Főmenü megnyitása

A neuruláció komplex idegfejlődéstani folyamat, amely az intakt központi idegrendszernek a fundamentumát, az idegcső létrejöttét eredményezi. A neuruláció gerinces embriókban két szakaszra osztható, az elsődleges és a másodlagos neurulációra. Az elsődleges fázisban létrejön a velőlemez, és olyan egymást követő morfogenetikus mozzanatokat ölel fel, amely végeredményben az idegcső képződésében válik teljessé.[1]

A neuruláció szöveti szinten négy részfolyamatban zajlik le:

  • az embrionális ectoderma transzformációja velőlemezzé
  • az utóbbinak hosszanti irányban történő formációja
  • a velősáncok emelkedése és egymás felé történő nyúlása
  • a velőcső záródása

A fenti történéseket figyelembe véve megjegyzendő, hogy a neuruláció effektíve a harmadik fázisra utal, ugyanakkor fejlődéstani értelemben a neuruláció e négy fázis összessége.

A velőlemez kialakulásaSzerkesztés

A neurális indukció kezdeti mozzanatai az első fázisa annak, melyben az ectoderma sejtjei elkötelezetté válnak az idegszöveti elemek ontogenezisében. A gasztrulációban ez elsősorban a notochord irányából jövő jelek hatására indukálódik. Számos ezzel kapcsolatos tanulmány arra a konklúzióra vezetett, hogy a notochord craniális régiójából elválasztódó szabályzó faktorok termelődésében – melyek az ectoderma sejtek idegi sejtvonalak irányában történő elköteleződésében primer jelentőségűek – nagy szerepe lehet az epiblastnak. Kétéltűek esetén számos olyan anyagot detektáltak már (pl. noggin, chordin, follistatin), melyek a BMP-4 fehérjék termelődését gátolják, így egyúttal az epidermális sejtvonalak expresszióját. Madarak esetében a BMP-4 gátlását előidéző molekuláris jeleket a Hensen-csomó generálja. Emlősöknél a szóban forgó morfogenetikus faktor szimpla gátlása nem elegendő neuruláció ezen szakaszában. Az idegrendszeri elemek létrehozásában szerepet kapó sejtek nemcsak funkcionális, hanem alakbeli változásokon is átmennek. Az embrionális fejlődés ezen szakaszában már látható, ahogy az ún. neuroepitheliális sejtek, vagy összefoglaló nevén a neuroektoderma elkülönül és kialakítják a velőlemezt. Ezen fázisban a velőlemez mediolateralisan kiszélesedik, és relatíve keskennyé válik rostrocaudalis irányban. Hátulsó-oldalsó szárnyai határolják a primitív csomót. Miközben formálódik, a nascens velőlemez keskenyebbé és hosszabbá válik.

Az ectoderma tudvalevően kezdetben három sejttípust képezhet: (1) a mediálisan pozicionált velőlemez, (2) a későbbi epidermis és kültakaró és (3) a velőredő, amely a velőlemezt és az epidermiszt összekapcsolja. A velőlemez morfológiai változása lateralisan két kiemelkedést képez, a velősáncot, amelyek egymás irányába fejlődve összeérnek és a dorsális középvonalban fuzionálnak. Az epithelium felszíni rétegében ébredő erők megemelik a velősáncokat és az idegcső ennek folytán összezáródik. Hogy a neuruláció kezdeti szakaszai molekuláris szinten miként játszódnak le a szignalizációt tekintve, még nem teljesen ismert.

A neuruláció szabályzása gének szintjénSzerkesztés

Számos olyan gént is azonosítottak, melyek bizonyíthatóan részt vesznek az esemény koordinációjában: az egyik legismertebb az Shh fehérje (Shh gén), ami a velősáncok kiemelkedésében releváns. Egy másik ilyen regulációs faktor a Wnt, mely már régóta ismert mint jelátviteli útvonalak résztvevője (Hobmeyer, 2000; Lengfeld 2009; Gurley és mts-ai, 2010). Mindez idáig durván számítva 200 Wnt gént sikerült besorolni, csaknem 16 családba. Érdekes, hogy ezek közül jó néhány mint indukciós komponens működik közre (Wnt8), míg mások éppen gátló faktorként játszanak szerepet (Wnt5b) proliferációs folyamatokban (Stoick-Cooper, 2007). Az egyedfejlődés szempontjából a Wnt6 került a vizsgálatok középpontjába, és mint számos tanulmány igazolta, többek között mint regulációs elem vesz részt az epitheliális-mesenchymális transzformációban (Schubert, 2002).[2]

 
Befejezett idegcső záródás (bal) és záródási rendellenesség (jobb ) egérben; nyíl: kezdődő spina bifida (Forrás: Greene, Copp, UCL, Institute of Child Health, 2009)

Anomáliák a neuruláció folyamatábanSzerkesztés

A genezis során a velőcső záródása kiterjed mind feji irányban, mint caudalisan, de mindkét irányban megmarad egy hiány, ez az elülső (anterior) és hátulsó (posterior) neuropórus. Ez utóbbiak később teljesen záródnak, humán embrió vonatkozásában a craniális neuropórus a 24. héten, a caudális a 26. héten. Az idegcső záródási defektusok akkor fordulnak elő, ha egyes szakaszai rendellenesen vagy egyáltalán nem záródnak. Amennyiben a hátulsó neuropórus nem záródik, spina bifidáról beszélünk – ez lehet súlyosabb, vagy kevésbé súlyos a nyitott szakasz hosszától és pozíciójától függően. Az anenchephalia – amely egy letális betegség – akkor alakul ki, ha a neuroporus anterior záródásában hiátus marad. Az előagy permanens kapcsolatban marad az amnionfolyadékkal és később teljesen degenerálódik.

Agyhólyagok létrejötteSzerkesztés

A neuropórusok záródása előtt az agyvelő szegmens három részre tagolódik: az elő– a közép– (mesenchephalon) és az utóagyra (rhombenchephalon). Az agy korai fejlődési stádiumában, annak megnövekedett térfogata inkább az üreg méretének növekedésének eredménye és nem szövetgyarapodás. Csirkeembriók esetén látható, hogy a gesztáció 3. és 5. napja között az agytérfogat megközelítően 30-szorosára növekszik. Ez vélhetően annak tudható be, hogy a létrejövő agy- és gerincvelő közti régióban a környező szöveti részek és liquor nyomást gyakorolnak ezen területre az idegcső irányában. Egy másik jellegzetes morfológiai változás az egész idegrendszert illetően az embrió feji részének a meghajlása C alakban. Ezzel egyidejűleg megjelenik a flexura cephalica a mesenchephalon szintjén. Humán embrió esetében az 5. héten a prosenchephalon tovább tagolódik, a telenchephalonra és a caudálisabb dienchephalonra. A rhombenchephalon szintén tovább differenciálódik metenchephalonra és myelenchephalonra.

Sejtproliferáció az idegcső belsejébenSzerkesztés

Az idegcső kialakulása kezdetén egy ventriculáris zóna mentén helyeződik, és egy gyorsan osztódó szövetet képez, a neuroepitheliumot. A fejlődő neuroepithelium a differenciálódás korai szakaszában már heterogénné válik.[3]

A neuroepithelium minden sejtje a luminális felszín irányában terjed ki, viszont a sejtmagok eltérő magasságokba jutnak, így egy speciális rétegzettséget alakítanak ki. DNS-szintézis akkor zajlik le, ha a magok a szóban forgó zóna külső részeiben találhatók. Amint a sejtciklus lezajlott, a mag a citoplasma belsejébe jut. Mitózis a ventriculáris zóna luminális részén megy végbe, és a két leánysejt újra cikluson mennek át. A lumennel szomszédos leánysejtek kapcsolatban maradnak a ventriculáris felszínnel, míg a posztmitotikus leánysejtek kijutnak a germinális epitheliumból.

Jóllehet a neuroblast in vitro képes osztódni, a neuronok sosem lépnek be az S fázisba. A központi idegrendszer ideg– és gliasejtjeinek keletkezése és fejlődési útvonala számos molekula jelölő módszerrel nyomon követhető (bróm-dezoxiuridin). Ezen markerek segítségével például megmutatható, melyik az a fázis, amelynél a sejtek még az S fázisba kerülnek és melyik, amely ponttól már nem. Ennek alapján előrejelezték többek közt azt, hogyan rendeződnek struktúrába a különféle sejttípusok. Az agykéregnél ez jól kimutatható, ahol az ontogenezis legkorábbi időszakában keletkezett sejtek a kéreg mélyebb rétegeibe kerülnek, míg a fiatalabb sejtek a germinális zónától távol jutnak. Az keletkezett idegsejtek nem mindegyike marad meg ugyanakkor. Érdekes tény, hogy előbbiek majdnem fele apoptózisonesik át, és csak azok maradnak meg, amelyek strukturális-funkcionális kontaktust képesek specifikus célsejtekkel kialakítani. Ezt jórészt hormonok és trofikus faktorok szabályozzák.[4]

 
Csirkeembrió in situ hibridizációs képe a Raldh2 gén expresszióját mutatja; zöld sáv: Fgf8 gén expressziós mintázata

Indukciós faktorok a neuruláció soránSzerkesztés

A felszíni ectoderma és a velőlemez közti kölcsönhatás eredményeképp egy átmeneti struktúra jelenik meg, a velősánc. Az idegcső záródásakor, mikor a velőredő dorzális csúcsai egyesülnek, az itt lévő sejtek struktúrája megbomlik és a neuroaxistól perifériális irányába vándorolnak. A velősánc eredetű sejtek meglepően sokrétű differenciálódási folyamaton mennek át és egy sor idegrendszeri elemet hoznak létre, mint a Schwann-sejtek, glia sejtek, szimpatikus és paraszimpatikus rendszer alkotói, pigmentsejtek.

A nem-neurális ektodermának a velőlemez laterális sejtjeire gyakorolt induktív hatását két géncsalád is mediálja: a Wnt – ezen belül is a Wnt-6 és a BMP géncsalád, mely utóbbi a velőredőkben expresszálódik. A BMP4 és BMP7 ezek közül olyan fehérjék termelődéséért felelős, amelyek kimutathatóan olyan sejtek termékei, amelyek a velősáncot alkotják (pl. Slug és RhoB proteinek).

A slug proteinek úgy tűnik fontos szerepet kapnak mint aktivátor molekulák abban, hogy a velősánc sejtjei közti szoros kapcsolatok (tight junction) feloldódjanak. Ezáltal megváltozik alajuk és egyedi jellegzetességeik és neuroepitheliális sejttípusból mezenchimális jellegűvé válnak. Az embrió kialakulása során, craniálisan a velősánc sejtjeinek struktúrája megváltozik mielőtt még a fúzió bekövetkezne. Mediálisan azonban nem hagyják el a neuroepitheliumot, mindaddig, míg a velőcső teljesen létre nem jön. Az ún. epithel–mesenchimális transzformáció folyamán a kikerülő velősánc sejtek felfüggesztik a jellegzetes adhéziós molekula, az N-cadherin expresszióját, amelyet csak akkor termelnek újra, amikor a gerincvelőbe vagy szimpatikus dúcokba jutnak.

Szabályzó tényezőkSzerkesztés

Több tanulmány alapján (Le Douarin) tudjuk, hogy a velősáncból származó migrációs útvonalak kiindulópontja a dorzális neuroaxis specifikus részeiből származnak.

Ezen útvonalak irányítják a velősánc-eredetű sejtek proliferációs mechanizmusait, melyben speciális szöveti részekre kerülnek. Ilyen módon a neuroaxis azon része, amelyről az adott velősánc sejt származik, meghatározza egyben a funkcionális tulajdonságait az intakt idegrendszerben. A jelenségről szemléletesebb képet adhat, ha megfigyeljük mit történik velősánc eredetű sejtek ektopikus transzplantáció alkalmával. Ekkor olyan migrációs útvonalba kerülnek, amelyen normál esetben nem jutnak át és új célterületre kerülnek. Az itt betöltött szerepük hatékonysága elsődlegesen attól függ, milyen ontogenetikus potenciállal rendelkeznek.

Amint a sejtek elérik rendeltetési helyüket, olyan sajátos extracelluláris jelmolekulákkal kerülnek kapcsolatba, melyek a funkcióik betöltéséhez járulnak hozzá. Ilyenek a növekedési– és trofikus faktorok, az extracelluláris mátrix komponensei, mint a fibronektin, laminin vagy kollagén IV.

JegyzetekSzerkesztés

  1. Schoenwolf, Gary C.. Mechanisms of Neurulation, Developmental Biology Protocols. Humana Press. DOI: 10.1385/1-59259-065-9:125. ISBN 1-59259-065-9 
  2. Sun, L.N. (2013). „Cloning and expression analysis of Wnt6 and Hox6 during intestinal regeneration in the sea cucumber Apostichopus japonicus”. Genetics and Molecular Research 12 (4), 5321–5334. o, Kiadó: Genetics and Molecular Research. DOI:10.4238/2013.november.7.7. ISSN 1676-5680.  
  3. Zheng, Guo-qing (2010). „Beyond water channel: Aquaporin-4 in adult neurogenesis”. Neurochemistry International 56 (5), 651–654. o, Kiadó: Elsevier BV. DOI:10.1016/j.neuint.2010.01.014. ISSN 0197-0186.  
  4. Archivált másolat. [2018. február 1-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2018. január 30.)

ForrásokSzerkesztés

  • Strobl-Mazzulla, Pablo H. (2012). „Epithelial to mesenchymal transition: New and old insights from the classical neural crest model”. Seminars in Cancer Biology 22 (5-6), 411–416. o, Kiadó: Elsevier BV. DOI:10.1016/j.semcancer.2012.04.008. ISSN 1044-579X.  
  • Greene, Nicholas D. E. (2009). „Development of the vertebrate central nervous system: formation of the neural tube”. Prenatal Diagnosis 29 (4), 303–311. o, Kiadó: Wiley-Blackwell. DOI:10.1002/pd.2206. ISSN 0197-3851.