Az egyházi pályára a Szapolyai-párt híveként lépett. [[II. Lajos magyar király|II. Lajos]] uralkodásának ideje alatt [[óbudaÓbuda (történelmi település)|óbudai]]i prépost, 1519-től királyi kincstárnok, 1521-től [[veszprém]]i, 1523-tól egri püspök. A hatvai országgyülésen az alsó nemesség őt akarta kancellárnak, de a király nem teljesítette e kívánságot. 1526. augusztus 29-én részt vett a [[mohácsi csata|mohácsi csatában]], s onnan szerencsésen megmenekülve, nagy tevékenységet fejtett ki Szapolyai Jánosnak királlyá választatása érdekében. Miután [[Szalkai László]] elesett Mohácsnál, Szapolyai megtette [[esztergom]]i érseknek. 1527-ben János király Lengyelországba menekült, Várdai Pál I. Ferdinándhoz pártolt át, aki megerősítette az esztergomi érsekségben. 1542-től királyi helytartó. [[1539]]-ben – I. Ferdinánd beleegyezésével – ő koronázta magyar királynévá Szapolyai feleségét, [[Jagelló Izabella magyar királyné|Jagelló Izabellát]]. Amikor [[1543]]-ban a törökök [[Esztergom története#A török Esztergomban (1543-1683)|elfoglalták Esztergom]]ot, Várdai az érseki székhelyet [[Nagyszombat]]ba helyezte át.
