a legnagyobb előny, hogy ily módon tartós immunválasz hozható létre a tumor ellen, és a mutálódó tumorral így lépést tud tartani az immunrendszer, ami akár a tumor teljes elpusztításához is vezethet.

T sejt aktiváció mechanizmusaSzerkesztés

Az elmúlt évtizedekben részleteiben is megismerték a T sejtes antigén felismerés lépéseit és az ezt szabályozó folyamatokat. Az antigén prezentáció és az ezt követő T sejt aktiváció az immunfelismerés kulcsfontosságú mozzanata, ami alapján immunrendszer különbséget tesz saját és idegen struktúrák között.

T-sejtaktivációt szabályozó receptorligandumok, amelyek terápiás lehetőséget ad a T-sejtaktivációt szabályozó receptorligandum kölcsönhatások befolyásolására.

Aktiváló receptorok T-sejt aktiváció Gátló receptorok
CD28 Aktiváció CTLA-4
OX41 Aktiváció PD1
GITR Aktiváció TIM-3
CD137 Aktiváció BTLA
CD27 Aktiváció VISTA
HVEM Aktiváció TIG-3
Stimuláló antitestek Gátló antitestek

Minden T sejt egy egyedi receptort hordoz a felszínén, ez az ún. T sejt receptor (TCR), amely egy bizonyos peptidláncot ismer fel, azaz ehhez kötődik specifikusan. A peptidláncot az MHC (major histocompatibility complex) molekula „mutatja be” az antigén prezentáló dendritikus sejtek felszínén. A TCR a peptidet az MHC-val együtt ismeri fel. A TCR-peptid-MHC interakció adja az antigén felismerés specificitását. Később világossá vált, hogy ez az interakció szükséges, ám nem elégséges a T sejt aktivációhoz. Szükség van egy második szignálra, amit az ún. kostimulációs molekulák és ezek ligandjai biztosítanak, ennek hiányában T sejt válaszképtelenség (anergia) alakul ki. A kostimulációs receptorok mellett pedig vannak olyanok, amik éppenhogy gátló funkcióval bírnak. A dendritikus sejt és a T sejt interakciója során számos kostimulációs és gátló receptor szofisztikáltan szabályozza a T sejt aktivációt (3 ábra). Az egyes T sejtek sorsát tehát az egyszerre beérkező aktiváló és gátló jelek eredője határozza meg.

CTLA-4, a prototipikus checkpoint molekulaSzerkesztés

Elsőként 1996-ban James P. gondolta azt, hogy a CTLA-4 funkciójának blokkolásával a tumorellenes T sejt válasz hatékonyságát növelje. Az ő laborjában mutatták be először, hogy egy blokkoló hatású anti-CTLA-4 antitest egermodellekben hatékony tumorellenes hatást indukál. Különösen érdekes volt, hogy ezen antitestek tumorellenes immunológiai memóriát alakítottak ki, így az egerek ellenállóak lettek az újabb tumor ellen.

Az első ilyen molekula a CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) volt. Az aktiváció után a T sejtek a gátló funkciójú CTLA-4-et expresszálnak, ami ugyanúgy kötődik a B7-hez, csak erősebben, mint a stimuláló funkciójú CD28, ezáltal kompetíció lép fel és az immunválasz lényegében leszabályozza önmagát. A CTLA-4 általi gátlás fontosságát egyértelműen mutatja hogy olyan genetikailag módosított egerekben, akikben hiányzik a CTLA-4 gén, szabályozatlan T sejt aktiváció és osztódás figyelhető meg, ami az egerekben súlyos, pár hét alatt végzetes autoimmun tüneteket okoz.

Az egerekben végzett sikerek ellenére Allisonnak nem kis nehézségébe telt meggyőzni a gyógyszergyárakat, hogy támogassák a klinikai kísérleteket. Akkoriban az elképzelés, hogy nem a tumort, hanem az immunrendszert célozzák nagyon szokatlan volt, valamint a CTLA-4 hiányos egerek letális fenotípusa okán tartottak a lehetséges mellékhatásoktól. Végül a Bristol-Myers Squibb kifejlesztett egy CTLA-4-et blokkoló klinikai antitestet, ami az ipilimumab (Yervoy) nevet kapta.

Az ipilimumabot először előrehaladott, és már többféle daganatterápián átesett melanómás betegeken tesztelték. Ebben a rossz prognózisú betegcsoportban korábban még sosem sikerült hatékony gyógyszert leírni. A különböző klinikai paraméterek tekintetében az ipilimumab hatékonynak bizonyult, de az igazán megdöbbentő, hogy a betegek egy részében a rák teljesen eltűnt. Eddig kb. 5000 melanómás beteget kezeltek ipilimumabbal, és 22%-uk 10 évvel később is életben volt csupán egy kezelési ciklus után.

A PD-1 – PD-1L tengelySzerkesztés

Az anti-CTLA-4 antitest hatására a többi ún. checkpoint inhibitor molekula is az érdeklődés középpontjába került, ezek közül pedig a PD-1 (programmed cell death 1) – PD-1L (ligand) interakció tűnt a legfontosabbnak. A PD-1 szintén egy gátló receptor T sejteken, de más sejteken is jelen van. A CTLA-4-B7 interakcióhoz hasonlóan, a PD-1 – PD-1L molekuláris interakciónak is hasonló szerepe van, de nem a nyirokcsomókban, a korai T sejt aktiváció során, hanem inkább a tumor közvetlen környezetében (tumor microenvironment). Daganatokból már régebben is izoláltak tumorspecifikus T sejteket, de ezeket a tumor többféle mechanizmus útján képes gátolni. Hogy kivédjék a T sejtek támadását, a tumorsejtek trükkösen PD-1L-ot expresszálnak, ami kötődik a tumorspecifikus T sejtek felszínen lévő a PD-1-hoz és ezáltal gátolja a T sejt ölő funkcióit. Ezt az interakciót lehet mind PD-1, mint PD-1L ellenes antistekkel blokkolni, aminek következtében (a CTLA-4 blokkolásához hasonlóan) a legátolt T sejtek felszabadíthatók a gátlás alól, ami hatékony tumorellenes immunválaszt eredményez.

A PD-1 ellenes klinikai antitestek közül a nivolumab (Opdivo) fejlesztése tart a legmesszebb, számos tumortípus esetében észleltek klinikai hatást, ami sok esetben tartós is volt. A másik PD-1 ellenes antitest a pembrolizumab (Keytruda), ami szintén hatékonynak bizonyult előrehaladott állapotú melanomás betegeken. Ezen kívül a PD-1L ellen is fejlesztenek antitesteket, amik szintén a klinikai tesztelés fázisában vannak.

Arra is van bizonyíték, hogy az immunmoduláló antitestek kombinálhatók a klasszikus rákterápiákkal (kemoterápia, radioterápia, célzott molekuláris terápiák stb) és együtt talán szinergikusan is működhetnek. Emellett folynak a klinikai tesztek checkpoint inhibitor antitestek kombinációjával is; az ipilimumab és a nivolumab kombinációja az egyes antitesteknél is jobb hatást eredményezett.

B7-CD28 interakcióSzerkesztés

Elsőként a B7-CD28 interakciót ismerték meg. A dendritikus sejtek veszély (pl. fertőzés) esetén aktiválódnak és ennek során a B7 molekulát expresszálják a membránjukon. A B7 kötődik a CD28-nak nevezett sejtfelszíni molekulához a T sejt felszínén és ez a kötődés adja a második aktivácios jelet a T sejtnek. Ezáltal csak az antigént specifikusan felismerő T sejtek aktiválódnak. A felismerés eredményeként összetett aktivációs program indul, a T sejt osztódni kezd (proliferáció), a sejtek specifikus effector funciókra (pl. citokinek termelése, ölő funció), tesznek szert és a fertőzés helyére vándorolva elpusztítják a betolakodókat. Így viszonylag rövid időn belül egy egész hadseregnyi T sejt áll az szervezet rendelkezésére.

Hamar világossá vált, hogy léteznek szabályozó mechanizmusok, amelyek arról gondoskodnak, hogy ez a T sejtes immunválasz időben véget érjen, megelőzve a kontrollálatlan T sejt osztódást és a szükségtelen immunaktivációt. Ezek a kontroll pontok, ún. checkpoint-ok felelnek azért, hogy ne alakulhasson ki nem kívánt T sejtes immunválasz, valamint a T sejt aktiváció időben lecsengjen.

VakcinákSzerkesztés

Immunstimuláns agonistákSzerkesztés

Kostimulációs molekulák ellen pedig stimuláló (vagyis agonista) antitestek hatékonyak. Az első ilyen ún. agonista antitest a CD28 ellenes TGN1412 (TeGenero) volt, aminek első emberi tesztje során a masszív immunaktiváció miatt súlyos mellékhatások léptek fel. Ezt követően az agonista antitestek egy ideig nem is tűntek túl attraktívnak, de a TGN1412 kudarcábol leszűrt tapasztalatokat hasznosítva már számos ilyen antitest fejlesztése zajlik. A blokkoló és a stimuláló, tehát immunmoduláló antitestek óriási terápiás lehetőségeket nyitottak meg, és mára már minden magára valamit is adó pharma cégnek van ezen a területen fejlesztés alatt álló antiteste.

Mivel a tradicionális kemoterápiás szerek azonnal blokkolják a tumor növekedését, és az új gyógyszerek eredményességét a WHO kritériumai szerint a tumor növekedés alapján bírálják el. Ennek alapján viszont sok olyan beteg a "nem reagál" kategóriába volt sorolható, akik később teljes gyógyulást mutattak. Mivel az immunmoduláló antitestek antitumor mechanizmusa más, így a klinikai tesztek paramétereit is újra kellett értékelni, és most már az immunaktivációt (immune-related response criteria (irRC)) nézik. Tumornövekedés helyett érdemesebb volt túlélést (overall survival) nézni.

Sejt-alapú terápiákSzerkesztés

A tumor-ellenes immunválasz sejtes és molekuláris mechanizmusainak ismerete olyan terápiás próbálkozásokat indított el, amelyek a daganat környezetében levő immunsejtek működését változtatják meg.

Tumor ellenes effektor választ serkentikSzerkesztés

Adoptív transzferSzerkesztés

Adoptív transzfer - T-sejt aktiváció in vitro A beteg T-limfocitáit izolálják, majd in vitro körülmények között aktiválják, vagy módosítják. Az in vitro T-sejt aktiváció leggyakrabban alkalmazott módja a tumor antigénnel és egyidejű IL-2 kezeléssel kiváltott aktiváció. A T-sejt módosítás egyik lehetséges módszere a daganatsejtre specifikus TCR-ral történő transzfekció. Az aktivált, ill. módosított, vagyis a tumor ellen érzékenyített T sejteket aztán transzfúzió révén visszajuttatják a betegbe.

T sejtek „begyűjtése”
T sejtek módosítása:
1. In vitro aktiváció (IL-2; tu Ag)
2. Transzfektálás az optimális TCR-ral
T sejtek klonális felszaporítása in vitro
In vivo limfodepléció
Aktivált T sejtek visszajuttatása

DNS-vakcinációSzerkesztés

A tumorantigént kódoló DNS-plazmid segítségével váltanak ki tumorspecifikus T-sejt-választ. A hibás gént izolálják, plazmidba ültetik és bejuttatják a beteg szervezetébe.

A betegséget okozó gén(ek) izolálása
Beültetés plazmidba
A plazmidok bejuttatása a szervezetbe
A DNS beépül a gazdasejt genomjába
Transzkripció
Transzláció
Ag expresszió
Az immunrendszer aktivációja
Immunológiai memória

DC vakcinációSzerkesztés

A beteg egyén perifériás véréből monocitákat, a daganatából pedig tumorsejteket izolálnak. A monocitákból in vitro körülmények között dendritikus sejteket differenciáltatnak. A dendritikus sejteket még mindig in vitro körülmények között a beteg saját tumorából kivont tumor-antigénekkel stimulálják, így hozva létre érett, antigénprezentáló DC-ket. Ezeket az immunrendszer stimulációjára alkalmas sejteket juttatják aztán vissza a szervezetbe.

Monocyták izolálása perifériás vérből
DC differenciáltatás in vitro a monocytákból
DC aktiváció in vitro inkubáció tumorantigénekkel
Érett, Ag prezentáló DC-k
Az érett, Ag prezentáló DC-k Visszajuttatása a betegbe (Vakcináció-:

Bispecifikus antitestekSzerkesztés

A daganatsejteket a saját immunkompetens effektor limfocitákhoz kapcsolják, így téve lehetővé a cytotoxikus válasz kialakulását. A daganatsejtet és a tumort pusztító T- és NK-sejteket egyaránt felismerõ és így összekapcsoló „kettős specificitású”, biotechnológiai úton előállított ellenanyagok nagymértékben segítik célzottan elpusztítani a rosszindulatú sejteket.

Monoklonális antitestek a daganatterápiábanSzerkesztés

A célzott molekuláris terápia egyik formája a monoklonális antitestekkel történő gyógyítás. A terápiás molekulák közé így beépülhettek az ún. biológikumok, a monoklonális ellenanyagok és a terápiás fehérjék, amelyek specifikus kötődésük révén éppen a kezelni kívánt területen képesek kifejteni hatásukat, vagy éppen a kezelni kívánt területre képesek eljuttatni a hatóanyagokat.

Monoklonális ellenanyagok gyártásaSzerkesztés

Mivel a monoklonális ellenanyagok gyártása kezdetben egyet jelentett az egér monoklonális antitestek gyártásával, a rutinszerű alkalmazhatóságig számos akadállyal kellett megküzdeni. Az egér monoklonálisok immunválaszt váltottak ki az emberi szervezetben, ami rövidtávon az életet veszélyeztető akut hiperreaktivitásban (anaphylaxiás shock), hosszútávon - az immunológiai memória kialakulása miatt (az egér immunglobulinokat felismerő humán ellenanyagok - HAMA - termelése) - az ismételt beadás utáni gyors, akár a terápiás hatást megelőző eliminációban nyilvánult meg. A mellékhatások felszámolása és a gyógyító hatás fokozása érdekében szükségessé vált a humanizált monoklonális ellenanyagok előállításának kifejlesztése. A megoldást a génsebészet jelentette.

génsebészeti eljárásSzerkesztés

A génsebészet olyan biotechnológiai eljárás, melynek során a biológiai információt hordozó DNS molekulát megváltoztatják, pl. idegen DNS-darabot kapcsolnak hozzá. A változtatás természetesen a DNS információ tartalmának átkódolását, következésképp a végtermék, pl. a kódolt fehérje megváltozását is jelenti. Génsebészeti módszerekkel sikerült a humán ellenanyagokkal 90%-os azonosságot mutató humanizált antitesteket (kimérákat) előállítani, amelyek terápiás céllal a szervezetbe juttatva már nem váltanak ki hiperreaktív választ, és amelyek eliminációja megközelíti a szervezetben termelődő saját immunglobulinok kinetikáját. A kimérák olyan humán immunglobulinok, melyekben az antigén megkötésére szolgáló variábilis régiót vagy a komplementaritásért felelős CDR régiót cserélték ki.

transzgenikus állatmodellekSzerkesztés

További fejlődési lehetőséget jelenthet olyan transzgenikus állatmodellek kifejlesztése, amelyek alkalmasak a humán immunglobulinokkal teljes mértékben megegyező antitestek termelésére.

ellenanyag fragmentumokSzerkesztés

Egy további lehetőség az ellenanyag fragmentumok terápiás felhasználása. Ezekben az esetekben a hatóanyag az antigént felismerő Fab régió. A konstans (Fc) rész hiánya csökkenti az Fc receptoron keresztül történő nem specifikus kötődést. A fragmentumok kis mérete javítja a penetráló képességet, ugyanakkor a gyorsabb elimináció miatt az életidő megrövidül.

Direkt toxicitásSzerkesztés

antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)Szerkesztés

A monoklonális At kötődik a célsejthez. A szervezetbe nem toxikus gyógyszer előalakot, prodrugot juttatnak be, amelyet az ellenanyaghoz kötött enzim aktív formává alakít át.

gyógyszerSzerkesztés

toxinSzerkesztés

rádióaktív izotópokSzerkesztés

A radioaktív anyaggal konjugált monoklonális Ab kötődik a célsejthez, a sugárhatás közvetlenül a célsejtet károsítja. Leggyakrabban a sugárérzékeny limfómák kezelésével próbálkoznak. pl.: Tositumomab: anti-CD20 mAt + 131I (kevert b és g sugárzó (BEXXAR). Felezési idő: 8 nap). Follikuláris limfóma kezelésére használják.

"csupasz" antitestekSzerkesztés

A monoklonális Ab kötődése a receptorhoz megakadályozza a ligand bekötődését pl. anti-TNFa antitestek (Remicade; Humira)

immunliposzóma célbajuttatásSzerkesztés

A monoklonális ellenanyagok felhasználásának egy speciális módja a liposzóma célbajuttatás. Ebben az esetben a monoklonális ellenanyag biztosítja a specifitást, vagyis a célpont elérését, a liposzóma pedig azokat az anyagokat szállítja, amelyeket a célsejthez kívánunk juttatni. Liposzómák segítségével nemcsak toxikus vegyületeket, de a génműködést közvetlenül befolyásoló anyagokat, vagy speciális esetben nukleotidokat is lehet szállíttatni. Gyakorlatilag in vivo génterápia, in vivo transzfekció, szövetspecifikus gén-szuppresszió, gyógyszerbejuttatás. A monoklonális Ab kötődik a célsejthez. (Gyakorta: transzferrin receptor anti-TR Ab fragmentumok) A liposzómák aktív gyógyszereket vagy a génműködést befolyásoló molekulákat, esetleg nukleotidokat szállítanak. A receptorhoz történő specifikus kötődés után a liposzóma tartalma közvetlenül a célsejtbe jut. PEG (polietilénglikol) módosítással elérhető, hogy a MNP (mononukleáris fagocita rsz.) kevésbé vegye fel hatékonyabb célba érkezés, elnyújott hatás, akkumuláció a kóros szövetben. Konjugáció monoklonális antitestekkel irányított célbajuttatás (pl. anti-CEA; anti-AFP; anti-GAH). In vivo génterápia (in vivo transzfekció) (CEA: carcinoembryonic antigen, AFP: alfa-fötoportein).

Immunválasz modulációSzerkesztés

  • enzim
  • citokin
  • bispecifikus antitest
A bispecifikus monoklonális At összekapcsolja a célsejtet és az effektor sejtet az effektor mechanizmusok közvetlenül a célsejtet károsítják.
  • antites-ligand fúziós fehérje

Lokális immuntolerancia módosításaSzerkesztés

A lokális immuntolerancia megváltoztatását célzó kezelések irányulhatnak a daganatsejtek immunológiai felismerésére (pl. a tumorsejteken expresszálódó antigének módosítása az immunogenitás fokozása érdekében), vagy a tumor környezetében levő limfociták működését gátló mechanizmusok kikapcsolására (pl. Treg gátlás, CTLA-4 gátlás).

  • a tumorsejteken expresszálódó antigének módosítása az immunogenitás fokozása
  • adjuvánsok alkalmazása
  • CTLA-4 blokád
  • Treg gátlás

Kemotaktikus drugtargetingSzerkesztés

A célsejt "mozog" a gyógyszerhez, eddig a gyógyszert mozgattuk a célsejthez. Az immunológiai alapú terápiák speciális formája a kezelni kívánt célsejtek mozgatása, odacsalogatása a terápiás szer közelébe. A kezelésben használt konjugátumok a következő részekből állnak:

  • hordozó (carrier), amely gyakran az internalizációt is elősegíti,
  • kemotaktikusan aktív ligand, amely a célsejtre hat (célsejteket vonzza, vagy éppen a nem kívánatos sejteket eltaszítja)
  • a célbajuttatni kívánt gyógyszer
  • a gyógyszert a hordozóhoz kapcsoló szekvencia (spacer)

Kemorepellenes gyógyszerekSzerkesztés

A gyógyszert a nemkívánatos sejtek elkerülik pl.: metabolitok

KemoattraktansokSzerkesztés

A célsejtek akumlálódnak a gyógyszer körül.

Specifikus molekuláris támadáspontok célzásának nehézségeiSzerkesztés

A legideálisabbak azok a célpontok lennének, amelyek egyedül felelősek a daganat növekedésének fenntartásáért. Erre talán a legjobb példa a BCR/ABL reciprok transzlokáció CML-ben, és ezt – a daganat növekedésében játszott szerepet - bizonyította az ABL tirozin-kináz gátlására létrehozott imatinib mesylat, amely a CML ellen rendkívül hatékonynak mutatkozott. Az imatinib egyben a molekuláris célpontok elleni gyógyszerfejlesztés prototípusának is tekinthető. Az is kiderült, hogy az imatinib más tirozin-kinázokat is gátol, mint a PDGFR és a KIT, és az ezek mutációit hordozó GIST-ben mutatkozott klinikailag hatásosnak.[17]

A human tumorok többsége genetikailag komplex és nincs egy mindent meghatározó célpont. Ami az egyik tumorban ilyennek tekinthető, az egy másik, hasonló típusban már nem az. Ez is előrevetíti az esetleges rezisztencia lehetőségét, valamint a több célpont elleni kombinációk alkalmazásának racionalitását. Ennek ellenére nem egyszer megfigyelhető, hogy a daganat növekedése egy jelút aktivitásától függ (onkogén addikció), és ennek kiiktatása a proapoptotikus jelek felerősödését, a daganatsejtek pusztulását okozza (onkogén shock). Az érzékenységet vagy rezisztenciát persze sok tényező befolyásolja, pl. túl sok célpontot állít elő a génhiba (pl. amplifikáció), rezisztenciát okozó új mutációk alakulnak ki, vagy az ezt hordozó klón kerül túlsúlyba, egy másik jelút veszi át a daganat növekedésének irányítását, túltermelődnek a multidrog transzporterek.

A célpontok között igen népszerűvé vált a VEGF/VEGFR-jelút, amely az egyik legfontosabb szabályozója a tumorok túléléséhez elengedhetetlen angiogenezisnek. A jelút aktiválása olyan következményekkel jár, mint az endotélsejtek proliferációja, a csontvelőből származó endotélsejt prekurzorok mobilizálása, az extracelluláris matrix bontása stb. VEGF túltermelés igen sok szolid tumorban kimutatható. A VEGF/VEGFR utat gátló szerek között találunk monoklonális antitestet, ilyen a bevacizumab, és újabban a több támadásponttal rendelkező sunitinibet, és sorafenibet. Lényegében ezt az utat befolyásolja az mTOR is, amely a HIF-1 aktiválásán keresztül segítheti elő a VEGF és más proangiogén fehérjék keletkezését. Ez az alapja annak, hogy az mTOR (pontosabban mTORC1) ellen már a klinikumban található a temsirolimus, és az everolimus.[18]

Fejlesztés alatt álló molekulákSzerkesztés

 
Jelátviteli utak
 
Perifosine 3D képe

Farneziltranszferáz inhibitor, 65 évesnél idősebb, újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémia (AML). Gátolja a Ras kinázt egy poszttranszlációs módosítás lépés előtt a kináz útvonal válik hiperaktív. Gátolja prenilálás a CXXX farok motívum, amely lehetővé teszi a Ras, hogy kötődik a membránhoz, ahol aktív.

Vandetanib (INN, kereskedelmi név Caprelsa) egy rákellenes gyógyszer, amely kezelésére használt bizonyos pajzsmirigy daganatokban. Úgy működik, mint egy kináz inhibitor számos sejt-receptoron, főleg a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptoron (VEGFR), az epidermális növekedési faktor receptoron (EGFR), és a RET -tirozin-kinázon keresztül.

  • Mapatumumab (HGS-ETR1) egy kísérletes, klinikai kipróbálás alatt álló humán monoklonális antitest a rák kezelésére.

Ez a gyógyszer fedezte Cambridge Antibody Technology (CAT) és Human Genome Sciences, Inc. (HGS) eredményeként az együttműködés a két vállalat közötti 1999-ben kiaknázása macska fág display technológiát.(Myeloma multiplex, májtumor, nem-kissejtes tüdőtumor)

gyógyszer jelölt fejlesztenek a colorectalis és haematológiai daganatokban, egy alkil- foszfolipid szerkezetileg rokon miltefosin, amely egy AKT-inhibitor és egy PI3K-gátló.

A CD47 kölcsönhatásba lép számos membrán integrinnel, leggyakrabban az integrin avb3-mal. Ezek a kölcsönhatások eredményezik a CD47-integrin komplexek, amelyek befolyásolják egy sor sejtfunkciót, beleértve a tapadást, terjedést és a migrációt. (glioma, solidtumorok)

kísérleti gyógyszer kezelésére különböző típusú daganatokbans. Fázis II klinikai vizsgálatok végeztek. (leukémia, limfóma, mielofibrózis és mastocytosis)

  • OXG-011

Ciusterin (apolipoprotein J) egy 75-80 kDa diszulfidkapcsolt heterodimer fehérje kapcsolódó clearance sejtes széteséshez és apoptózishoz. (solid tumorok)

Szunitinib (forgalomba Sutent által a Pfizer, és a korábban ismert SU11248) egy orális, kis molekulájú, multi-célzott receptor tirozin-kináz (RTK) inhibitor, amelyet az FDA jóváhagyta a kezelésére vesesejtes karcinóma (RCC) és imatinib ellenálló emésztőrendszeri daganatok (GIST). az összes receptor esetében a vérlemezke-eredetű növekedési faktorOK (PDGF-R), és vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorok (VEGFRs), amelyek szerepet játszanak mind a tumor angiogenezisben és a tumorsejtek proliferációjában. Ezzel egyidejűleg gátolja ezeket a folyamatokat, ezért csökkenti a tumor vérellátását és a rákos sejt apoptózist eredményezi tumor zsugorodását. A szunitinib gátolja a CD117-t (c-KIT). Ezen túlmenően, a szunitinib kötődik más receptorokhoz. Ezek a következők: RET, CD114, CD135, FLT-3 (AML).

kemoterápiás szer, amely egy (HIFIa) topoizomeráz-inhibitor. Ez egy szintetikus, vízben oldódó analóg a természetes kémiai vegyület kamptotecinnnek. (petefészekrák, tüdőrák)

  • Geldanamycin egy 1,4-benzokinon ansamycin tumorellenes antibiotikum, amely gátolja a funkciója a Hsp90 (hősokk-fehérje 90) kötődve a szokatlan ADP / ATP-kötő zseb fehérjÉHEZ. A HSP90 kliens fehérjék fontos szerepet játszanak a sejtciklus szabályozásában, a sejtek növekedésében, a sejt túlélésében, az apoptózisban, az angiogenezisben és onkogenezisben. (myleoid leukémia, solid tumor)
  • cixutumumab

Ez egy tiszta humán IgG1 monoklonális antitest, amely a humán inzulin-szerű növekedési faktor-1 receptor (IGF-1R) ellen irányuló, amely potenciális daganatellenes aktivitással rendelkezik. Cixutumumab szelektíven kötődik membránhoz kötött IGF-1 R-hoz, ezáltal megakadályozzák a kötődését a ligandum IGF-1-nek és az ezt követő aktiválását PI3K / AKT jelátvitelt. Downregulációját a PI3K / AKT túlélési útvonal vezethet a rák sejt apoptózis és csökkentheti a rákos sejtek proliferációját. IGF-1 R, egy receptor tirozin-kináz az inzulin receptor szupercsalád overexpresszált számos rákos sejt típusban, stimulálja a sejtproliferációt, lehetővé teszi a onkogén transzformációt, és elnyomja apoptózist; IGF-1 R jelátvitel szerepet játszik a tumorigenezisben és metasztázisban. (solid tumorok)

JegyzetekSzerkesztés

  1. https://www.cancer.gov/about-canógycer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet[halott link]
  2. http://www.matud.iif.hu/05okt/07.html
  3. http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_528_Szeberenyi_Molekularis_sejtbiologia/ch55s03.html
  4. http://www.termeszetvilaga.hu/szamok/tv2015/tv1507/dag.html
  5. http://www.cell.com/molecular-therapy-family/home
  6. Archivált másolat. [2016. augusztus 4-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2017. január 22.)
  7. Archivált másolat. [2017. február 2-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2017. január 22.)
  8. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med. 2015 Feb 26;372(9):793-5.
  9. Evidence-based medicine in the era of molecular oncology István Peták, Csilla Hegedüs, György Bodoky, László Urbán Peták I, Schwab R, Orfi L, Kopper L, Kéri G. Integrating molecular diagnostics into anticancer drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2010 Jul;9(7):523-35.
  10. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med. 2015 Feb 26;372(9):793-5.
  11. Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell 2011.
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23320642
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18695882
  14. https://academic.oup.com/jnci/article/107/4/dju504/893754/Combined-Treatment-Strategies-for-Microtubule?searchresult=1
  15. https://academic.oup.com/jnci/article/897233/?searchresult=1#15534779
  16. https://academic.oup.com/jnci/article/107/6/djv077/871709/Role-of-Cannabinoid-Receptor-CB-2-in-HER2-Pro?searchresult=1
  17. http://phd.semmelweis.hu/mwp/phd_live/vedes/export/papayjudit.m.pdf
  18. http://www.chem.elte.hu/departments/tdk/arch/2016/dolgozat2016/adorjan_afrodite_tdk2016.pdf

ForrásokSzerkesztés

  • Kopper L, Tímár J, Becságh P, Nagy Zs. Célzott diagnosztika és célzott terápia az onkológiában. Semmelweis Kiadó, 2009
  • Peták I, Schwab R, Orfi L, Kopper L, Kéri G. Integrating molecular diagnostics into anticancer drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2010
  • Antigen-directed therapies: an effective tool in acute myeloid leukemia? Immunotherapy (2016) 8(10)
  • Molekuláris Medicina Alapjai írta Bálint Bálint, László, Meskó, Bertalan, Nagy, László, Lányi, Árpád, Scholtz, Beáta, Széles, Lajos, Varga, Tamás, Nagy, László, Bálint, László, és Szerzői jog © 2011 A projekt az Európai Unió támogatásával az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósult meg, Kézirat lezárva: 2011. november 17.
  • Genetika és genomika írta László Valéria, Szalai Csaba, Pap Erna, Tóth Sára, Falus András, Oberfrank Ferenc és Szalai Csaba Szerzői jog © 2013 Typotex
  • Orvosi genomika és bioinformatika Gyakori betegségek genetikai és genomikai háttere Szerkesztette: Szalai Csaba 2012.
  • Immunológia írta Erdei Anna, Sármay Gabriella és Prechl József Publication date 2012-09-01 Szerzői jog © 2012-09-01 Anna, Erdei; Gabriella, Sármay; József, Prechl;
  • http://huon.hu/
  • http://onkologia.olo.hu/cikkek/ujabb-eredmenyek-az-angiogenezis-gatlas-teren-elorehaladott-kolorektalis-karcinomaban-onk
  • https://academic.oup.com/jnci/article/101/22/1527/959571/Targeted-Molecular-Therapy-for-Neuroblastoma-The
  • Exosomes for Immunoregulation and Therapeutic Intervention in Cancer Xuan Zhang1, Zenglin Pei1, Jinyun Chen2, Chunxia Ji1, Jianqing Xu1, Xiaoyan Zhang1, Jin Wang1, 1. Scientific Research Center, Shanghai Public Health Clinical Center, 2901 Caolang Road, Jinshan District, Shanghai 201508, China; 2. Departments of Epidemiology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 770030, USA. Corresponding author: Jin Wang, Ph.D. Scientific Research Center, Shanghai Public Health Clinical Center, 2901 Caolang Road, Jinshan District, Shanghai 201508, China; Ph: 86-21-37990333-7336; Fax: 86-21-57247094; E-mail: wangjin@shaphc.org © Ivyspring International Publisher. Reproduction is permitted for personal, noncommercial use, provided that the article is in whole, unmodified, and properly cited. See http://ivyspring.com/terms for terms and conditions. Received: 2016.01.01; Accepted: 2016.04.26; Published: 2016.05.25

További információkSzerkesztés

  • BRS Pharmacology Acquisitions Editor: Sirkka Howes Product Manager: Catherine Noonan Marketing Manager: Joy Fisher-Williams Vendor Manager: Bridgett Dougherty Manufacturing Coordinator: Margie Orzech Design Coordinator: Holly McLaughlin Compositor: Integra Software Services Pvt. Ltd. Sixth Edition Copyright © 2014, 2010, 2007, 1998 Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. 351 West Camden Street Two Commerce Square Baltimore, MD 21201 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103
  • Encyclopedia of Molecular Pharmacology Editors: Dr. Stefan Offermanns, Dr. Walter Rosenthal ISBN 978-3-540-38916-3 (Print) ISBN 978-3-540-38918-7
  • Jelátvitel (Orvosi biotechnológia) írta Berki, Tímea, Boldizsár, Ferenc, Szabó, Mariann, Talabér, Gergő, és Varecza, Zoltán műszaki szerkesztő: Bencze, Zsolt, Csöngei, Veronika, Czulák, Szilvia felelős szerkesztő: Berki, Tímea, Boldizsár, Ferenc, Bognár, Rita Publication date 2011 Szerzői jog © 2011 Pécsi Tudományegyetem Copyright 2011, Berki Tímea MD, PhD; Boldizsár Ferenc MD, PhD; Szabó Mariann MD; Talabér Gergő MD, PhD; Varecza Zoltán MSc, PhD
  • Signalling Molecules as Targets in Cancer Therapy Vittorio de Franciscis,Laura Cerchia,Bertrand Tavitian
  • Robertson I, Kessel DO, Berridge DC. Fibrinolytic agents for peripheral arterial occlusion. Cochrane Database Syst Rev. 17;(3):CD001099. 2010.
  • Rosen PS. Using recombinant platelet-derived growth factor to facilitate wound healing. Compend Contin Educ Dent.27(9):520-5. 2006.
  • Marcial GG. SemBiosys: A New Kind Of Insulin inside wall street. 2007. US Department of Health and Human Services - Ricky Ray Hemophilia Relief Fund; Federal Register. 70,188. 2005.
  • Lesokhin, A.M. et al, Science Translational Medicine. 2015 March Vol 7 Issue 280 280sr1
  • Sharma P. and Allison J.P. Cancer Immunology and Immunotherapy. 2015 April Vol 348 Issue 6230
  • Sharma P. and Allison J.P. Cell. 2015 161, April 9 205
  • Postow M.A. et al. Journal of Clinical Oncology. 2014, 59.4358
  • http://www.futuremedicine.com/
  • FEJEZETEK A MODERN BIOFARMÁCIÁBÓL, Dr. Halmos Gábor, tanszékvezető egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Orvos és Egészségtudományi Centrum, Gyógyszerésztudományi Kar, Biofarmácia Tanszék Kiadó • Budapest, 2011 © Prof. Dr. Halmos Gábor, 2011
  • J Clin Oncol
  • Cancer
  • Cancer Res
  • Targeted Therapy
  • Nature Rev Cancer
  • Nature Rev Clin Oncology
  • Int J Clin Oncol
  • Mol Cancer Ther
  • Lancet Oncol
  • J Natl Cancer Inst
  • Br J Cancer

Kapcsolódó szócikkekSzerkesztés