Leskót vélhetően a tizennegyedik században alapították és az első írásos emlék, amelyben szerepel a neve, 1436-ból származik. Városi előjogokat 1469 környékén kapott, amikor a város a Kmita-család tulajdonában volt. A tizenhetedik században a város kereskedelmi és kézművesipari központtá vált, amikor is a svéd csapatok kifosztották a [[Nagy északi háború]] keretein belül. 1772-ben Lengyelország első felosztása után a város az [[Osztrák-MagyarOsztrák–Magyar Monarchia]] részévé vált, egészen 1918-ig, amikor is Lengyelország vissznyerte függetlenségét. 1872-ben egy vasútvonal épült a várostól 3 kilométernyire északra.
1890-ben 2425 zsidó lakosa volt a városnak.
1939 szeptemberében, Lengyelország területi felosztását követően a [[Molotov-RibbentropMolotov–Ribbentrop paktum]] alapján, a német és a szovjet megszállás közötti határ Lesko vidékén a San-folyó mentén húzódott. Ezért a város a szovjet területekhez került, mivel a folyó keleti partján feküdt. 1940-41 során a [[Molotov védvonal]] kiépítése során a szovjetek bunkerekből álló védvonal kiépítését vitték véghez a folyó mentén, hogy megakadályozzák a folyón való átszökés lehetőségét. Néhány bunker a városon belül épült fel. A [[Barbarossa-hadművelet]] idején a németek lerombolták a bunkereket az inváziójuk keretén belül. A bunkerek romjai a mai napig láthatóak a környéken. A várost 1944 szeptemberében a Vörös Hadsereg szabadította fel a német elnyomás alól. 1945-ben a határ Lengyelország és a Szovjetunió között a San-folyótól keletebbre tevődött át, ezért Lesko városa Lengyelországhoz került. Ennek ellenére még mindig nagyon közel volt a szovjet határ, ám az 1951-es lengyel-szovjetlengyel–szovjet határrendezés során a határok jóval keletebbre tolódtak.
A háború során a város zsidó lakosságának 60%-át elhurcolták és kivégezték a [[Holokauszt]] során a náci német csapatok.
A haborút követő években a lengyel hadsereg és az [[Ukrán felkelőFelkelő hadseregHadsereg]] (UPA) közt számos összecsapásnak adott otthont e vidék. 1947-ben a [[Visztula-hadművelet]] során kiűzték az ukránokat a vidékről és megszűntek az összecsapások. A város az 1950-es években kezdett újjáéledni, miután a lengyel kormány támogatta más vidékek lakóit abban, hogy itt telepedjenek le.
Manapság Lesko a Bieszczady-hegység kapuja és a városban számos üdülőközpont található.
