„Immunonkológia” változatai közötti eltérés

nincs szerkesztési összefoglaló
(Dupla <small> HTML-kifejezés eltávolítása)
Címke: 2017-es forrásszöveg-szerkesztő
[[File:Cells of the immune system.jpg|thumb|200px|Különböző [[sejt]]ek, amelyek részt vesznek az [[immunrendszer]] működésében. Megjegyzendő, hogy annak ellenére, hogy a vérképzőszervi [[őssejt]]ek, az eritrociták, a megakariociták és a [[Vérlemezke|vérlemezkék]] találhatók a [[vér]]ben, de nem vesznek részt az immunfunkciókban.]]
[[File:Plumacpf2.png|thumb|200px|<small>[[Perforin-1]] egy [[protein]], amely az emberben PRF1 gén által kódolt, citolitikus fehérje, megtalálható a [[citotoxikus T-limfociták]] (CTL-ek) és az [[NK-sejt]]ek granulómáiban</small>]]
[[File:Lymphocyte activation simple.png|thumb|200px|<small>T-helper sejt funkció. Az antigén-prezentáló sejtek (APC-k) az [[antigén]]t a II. Osztályú MHC molekulákon (MHC2) bemutatják. A Helper T-sejtek ezt felismerik, a CD4-co-receptor (CD4+) expressziójának segítségével. A nyugvó segítő [[T-sejt]] aktiválása felszabadítja a [[citokin]]eket és más stimuláló jeleket (zöld nyíl), amelyek stimulálják a [[makrofág]]okat, a gyilkos T-sejteket és a B-sejtek aktivitását, az utóbbiak antitesteket termelnek. A B-sejtek és a makrofágok stimulálása sikeres T-helper sejtek proliferációját eredményezi</small>]]
[[File:Oncogenes illustration.jpg|thumb|200px|<small>[[Onkogenezis]] (vagyis rák-képződés) ábrázolása: egy egészséges [[sejt]] [[rák]]os sejtté való átalakulását mutatja egy [[onkogén]] (rák-képző anyag) aktiválódása következtében.</small>]]
[[File:Nanobodies for photothermal therapy.gif|thumb|200px|<small>[[Nanotest]]ek a [[fototermál]] terápiában. Az [[antitest]]ek jellegzetesen a daganat antigénjeihez kapcsolódnak, így például a HER2-höz. A kutatócsoprtkutatócsoport elágazó [[arany]] nanorészecskéket kapcsolt sikeresen rák antitestekhez; azok besugárzott fényenergiát hőenergiává alakították át, ami a rákos sejteket elpusztította. Magyarázat: a „nano-” gyök 10^<sup>-9</sup> m nagyságrendű részecskeátmérő alkalmazását jelenti diszperzióban. ([[2014]])</small>]]
 
Az '''immunonkológia''' (rövidítve: IO) olyan [[Innováció|innovatív]] megközelítése a [[Rák (betegség)|rák]] kutatásának és gyógyításának, amelynek középpontjában az a hosszú távú koncepció áll, hogy hogyan lehet fokozni az immunválaszt a [[Daganatos betegség|daganat]]ok elleni harcban.<ref>[https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/?utm_term=.a9eab6d4c335 What is cancer immunotherapy? By Laurie McGinley September 28]</ref><ref>https://www.washingtonpost.com/newssearch/?query=What%20is%20cancer%20immunotherapy%3F&utm_term=.20ce49364416&sort=Relevance&datefilter=All%20Since%202005</ref> A daganatok immunterápiájának célja, hogy az [[immunrendszer]] képes legyen felismerni és elpusztítani a daganatsejteket.<ref>[http://www.med.sc.edu/global/pathmicro.med.sc.edu/ghaffar/tumor_immunol00.htm%201/6 pathmicro.med.sc.edu/ghaffar/tumor_immunol00.htm 1/6]</ref><ref>[http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30063-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867416300630%3Fshowall%3Dtrue The Basis of Oncoimmunology A. Karolina Palucka1,2,* and Lisa M. Coussens3,* 1The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, 10 Discovery Drive, Farmington, CT 06032, USA 2Baylor Institute for Immunology Research, Dallas, TX 75204, USA 3Department of Cell, Developmental & Cancer Biology, Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, 3181SWSam Jackson Park Road, Mail Code L215, Room 5508, Richard Jones Hall, Portland, OR 97239-3098, USA]</ref> Ez a megközelítés széles körű, magába foglalja a daganatellenes immunválasz kiváltását, a szervezet daganat által irányított [[immunológia]]i folyamatainak modulálását, valamint az aktív, daganatellenes végrehajtó sejtek biztosítását.<ref>http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/big-improvement-for-immunotherapy-could-come-from-small-molecule/81253372 2/3</ref>
A [[Daganatos betegség|daganat]]okat régóta osztályozzák egy-egy [[sejt]] vagy [[szövet]] típusának megfelelően, amelyt korábban is egyetlen [[tumor]]sejtből származtattak. A [[genomika]], a [[Transzkripció (biológia)|transzkripciós]] és [[epigenetika]]i kutatások fejlődésével a daganatokat heterogén betegségként ismerik el önmagukban. Ez lehetővé teszi a klonális túlélést és a terápiákkal szembeni rezisztenciát. A daganatok és a [[gyulladás]] évtizedek óta egymás mellett léteznek. Az [[immunrendszer]] és a [[karcinogenezis]] közötti interakciók valós ismerete még nem teljesen érthető. Sok felfedezés számolt be arról, hogy ezek a kölcsönhatások miként alakulnak ki, hogyan különböznek egy intratumorális kontextusban és a mikrokörnyezet közvetlen hatásaival.<ref>https://www.boffinaccess.com/open-access-journals/cancer-research-and-oncobiology/oncoimmunology-or-immunoncology-jcro-1-104.php</ref>
 
Az utóbbi évek daganatellenes kutatásai egyértelműen abba az irányba mutatnak, amely döntően nem a citotoxikus terápiákat részesíti előnyben, hanem a célzott, daganatellenes [[biológiai terápiák]]ra fekteti a hangsúlyt, ezen belül is gyorsan fejlődő [[diszciplína]] az immunonkológia.<ref>http://klinikaionkologia.hu/klinikai-onkologia-online-20144-szam/</ref><ref>https://www.doki.net/tarsasag/tudogyogyasz/upload/tudogyogyasz/document/MTT58_20140611.pdf?web_id=</ref> Az immunrendszer egy daganat megjelenése által gerjesztett [[immunválasz]] formájában jelentkezik; az ami a szervezetben bármely idegen anyag (baktérium, vírus) behatolása esetén is fellép. Az ''immunterápia'' célja, hogy az [[immunrendszer]]t képessé tegye a daganatok ellenséges voltának felismerésére és a ráksejtek automatikus elpusztítására. Az aktivitás ilyen szemszögből tekintve széleskörű, ami magában foglalja a daganatellenes [[immunválasz]] létrehozását, a szervezet rákos daganat által gerjesztett immunitás folyamatainak finom hangolását, valamint az aktív, daganatellenes hatást gyakorló sejtek termelésének biztosítását.<ref>Dr. Pállinger Éva: Monoklonális antitestek a gyógyszeres terápiában 591. old. 2008/10.GYÓGYSZERÉSZETLII GYÓGYSZERÉSZET LII. ÉVFOLYAM 2008. OKTÓBER ISSN 0017–6036</ref> Napjainkban a daganatellenes kutatás egyértelműen eltért a sejtek ellen mérgezően ható ún. [[citotoxikus]] terápiáktól előnyben részesítve az ún. célzott daganatellenes kezelést. Az ''immunonkológia'' ezt a tudományágat képviseli.<ref>http://epa.oszk.hu/00600/00691/00018/04.html</ref>
 
Az ''immunterápia'' tehát jelentősen eltér a hagyományos rák-kezelési eljárásoktól, mint például a [[kemoterápia]] vagy a [[sugárkezelés]]. Az utóbbiak a rosszindulatú daganatot és az egészséges sejteket egyaránt elpusztítják, míg az ''immunonkoterápia'' ún. célzott kezelés, ami az aktív sejteket speciálisan a rákos sejtek felkeresésére és elpusztítására aktiválja.<ref>[https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2016/09/28/cancer-immunotherapy-is-moving-fast-heres-what-you-need-to-know-now/ Mondta Drew Pardoll igazgatója, a Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunology a Johns Hopkins Egyetemen]</ref> Az ''immunterápia'' a [[sebészet]], a [[radioterápia]], a [[hormonterápia]], az [[őssejt-transzplantáció]], a [[precíziós orvoslás]] és a hagyományos [[gyógyszer]]es kezelés mellett az [[onkológiai]] kezelés újabb alappillérévé vált.<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016">MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016</ref><ref>https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types</ref>
 
A [[19. század]] végén alkalmazott első immunterápia óta az ''immunonkológia'' óriási fejlődésen ment keresztül, melynek eredményeképp ma közel ötven immunterápiás lehetőség (sejt-, antitest-, ill. citokinalapú terápiák) áll rendelkezésre. Az ''immunonkológiában'' használt [[gyógyszer]]ek az immunológiai folyamatokat több módon is képesek befolyásolni:
: az immunrendszer működését oly módon segítik, hogy bizonyos molekulákat juttatnak a szervezetbe, aktiválva ezzel az immunrendszer sejtjeit
* sejttranszformáció:
: az immunrendszer sejtjeit kinyerik, majd a szervezeten kívül (ex vivo, in vitro módon) aktiválják specifikusan a daganatos sejtek ellen, ezután pedig az aktiválódott és megsokszorosított sejteket juttatják vissza a beteg szervezetbe
* oltási stratégiák:
: a módszer az immunrendszer sejtjeit speciális módon irányítja a daganatos szövetekhez, melynek egyik változata a vírus injektálása, amely beindítja az immunválaszt
A különböző immunológiai terápiák közül az [[immunrendszer]] ellenőrzési pontjain ható immunellenőrzőpont-gátlók (immune checkpoint inhibitors, ICI) bizonyultak a leghatékonyabbnak, elsősorban a lágyrész [[Daganatos betegség|daganat]]okban ([[melanóma]], nem kissejtes [[tüdőrák]]), valamint klasszikus [[Hodgkin-limfóma|Hodgkin-limfóm]]ában. A terápia hatékonyságának magyarázata, hogy ezekben a daganatokban egy immunszupp-resszív mikrokörnyezet áll fenn, mely a hatékony effektor T-sejt-választ különféle direkt és indirekt mechanizmusokkal gátolja, melynek terápiás visszafordítása már lehetséges.<ref>MAGYAR ONKOLÓGIA 61:116–125, 2017</ref>
 
Az aktív immunválaszok formálják a [[rák]]-heterogenitást, ismérveit a klonális túlélésnek és a terápia [[Rezisztencia|rezisztenciának]]. Az antigén-specifikus [[T-sejt]]ek képesek szabályozni a daganatsejtek szaporodását, mint kiderült klinikai immunterápiákkal, mint [[adoptív]] T-sejt-transzferként és ellenőrzőpont blokádként. A gazdaszervezet immunrendszere így egy hatékony eszköz, hogy ha jobban hasznosítja azt, jelentősen növeli a hatékonyságát a [[Kemoterápia|kemoterápiáknak]], jobb eredményeket érnek el a rákbetegek életminőségében.<ref>{{Cite web |url=http://www.sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc |title=Immunológiai alapú terápiák (Dr. Pálilinger Éva és Dr. Nagy György) |accessdate=2018-07-26 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170812064813/http://sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc |archivedate=2017-08-12 |=http://www.sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc }}</ref> Ennek megvalósítása azonban számos kutatási problémával találja szembe magát.<ref>Cell 164, March 10, 2016 ª2016 Elsevier Inc. 1233</ref>
 
A kutatások bebizonyították azt, hogy a kulcsfontosságú immunológiai folyamatok befolyásolásával választ kaphatunk arra is, hogy milyen stratégia szerint alkalmazzuk a jelenlegi terápiás eljárásokat az elkövetkezőkben.<ref>Finn OJ. Cancer immunology. N Engl J Med. 2008;358:2704- 15. Lizee G, Cantu MA, Hwu P. Less yin, more yang: confronting the barriers to cancer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2007;13:5250-5.</ref> A daganatok immunterápiája arra épít, hogy az immunrendszer felismeri és elpusztítja a tumorsejteket.<ref>Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. Eur J Pharmacol. 2009;625:41-54.</ref> Ez a megközelítés széles körű, magában foglalja a daganatellenes immunválasz indukálását,<ref>Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-74.</ref> a szervezet tumor által irányított immunológiai folyamatainak modulálását, valamint az aktív, tumorellenes végrehajtó sejtek biztosítását.<ref>Whiteside TL. Immune responses to malignancies. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S272-83.</ref>
 
==Immunonkológia kialakulása==
A [[humán genom]] ismerete lehetővé teszi a betegségek genetikai hátterének feltérképezését és ''célzott molekuláris terápiák'' (CMT) tervezését. A ''molekuláris mintázat'' felhasználásával megalkotott szelektív [[gyógyszer]]ek a kóros sejtekben megjelenő, de az egészséges sejtekre nem jellemző, hibás molekuláris működéseket gátolják, így fokozott terápiás hatékonyságuk mellett kevésbé toxikusak. Csökkent toxicitásuk révén alkalmazhatók más hatásmechanizmussal és toxicitási profillal rendelkező kemoterápiás szerekkel együttesen is. Az első [[monoklonális antitest]] gyógyszerként történő elismerése ([[trastuzumab]] (Herceptin)) ([[1997]]) óta eltelt idő ígéretes klinikai tapasztalatai, ill. a [[biotechnológia]] és a [[genetika]] rohamos fejlődése révén új korszak köszöntött be a [[Daganatos betegség|daganat]]ok és a krónikus betegségek kezelésében.
 
Az ''immunonkológiáról'' azt gondolhatnánk, hogy a [[21. század]] terápiás irányzata, azonban ez korántsem fedi a valóságot. Az ókori [[egyiptom]]i civilizációban [[Imhotep]] orvosként (i. e. 2750 körül megjelentek, hiszen Imhotep ókori egyiptomi tudós, aki a III. dinasztiabeli Dzószer fáraó alatt szolgált) úgy gyógyította a páciensein megjelent keléseket, hogy azokat bevagdalva szennyezett kötéseket tett rájuk – azaz nem tett mást, mint aktiválta a szervezet immunrendszerét. Ha ugrunk 5000 évet az időben, és az [[1890-es évek|1890]]-ben lezajlott újításokat vesszük górcső alá, szintén az ''immunonkológia'' egy sajátos korai alkalmazására bukkanunk, amikor is [[Diftéria|diftériás]] kutyák szérumával gyógyítottak meg más kutyákat, majd ezt [[1891]]-ben embereken is kipróbálták.<ref>ÉLET ÉS TUDOMÁNY 2016/31</ref> Az immunterápia újkori története visszanyúlik a [[19. század]] végére, amikor [[William B. Coley]] tumorregressziót figyelt meg, miután a daganatba húslét fecskendezett, ami baktériummal volt fertőzött.<ref>IMMUN(ONKO)TERÁPIA – ÚT A JÖVŐBE Immuno(onco)therapy – road to the future Dank Magdolna, Szentmártoni Gyöngyvér, Orosz Zsuzsanna, Tóth Andrea, Tőkés Tímea Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika Onkológiai Részleg , Budapest. KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(4):237–243.</ref>
 
=== Kezdetek ===
: [[Karl Landsteiner]] felfedezi az A, B és O [[vércsoport]]okat, és megalapozza a [[vérátömlesztés]] orvosi gyakorlatát. Ez az [[osztrák]] (naturalizált amerikai) [[biológus]] és [[fiziológus]] is jelentősen hozzájárult annak megértéséhez, hogy az antitestmolekulák hogyan kombinálódnak az antigénnel és az antitestek specifikusságával kémiai szinten. Ezek a tanulmányok [[1930]]-ban elnyerték az Élettani és Orvosi [[Nobel-díj]]at.
 
A tumorsejtek sikeres átültetése állatokban ([[1903]])
: [[1901]]-[[1903]]-ban [[Leo Loeb]], [[Kanada|Kanadá]]ban és az [[Egyesült Államok]]ban, valamint [[Carl Jensen]], a Koppenhágai Mezőgazdasági és Állat-egészségügyi Intézetben sikeresen végezte a tumorátültetéseket patkányokban és egerekben.
 
=== Az immundiagnosztika hajnala ===
Albert Coons [[Immunfluoreszcencia|immunfluoreszcenciá]]t fejleszt ([[1941]])
: [[Albert Coons]] volt az [[immunofluoreszcencia]] úttörője, olyan technika, amely lehetővé teszi az orvosok és a biológusok számára specifikus antigének vagy ismeretlen antitestek azonosítását, amelyeknek ismert párjai különféle módon kapcsolódnak egy markerhez.
 
Az első ''adjuváns'' kifejlesztése ([[1942]])
: [[George Snell]] [[kongenikus]] egérvonalakat fejleszt ki - olyan állati törzseket, amelyek [[izogenikus]]ak, kivéve egy adott keskeny és könnyen megfigyelhető genetikai kifejezést -, amelyek kulcsfontosságú szerepet játszottak a [[Major Histocompatibility Complex]] (MHC) meghatározásában.
 
Az antitesttermelés felfedezése plazmasejtekkel ([[1948]])
: Az [[Astrid Fagraeus]] [[plazmasejt]]ekkel vagy ''plazmociták''kal végzett antitesttermelést mutat, majd később a [[B-limfocita|B-limfociták]] termékeiként azonosítható.
 
: [[Alick Isaacs]] és [[Jean Lindenmann]] felfedezik az állati sejtek által termelt [[interferon]]t, egy vírusellenes fehérjét. Három fő típusú interferont (I, II és III) azonosítottak. A vírusfertőzések elleni küzdelem mellett az interferonok is küzdhetnek a tumorokkal szemben.
 
A [[BCG védőoltás|BCG]] [[vakcina]] ígéretes a rák ellen ([[1959]])
: [[Old. Lloyd J.]] és [[Baruj Benacerraf]] bizonyítják, hogy a [[tuberkulózis]] elleni oltóanyagként alkalmazott bacillus Calmette-Guérin ([[BCG védőoltás|BCG]]) gátolja az egerek tumor növekedését. Ma a BCG vakcinát széles körben használják a felületes [[húgyhólyagrák]] első vonalbeli kezelésére.
 
: [[Herbert Oettgen]] beszámol az első [[L-aszparagináz]]os kezelésről akut lymphoblastos leukémia esetén.
 
Meghatározták az első sejtfelszín differenciálódási antigéneket ([[1968]])
: [[Ted Boyse]] és [[J. Lloyd J.]] régebben azonosítják a Ly-antigéneket (eredetileg LY-A és LY-B, később Ly-1, Ly-2 és Ly-3), az első sejtfelszíni antigéneket, így bevezetve a sejtfelszíni antigének (differenciáló antigének) koncepcióját. Ez a felfedezés közvetlenül a CD-hez (differenciálási klaszter) és a sejtfelszíni markerek használatához vezetett a normális és rosszindulatú sejtek megkülönböztetéséhez és osztályozásához. [[Lloyd J. Old]] és [[Eiichi Nakayama]] felfedték az LY-B / Ly-2 antigént, amelyet később CD8-nak neveztünk el. A CD8 sejtek, mint a gyilkos T-sejtek, az adaptív immunválasz egyik fő sejtje, és képesek közvetlenül megöli az idegen vagy veszélyes sejteket, beleértve a rákos sejteket.
 
: [[Rodney Porter]] és [[Gerard Edelman]] osztoznak az élettani vagy orvosi [[Nobel-díj]]ban az antitestmolekulák kémiai szerkezetére vonatkozó felfedezésekért. Azt a következtetést vonták le, hogy minden antitestnek van egy közös fő szerkezete, amely egy konstans régiót és egy változó régiót tartalmaz, ez utóbbi nagy specifitást biztosít ezeknek a fehérjéknek.
 
A ''dendritikus'' sejteket felfedezése ([[1973]])
: [[Zanvil Cohn]] és [[Ralph Steinman]] felfedezik az antigénfelvételre specializálódott dendritikus sejtet, amely kulcsfontosságú szerepet játszik az [[adaptív immunitás]]ban. Ezért a munkáért [[Dr. Steinman]] később elnyerte a Nobel-díjat a fiziológiában vagy az [[orvostudomány]]ban.
 
: Svéd tudósok, [[Rolf Kiessling]], [[Eva Klein]] és [[Hans Wigzell]] az egérben megtalálják a természetes ölősejteket (NK-sejteket vagy NK-limfocitákat); ezek a sejtek különösen fontosak, mert felismeri és elpusztítja a tumorsejteket és a vírusfertőzött sejteket. Két hónappal később [[Mikael Jondal]] jelentette be az emberi NK sejt azonosítását.
 
A technika lehetővé teszi a ''monoklonális antitesttermelést'' ([[1975]])
: [[Georges Kohler]] és [[César Milstein]] olyan technikát fejlesztettek ki, amely [[hibrid]] sejteket termel, amelyek képesek monoklonális antitestek létrehozására. A tiszta monoklonális antitest termelés terápiás célra elérhetővé vált [[1975]]-ben, amikor ''Georges J. F. Köhler'' és ''Cesar Milstein'' [[hibridóma]] technológia segítségével állított elő monoklonális antitestet.
 
''T-sejt növekedési faktort'' (TCGF) felfedeztik (1977)
: Egereken végzett tanulmányok során [[Francis W. Ruscetti]], [[Doris Morgan]] és [[Robert C. Gallo]] felfedezték a T-sejt növekedési faktort (TCGF), később [[interleukin-2]] (IL-2) néven átnevezve, amely lehetővé teszi a normális limfociták hosszú távú növekedését és kiterjesztését. Ez az áttörés lehetővé teszi a kutatók számára, hogy izolálják a T-sejteket, és tanulmányozzák az őket érintő vírusokat.
 
==== 1982 ====
A ''LAK-sejtek'' (Lymphokine Activated Killer cells) első leírása
: [[Steven A. Rosenberg]] először leírja az [[LAK]] sejteket, azaz az immunrendszerhez tartozó limfocitákat, és alapvetően az NK-sejtek (Natural Killer) aktivált formáját képviselik. Az aktiválás révén ezek a sejtek rendkívül hatékonyak destruktív aktivitásukban; például a normális természetes ölősejtekkel nem érzékelhető tumorsejteket az LAK sejtek elpuztthatják.
 
Első kezelés [[rituximab]]bal
[[File:Rituximab.png|thumb|220px|<small>A [[rituximab]] Fab doménje peptid epitóppal. Mesterséges monoklonális antitest, mely a B-sejtek sejtfelszínén található CD20 molekulát ismeri fel. Elsősorban a B-sejtes non-Hodgkin limfómák, a B-sejtes leukémiák és néhány autoimmun kórkép kezelésére használják</small> ]]
: [[Ronald Levy]] jelentette a beteg első sikeres kezelését egy monoklonális antitesttel a B-sejtes lymphoma idiotípusával szemben. Ez a [[rituximab]] rákellenes szer bevezetéséhez vezetett a gyógyszerpiacon.
 
Új antigének azonosítása citotoxikus T-sejtekből
: [[Steven A. Rosenberg]] és munkatársai beszámoltak arról, hogy nagy dózisú IL-2 (interleukin 2) és LAK (Lymphokine Activated Killer) sejtek kezelésével a metasztázisok regresszióját okozták melanómás és vese-karcinóma betegekben az immunterápiás kezelést követően.
 
Daganatellenes válasz nagy dózisú interleukin-2-vel
: [[Steven Rosenberg]] és kollégái daganatellenes válaszokat figyeltek meg nagy dózisú interleukin-2-vel (IL-2) kezelt 10-ből.
 
Új felfedezés az immun-receptorokról
: [[Larry Samelson]] bemutatja azt a jelenséget, hogy a T-sejt-receptor (TCR) a tirozin-kináz-útvonalakhoz kapcsolódik, és ez minden immunreaktor esetében igaz.
 
A ''CTLA-4'' beazonosított
: [[File:LRBA and CTLA4.jpg|thumb|220px|LRBA és CTLA4 ellenőrzőpontok]]
A [[CTLA-4]] (citotoxikus T-limfocita antigén 4), a citotoxikus T-sejtekben expresszált transzmembrán fehérje receptor. [[1987]]-ben a kutatók azonosították a ''citotoxikus T-limfocita antigén 4''-et (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4, CTLA-4). ''Allison'' úgy gondolta, hogy a CTLA-4 megvédi a T-sejteket a támadó tumorsejtektől. Azon tűnődött, vajon a CTLA-4 blokkoló lehetővé tenné-e az [[immunrendszer]]t arra, hogy ezeket a támadásokat kivédje. [[1996]]-ban ''Allison'' azt találta, hogy a CTLA-4 elleni antitestek lehetővé tették az immunrendszert arra, hogy elpusztítsa a daganatot kísérleti egerekben.<ref>Couzin-Frankel, J. (2013/12/20). "A rák Immunterápia" . Science . 342 (6165): 1432-1433. Doi : 10,1126 / science.342.6165.1432.</ref>
 
T-sejt [[anergia]] antigénspecifikus formájának első leírása
: [[Marc Jenkins]] és [[Ron Schwartz]] először a T-sejt anergia antigénspecifikus formáját írják le.
 
Az első páciens kezelése [[autológ]] tumor-infiltráló limfocitákkal és [[IL-2]]-vel kombinálva [[Melanóma|melanómában]]
: [[Steven A. Rosenberg]] és kollégái az első autológ tumor-infiltráló limfocitákkal kezelik interleukin 2-vel (IL-2) kombinációban, jelentették a tumor regresszióját 15 melanóma beteg közül 9-ben.
 
 
==== 1987 ====
Nobel-díj az ellenanyag-sokféleség felfedezéséért ()
: A Nobel-díjat a fiziológiában vagy az orvostudományban Susumu Tonegawának ítélik oda, mert felfedezte az ellenanyag-sokféleség genetikai elvét.
 
A [[p53]] ''génmutációk'' legfontosabb szerepének felfedezése a rák kialakulásában
[[File:P53 Schematic.tif|thumb|180px|p53 ábra. A p53-ban ismert [[protein]]tartományok vázlata. (NLS = nukleáris lokalizációs jel).]]
: [[Bert Vogelstein]] és kollégái felfedezik, hogy a p53 génmutációk kulcsszerepet játszanak a leggyakoribb rákos megbetegedések kialakulásában. A p53-at úgy írják le, mint "a genom őre ", mert szerepet játszik a stabilitás megőrzésében a genomi mutáció megakadályozásával.
 
Interleukin-12 (IL-12) beazonosítják
: Carl June, Craig B. Thompson és munkatársai bemutatják a CD28 fehérje szerepét a T-sejtek kostimulációjában.
 
==== 1989 ====
T-sejt aktiváció biokémiai iniciátorai fedezhetők fel
: Christopher E. Rudd és Stuart F. SIhlossman felfedezik a T-sejt aktiválás biokémiai iniciátorát, a CD4- és CD8-p56lck komplexeket.
 
A P53 gén mutációi szerepet játszanak az emberi rák kialakulásában
: Bert Vogelstein és munkatársai azt állítják, hogy a p53-gén mutációi szerepet játszanak számos gyakori emberi daganat kialakulásában.
 
: Jeffrey Bluestone és kollégái a toleranciaindukció első demonstrációját nyújtják a kostimulációs blokád miatt. Ezek a vizsgálatok bemutatják a CTLA-4 Ig funkcionális hatásait potenciális tolerogénként, és a CD86 felfedezéséhez és a szelektív immunszuppresszív gyógyszer abatacept kialakulásához vezetnek.
 
==== 1993 ====
A fő hisztokompatibilitási komplex II
: Theodore S. Jardetzky és mások a major histocompatibility komplex (MHC) II. Osztályú molekulák háromdimenziós kristályszerkezetét írják le szuperantigén jelenlétében.
 
 
Az oldható ''antigén-prezentáció'' felfedezése
[[File:Schematic representation of macrophage plasticity and its involvement in tissue injury.png|thumb|220px|<small>A [[gyulladás]]os reakció kezdeti szakaszában a sérülés vagy [[fertőzés]] helyére felvett [[makrofág]]ok M1-fenotípussal rendelkeznek. ''Proinflammatorikus'' és ''stressz mediátorokat'' és [[citokin]]eket termelnek, mint például a tumor nekrózis faktor (TNFa), interleukin (IL) -1 és -12, interferon γ (IFNγ), az enzimtermelő nitrogén-oxid (iNOS) (ROS). Ezek a makrofágok proinflammatorikus és antimikrobiális hatásúak, és mátrix degradációhoz és szöveti pusztuláshoz vezetnek. A sérülés felbontási fázisában ezek az M1 makrofágok különböző citokin és kemokin repertoárból származnak, beleértve az IL-10-et, transzformáló növekedési faktor-β-t (TGF-β), mátrix metalloproteinázokat (MMP-ket), argináz-1-t (Arg1 ), a metalloproteinázok szöveti inhibitorait (TIMP) és az érrendszeri hámsejt-növekedési faktort (VEGF). Ezek az M2 makrofágok gyulladáscsökkentő hatással bírnak, elősegítik a véredényképződést (angiogenezis), a mátrix szintézisét és a szövet felújítását</small> ]]
: [[Antonio Lanzavecchia]] megállapítja, hogy az oldható antigén, tenyésztett humán dendritikus sejtek hatékony bemutatását Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) és az interleukin 4 (IL-4) fenntartja, és a tumor nekrózis faktor alfa szabályozza.
 
A tirozin kináz család új tagjának felfedezése, a [[JAK-3]]
[[File:JAK3 signal transduction.jpg|thumb|220px|A JAK3 jelút]]
: [[John J. O'Shea]] és munkatársai azt találták, hogy a JAK-3, a nem-receptor tirozin kináz család új tagja. Részt vesz a [[szignáltranszdukció]]ban, melyet számos citotoxin közvetít, amelyek különböző mértékben részt vesznek a hematopoietikus sejtek érésében és differenciálódásában és az immunrendszer szabályozásában. Az [[interleukin-2]] receptorhoz (IL-2R) kötődik a humán perifériás vér T-sejtekhez és a természetes gyilkos sejtekhez. Az interleukin-2 (IL-2) kölcsönhatása a JAK-3 foszforilezéséhez és aktiválásához vezet.
 
A keringő vér ''PDC''-részhalmazát felfedezik
: [[Ralph Steinman]] és [[Nina Bhardwaj]] felfedezik a [[plazma-toxid dendritikus sejt]] (pDC) részhalmazát a keringő vérben.
 
: James Darnell, George Stark és Ian Kerr jelentést készítettek az interferon relevanciáját igazoló tanulmányokról, amelyek a szignálkereskedelem felderítését a sejtfelszínről a magra terjesztették.
 
Új géncsaládok azonosítása: MAGE, BAGE ÉS GAGE
: A Thierry Boon által vezetett tudósok azonosítják a rákos germinációs gének új családjait: a MAGE, a BAGE és a GAGE. Ezek a gének sok tumorban expresszálódnak, és a normál szövetekben csendben maradnak, kivéve a férfi csíravonal sejteket. Sok ilyen gén kódolja a T-limfociták által felismerhető tumor-specifikus antigéneket.
 
NKT cellát fedeztek fel
: Albert Bendelac olyan NKT sejteket fedez fel, amelyek mind a T-sejt, mind az NK-sejtpopulációk jellemzőivel rendelkeznek. Valójában az NKT sejtek expresszálják az α-típusú antigénreceptorokat, például a T-limfocitákat, bár (a T-limfocitáktól eltérően) a receptort nem szomatikus rekombináció hozza létre, hanem csíravonal-kódoltak, mint az NK-limfocita receptorok.
 
: Gary Koretsky és munkatársai felfedezték az SLP-76 citoszolikus adapter fehérjét.
 
Új felfedezés a CD4 + ÉS CD25 + Treg sejteken
: Shimon Sakaguchi leírja a természetes CD4 + és CD25 + Treg-sejteket és azok szerepét az immunszuppresszióban.
 
Tretinoin által jóváhagyott mi élelmiszer-és gyógyszer-adminisztráció
: Az A-vitaminból származó retinoin-retinoinsavat az US Food and Drug Administration hagyja jóvá akut promyelocytás leukémia kezelésében.
 
==== 1996 ====
A melanomás betegek esetében az első jelentős javulás jelentett
: John M. Kirkwood jelentése szignifikáns javulást mind a túlélés, mind a relapsus arány tekintetében a nagy dózisú interferon alfa-2b-vel kezelt melanomában szenvedő betegek esetében.
 
Megerősített immunválasz GM-CSF-vel
: Jaeger Elke, Dirk Jaeger, Julia Karbach és Alex Knuth német tudósok megerősített immunválaszt adtak granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktorral (GM-CSF).
 
Tumor elutasítás
James P. Allison és Matthew Krummel kimutatták, hogy a CTLA-4 molekulával szembeni monoklonális antitest a tumor elutasítását eredményezheti, és ez az elutasítás egy második daganatsejt-expozíció után is előfordul.
 
Új felfedezések az aktivált T-sejtek transzkripciós faktorán
: Anjano Rao és munkatársai bizonyították, hogy az NFAT1 (aktivált T-sejtek nukleáris faktora) transzkripciós faktor negatívan befolyásolja az immunválaszt.
 
Új gyógyszereket engedélyeztek
: Az US Food and Drug Administration jóváhagyja a topotekánt metasztatikus petefészekrák és irinotekán kezelésére metasztatikus colorectalis rák kezelésére.
 
==== 1997 ====
A veleszületett és az adaptív immunválaszok közötti hiányzó kapcsolat felfedezése
: Ira Mellman, Ralph Steinman, Shannon Turley és Antonio Lanzavecchia az első egyértelmű bizonyítékot szolgáltatják arra vonatkozóan, hogy a dendritikus sejtek érése mikrobakészítmények vagy proinflammatorikus mediátorok hatására történik, aktiválva az antigén prezentációt és a feldolgozási kapacitást. Megmutatva, hogy a veleszületett immunitással társított ligandok lehetővé teszik a dendritikus sejtek T-sejt válaszok indítását, ez a munka szolgáltatta a legfontosabb hiányzó kapcsolatot a veleszületett és az adaptív immunválaszok között.
 
Az IKK-1 és az IKK-2 IKK kinázok klónozása
: Frank Mercurio és Anjana Rao beszámolnak az IKK-1 és az IKK-2 IκB kinázok klónozásáról, az NFκB transzkripciós faktor két kulcsszabályozójáról.
 
: Az US Food and Drug Administration két új monoklonális antitestet jóváhagy: a rituximabot, amely a B20-sejt nem Hodgkin-limfóma és a daclizumab, az első humanizált monoklonális antitest kezelésére irányul.
[[File:Rituximab mechanisms of action.jpg|thumb|220px|[[Rituximab]] hatásmechanizmusa. A három fő független mechanizmus az (1) antitestfüggő sejtes citotoxicitás (ADCC), (2) komplement mediált citotoxicitás (CMC) és (3) apoptózis; a részegység panel a CD20 szerkezet és a rituximab vázlatos ábrázolása.]]
[[1997]]-ben a [[rituximab]] (Rituxan® és MabThera®) az első antitest a rák kezelésére, amit az ''FDA'' engedélyezett follikuláris limfóma kezelésére. Emellett az engedélyezés mellett 11 más ellenanyagot hagytak jóvá rák kezelésére [[alemtuzumab]] (2001), (Campath, MabCampath), [[ofatumumabra]] (2009), (Arzerra, HuMax) és [[ipilimumab]] (2011), (Yervoy).
 
Az immunszelekció első bemutatása antigénspecifikus citotoxikus I-limfociták jelenlétében
: Néhány franciaországi kutató, köztük Jaeger Elke, Dirk Jaeger, Julia Karbach és Alex Knuth biztosítják az immunszelekció első demonstrációját in vivo antigénspecifikus CTL jelenlétében.
 
: Yongwon Choi, Ralph Steinman és mások azonosítani egy új család receptorai a tumor nekrózis faktor, kezdetben az úgynevezett transz és későbbi nevén RANKL, bemutatva a szerepe az immunrendszer és a csont, valamint a csontrák myeloma multiplex.
 
A GATA3 / STAT6 transzkripciós faktor szerepét fedezték fel
: Richard Flavell azt mutatja, hogy a GATA3 / STAT6 transzkripciós faktor indukálja a naiv CD4 + T sejtek differenciálódását a Th2 sejtekbe, és tovább növeli a Th2 választ az Il-4 termelés stimulálásával.
 
A TLR4 szerepe az immunválaszban feltárt
: Charles A. Janeway és Ruslan Medzhitov bizonyítják, hogy az útdíj-szerű receptor 4 (TLR4) képes közvetíteni az immunválaszt.
 
 
==== 1999 ====
A ''T-sejt-receptor'' kristályszerkezetét meghatározták
: Ellis L. Reinherz és munkatársai leírják a T-sejt receptor kristályszerkezetét peptid és MHC II.
 
: [[James N. Ihle]] és munkatársai azt bizonyítják, hogy a Stat-5 fehérjék kulcsszerepet játszanak az ''IL-2'' jelátvitel közvetítésében a [[limfociták]]ban.
 
''T-reg sejt''ek és az immunválasz
: [[Eiichi Nakayama]] és munkatársai beszámolnak arról, hogy a ''szabályozó T-sejt''ek (T-reg) részt vesznek a tumor-immunválaszában.
 
Bizonyíték arra, hogy a ''PD-1 receptor'' egy ''immunellenőrző pont''
: [[Tasuku Honjo]] és munkatársai azt állítják, hogy a PD-1 knockout egerek autoimmun szindrómát alakítanak ki, ami azt sugallja, hogy a PD-1 receptor egy immunellenőrző pont
Az [[1990-es évek]]ben fedeztek fel egy molekulát, amelyet haldokló T-sejteknek neveztek, amit az úgynevezett ''programozott sejthalál 1'' vagy ''PD-1'' (Programmed Death – programozott sejthalál) néven vált ismerté. Olyan [[antitest]], amely a célzottan PD-1-ként fejlesztették [[2008]]-ig több ráktípus gyógyítására. [[2013]]-ban a klinikusok arról számoltak be, hogy 300 betegből felének visszafejlődött a daganata, ahol 31%-a [[melanóma]], 29%-a ''veserák'', 17%-a [[tüdőrák]].<ref>Couzin-Frankel, J. (2013/12/20). "A rák Immunterápia" . Science . 342 (6165): 1432-1433. Doi : 10,1126 / science.342.6165.1432</ref>
 
=== Az immunonkológia a klinikumban ===
: A rák immunológiai megfigyelés elméletét Robert D. Schreiber, Lloyd J. Old és Mark J. Smyth publikációi újjáélesztik, akik azt mutatják, hogy az interferon-gamma, IFN-gamma receptor vagy IFG-gamma termelő sejtek vagy perforin, fokozott érzékenységet mutattak a B-sejtes limfóma számára. Ezek a vizsgálatok segítik az immunrendszer relevanciáját a rák kialakulásában, és újraszervezik a rák immunológiai megfigyelés elméletét.
 
==== 2002 ====
Az Fc receptor polimorfizmus felfedezései
 
A CD1-molekulák lipidkötésére vonatkozó felfedezések
: Vincenzo Cerundolo és munkatársai beszámoltak a CD1-molekulák lipidkötésének szerkezeti, kinetikai és funkcionális analíziséről. Annak érdekében, hogy betekintést nyerjünk a CD1 molekulák szerkezetébe és működésébe, a kutatók két új átrendező protokollt alkalmaztak, és képesek voltak megoldani a CD1b molekulák kristályszerkezetét különféle lipidantigénekkel és CD21d molekulákkal, amelyeket a természetes gyilkos T-sejt-agonista alfa-galaktosilceramid . Ezek a struktúrák elsőként felderítik a CD1b ligandum-kötő mechanizmusát négy egymással összekapcsolt hidrofób csatornán keresztül, amelyek egyedülálló adaptálhatóságot tesznek lehetővé ahhoz, hogy a ligandumok széles tartományát mutassák, és a CD1d molekulák képesek legyenek konformációs változásokon át.
 
A TCR jelzés leírása
| A rák immunológiai felügyelete || Dormant (alvó) állapot || Daganatprogresszió
|-
| Effektív antigén feldolgozás || Genetikai instabilitás ||
|-
| Effektor sejtek effektív aktivációja és funkciója || Tumorheterogenitás || <small>A tumorok elkerülhetik az immunrendszer eliminációját azáltal,<br>
, hogy olyan daganatsejteket termelnek,<br>
amelyek képesek elnyomni, megzavarni vagy<br>
elkerülni az immunrendszert. </small>
|-
| CD8+ T-sejt; CD4+ T-sejt; NK-sejt || Immunszelekció || Treg
|-
|}''<small>A három E-ről szóló rákellenes immunválasz leírja az immunrendszer szerepét a daganatkialakulás elleni védekezésben és a tumornövekedés elősegítésében.</small>''
: A Cornelis (Kees) Melief és a Sjoerd Van Der Burg által a Leiden Egyetem Orvosi Központjában kifejlesztett terápiás vakcina tartós teljes reakciót mutat egyes HPV-16 + vulváris intraepithelialis neoplaziákban szenvedő nőknél, olyan betegségben, amely általában spontán regressziós rátája kisebb, mint 2 százalék
 
=== Új kezelési stratégiák a klinikumban ===
[[File:Immuntherap.jpg|thumb|180px|A rosszindulatú sejtek célzott immunterápiája apoptózis indukálásával]]
==== 2010 ====
 
Az első terápiás rákvakcina engedélyezése
: Az amerikai FDA (Food and Drug Administration) jóváhagyja a [[sipuleucel-T]] alkalmazása [[prosztatarák]] kezelésére. A Sipuleucel-T az első olyan humán rákellenes vakcina, amelyet az Egyesült Államokban jóváhagytak. A rákvakcina az első, amely egy túlélési előnyt mutat a III. Fázisú vizsgálat során, amely négy hónapos teljes túlélési előnnyel jár a fejlett, kasztrált-rezisztens prosztatarákban szenvedő férfiakban. Az első sejt-alapú immunterápiás rákvakcina, a [[sipuleucel-T]]-t, (Provenge), [[2010]]-ben hagyta jóvá az ''FDA'' [[prosztatarák]] kezelésére.<ref>Waldmann TA (március 2003). "Immunterápia: múlt, Jelen, Jövő". Nature Medicine . 9 (3): 269-77. Doi : 10.1038 / nm0303-269. [[PMID:12|PMID 12]].612.576.</ref>
 
A CTLA-4 gátló receptorokat célzó monoklonális antitestekkel végzett ellenőrzőpont blokkolás kiterjeszti a túlélést
==== 2014 ====
[[File:Nivolumab 5GGR.png|thumb|220px|Nivolumab 5GGR. Kalottamodellje a [[monoklonális antitest]] [[nivolumab]] Fab-fragmensének, amely kötődik a célsejthez, az extracelluláris doménje a programozott sejthalál fehérje-1 (PD-1).]]
[[Nivolumab]] és [[ipilimumab]]: 90% -os válaszarány [[Melanóma|melanómában]]
: [[Mario Sznol]] 94 és 88% -os egyszeri és kétéves túlélési arányt mutatott be a nivolumab, a [[PD-1 ellenőrzőpont-inhibitor]] és az ipilimumab előrehaladott melanóma egy fázisú Ib-vizsgálata során.
 
A [[CAR-T]] sejtterápia jelentős válaszokat ad
: Az [[FDA]] jóváhagyta az [[atezolizumab]]ot a leggyakoribb [[húgyhólyagrák]] és nem kissejtes tüdőrák kezelésére. Az atezolizumab immunmodulátor gyógyszerként hat, amely blokkolja a programozott sejt-halál ligandumot, amely PD-L1 néven ismert.
 
[[Pembrolizumab]] a fej és nyaki laphámrák esetében
: Az [[FDA]] jóváhagyta a pembrolizumab-ot, egy anti-PD-1 monoklonális antitest fej- és nyaki pikkelysejtes karcinóma és metasztatikus nem kissejtes tüdőrákos betegek számára.
 
 
[[Nivolumab]] monoterápia a [[gyomorrák]]ban
: A Journal of Clinical Oncology (JCO) közzétette az első III. Fázisú randomizált vizsgálat eredményeit, amelyek szignifikáns javulást mutattak az előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeknél.
 
Ígéretes eredmények a [[nivolumab]] számára metasztatikus [[végbélrák]]ban
 
== Immunrendszer és rák ==
Régóta, pontosabban [[Rudolph Virchow]] [[1863 a tudományban|1863]]-as munkássága óta tudják, hogy a [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] egymás mellett él. A [[patológus]]ok már akkoriban megfigyelték, hogy ahol helyi krónikus [[gyulladás]] alakult ki ott limforetikuláris infiltrátum vagy ahogy a napjainkban nevezik Tumor Infiltrációs Limfocita (TIL) képződik. A rák kialakulásának valószínűség nagyobb a többi nem gyulladt területhez képest. Ennek az az alapja, hogy amikor a szövetek megsérülnek bizonyos irritáló anyagok csoportja kapcsolódnak hozzá, a gyulladásos reakcióval együtt indukálódik per situ a sejtproliferáció. Mindazonáltal mindannyian tudjuk, hogy a proliferáció nem okoz rákot. A gyulladásos környezetnek köszönhetően a növekedési faktorok, a stromális aktiváció és a DNS-károsító promoter-anyagok (onkogének) együttesen képesek növelni a karcinogenezis hatását és kockázatát.<ref>Balkwill F, Mantovani A. Inflamation and Cancer: back to Virchow?Lancet. 2001 Feb;357(9255):539-545.</ref>
 
Testünk hatékony védelmi rendszerrel rendelkezik a külső fenyegetések ellen: az [[immunrendszer]], amelyet különböző típusú sejtek alkotnak, amelyek különböző funkciókat képesek felismerni és kiküszöbölni a szervezetet ért külső támadókat, például [[baktériumok|baktériumo]]kat, [[paraziták]]at, [[gombák]]at és [[vírus]]okat, amelyek megtámadják és aláássák az [[egészség]]et. Az immunrendszer védi az emberi szervezetet. Az immunvédelmünk természetesen éber és vészhelyzetben készen áll arra, hogy reagáljon azáltal, hogy megteszi a szükséges lépéseket a szervezet védelme és jó egészség megőrzése érdekében.
 
Az immunrendszer két védelmi vonalból áll:
* nem specifikus vagy veleszületett [[Immunitás (biológia)|immunitás]] és
* specifikus vagy adaptív immunitás.
 
A nem specifikus vagy veleszületett immunitás születéskor jelen van, és magában foglalja a bőrt, a nyálkahártyákat, amelyek a külső környezettel - például a száj, az orr és a fülek - és a váladékot, például a nyálat és a verejtékeket termelik. Amikor egy káros anyag eléri ezt az első védelmi vonalat, a szervezet reagál a sejtek és anyagok termelésével, amelyek képesek reagálnak a külső támadásra és kijavítják az indukált károkat.
=== Immunfelügyelet ===
Az [[immunrendszer]] felügyeletének fogalma nem elhanyagolható. Amikor egy daganatsejtet bemutatnak az immunrendszernek, két [[jelút]] egyike választható. Először is, az immunrendszer felismeri a tumor-neoantigének "idegen" szerepét, és ezeket a tumorsejteket elpusztítják. Ez a veleszületett immunválasz. Másrészről, a tumorsejtek az immunrendszert legyőzhetik, és az immunválasz "toleranciát" eredményezhet, az immunrendszer előnyben részesíti a tumorsejteket vagy pro-tumorgenikussá válik. Más szavakkal: a tumor túlélése és az immunrendszer elkerülés.
 
Kétféle válasz létezhet: gátló kölcsönhatás az antigént bemutató sejtek (APC) és a T-sejtek között, amely csökkentik a T-sejtes immunválaszt. Vagy az ellenkezője fordulhat elő, ha az APC-t aktiváló T-sejtek stimuláló jelét alkalmazzuk. Valójában ez a gazdaszervezet immunrendszere miatt fennáll egy haemosztatikus környezet, folyamatos megfigyeléssel, amely az immunsejtek gyulladásos reakcióiját eredményezi, amelyek koordinálják a veleszületett vagy adaptív immunválaszt.
 
Tehát, amikor egy egészséges szövet neoplasztikus sejtté alakul át, a szövet immunválaszt indukál, ami megszünteti a tumorsejteket. Másrészt, ha az elimináció rosszul sikerül, akkor a tumorsejtek kiszabadulhatnak az immunrendszer felügyelete alól, a tumor növekedése bekövetkezhet.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24531241 Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD, Smyth MJ. New insights into cancer immunoediting and its three componenet phases – elimination, equilibrium and escape. Curr Opin Immunol. 2014 Apr;16-25. (Ref.)]</ref> Ezt a folyamatot sok szerző definiálta immunválaszként, és három fő fázison keresztül jár a daganat életútja:
Speciális vagy [[Immunitás (biológia)|adaptív immunitás]] születés után alakul ki az élet első éve alatt, és fokozódik a kórokozókkal szembeni kitettséggel szemben, amellyel meg kell küzdeni. Mivel a szervezet testre szabott reakciója a fertőző ágens típusán alapul, a specifikus vagy adaptív immunitás sokkal gyorsabb és hatékonyabb, mint a veleszületett immunitás, és [[védőoltás]]sal javítható. Megcélzott védekezés a specifikus [[antigén]]ek ellen, azaz olyan anyagok, amelyeket testünk nem képes felismerni.
 
A [[tumor]]sejtek különböző típusú [[citokin]]eket termelnek, amelyek különböző típusú [[leukociták]]at vonzanak. A CD4 szabályozó T-sejtek (T-regulátor) jelenlétét "jó" populációs (Th1, Thelper1) és "rossz" populációs (Th2) csoportba sorolták. Pro-inflammatórikus ([[gyulladás]]os) válasz (Th1 citokinek) lehetnek, például IL-1, TNF-α, IFN-γ vagy anti-infammatórikus (gyulladásgátló) válasz (Th2 citokinek), például IL-1, IL-10, IL-13. Ebből az egyensúlyból a daganatos túlélés kimenetele dönt. Ha a pro-inflammatórikus reakciót előnyben részesítő kemokinek szélsőséges reakciója következik be, akkor a gyulladás és a neovaszkularizáció gyors tumor növekedést fog eredményezni. Ellenkező típusú immunválasz esetén kevés kemokin szabadul fel, korlátozott mértékű gyulladás és szűkös vaszkuláris válasz, amely korlátozza a tumor növekedését.
 
Kiegyensúlyozott immunválasz esetén pro és gyulladáscsökkentő kemokineket termelnek a mikrokörnyezetbe, és gyulladás lép fel, ami tumor regresszióhoz vezet. Végezetül, a Th1 jó klinikai eredményt kedvező, míg a Th2 nem kedvez a daganatellenes válasznak. Ami az IL-1-et illeti, a gyulladásos citokinekről már említésre került, és szerepet játszik a gyulladásos reakció megindításában. Egy tumorigén folyamatban azonban a neoplasztikus sejtek átirányíthatják a citokinek funkcióit a természetes immunválasz elferdítésére a tumor növekedésének, migrációjának és differenciálódásának kedvéért.
Mindazonáltal a CD8+ T sejtek jelenléte jól illeszkedik a beteg túléléséhez, azaz kedvez a tumorellenes szuppressziónak. Valójában ennek az [[immunológia]]i egyensúlynak köszönhető, amely a sejteket a daganatellenes aktivitás útján vagy a tumor fejlődését elősegítő útvonalon keresztül vezetheti. Mindazonáltal mindig a mikrokörnyezetre adott válaszoktól függ. Mindig lesz kísérlet a tumorsejtekre, mint sejtek tudományos intelligenciával, hogy a gazdaszervezet immunsejtválaszát aláássák. Mindazonáltal a limfocita-válasz kontraproduktív lehet és elnyomja a tumor fejlődését.<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2803035/</ref>
 
'''<small>A PRO- és az ANTI-inflammáció közötti egyensúly<ref>Inflammation and cancer Lisa M. Coussens and Zena Nature. 2002 Dec 19; 420(6917): 860–867. doi: 10.1038/nature01322</ref></small>'''
 
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! PRO-inflammáció: gyors tumornövekedés ↑₴₴₴₵₳ !! visszafejlődés ↓₴ ₴ !! ANTI-inflammáció: limitált növekedés ៛
|-
| Th1 citokinek: IL-1; TNF-α; IFN-IFN-γ || || Th2 citokinek: IL-1; IL-10; IL-13
|-
| Bőséges pro-inflammációs kemokinek || Equilibrium: PRO- és az ANTI-inflammációs kemokinek || Kevés kemokin
|-
| Gyulladás || Sok gyulladás || Kis gyulladás
|-
| Angiogenezis || Angiosztázis || Kismértékű érképződés
|}
 
== A daganatimmunitás kialakulása ==
[[File:Mechanisms of suppression by regulatory T cells.png|thumb|180px|A szabályozó [[T-sejt]]ek szupressziós mechanizmusai. A szabályozó T-sejt, az effektor T-sejtek és a dendritikus sejt diagramja a szabályozó T-sejtek szuppresszióját feltételezi]]
[[File:Immunoregulation by regulatory T cells (Treg)..jpg|thumb|180px|Az [[immunrendszer]] szabályozása a szabályozó (regulátor) T-sejtekkel (Treg)<ref>: <small> * A Treg-sejtek migrálnak az átültetett [[szövet]]be. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti "kiváltságos" mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus (DC) sejtek érését és migrációját. Ezek a "leszerelt" DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszuppresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben. <small> * A Treg-sejtek migrálnak az átültetett [[szövet]]be. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti "kiváltságos" mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus (DC) sejtek érését és migrációját. Ezek a "leszerelt" DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszuppresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben. <small></ref> ]]
A [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] közötti kommunikáció egy dinamikus folyamat, amely egy egyensúlyra emlékeztet. Ha a rákkal szembeni immunitás "felfelé" és a szuppresszív folyamatok "lefelé" irányulnak, a rák ellenőrzése alatt áll. Az erős daganatellenes immunválasz azonban nagyrészt élettani folyamatokat indukál, amelyek az effektor [[T-sejt]]ek csillapítására szolgálnak a szövetek károsodásának megelőzése és a szöveti homeosztázis fenntartása érdekében. Tekintettel arra, hogy az immunitás főleg az önmegtartóztatás, a környezettel való együttélés megteremtése és időnként a külső fenyegetettségektől való védelme érdekében alakult ki, szuppresszió uralkodik a rendszerben.
=== A daganatimmunitás egyensúlya ===
Az immunaktiváció és a szuppresszió közötti egyensúly szükségessé válhat az immunhomeosztázis fenntartására, mivel a proinflammatorikus effektor T-sejtek (amelyeket anti-szabályozó T-sejtekként definiálnak) ellensúlyozzák a szabályozó immunsejtek funkcióit. Ezek az önreaktív T-sejtek felismerik az emberi leukocita antigén (HLA) -szabad epitópokat, amelyeket szabályozó immunsejtek, például IDO, PD-L1, PD-L2 vagy argináz által expresszált fehérjékből származnak.
 
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! [[Immunitás (biológia)|Immmunitás]]<br>Alul szabályozott → !! Tolerancia, Szupresszió !! [[Immunitás (biológia)|Immmunitás]]<br>Felül szabályozott →
|-
| || || Blokk, gátlás ↓
|-
| '''<big>↑ Fokozódás, progresszió ↑</big>''' || <sub>'''[[Tumor|TUMOR]]''' ||</sub>
|-
| [[Vakcina|Vakcinák]],<br>
CTX,<br>
RT<br>
|| '''<big><-----------±------------></big>''' <br>
Equilibrium
|| T-sejt checkpoint,<br>
IDO,<br>
Treg,<br>
T<sub>H</sub>2-makrofág<br>
|-
| || [[Gyulladás]]<br>
[[Mikrobiom]]<br>
Mikrokörnyezet
||
|}
 
 
=== Az immunrendszer mediálta tér ===
A [[tumor]]-[[immunrendszer]] kommunikációjának [[yin és yang]] következményei képezik a betegség patofiziológiai alapját, ugyanakkor a terápiás beavatkozások célpontjait is. A több faktoros kölcsönhatásaiból származó betegség teret, a három rekesz, vagyis a [[Rák (betegség)|rák]], az [[immunrendszer]] és a gazdaszervezet irányítja. A kimenetek számos és drámaian ellentétes, valamint lokális és szisztémás faktorok magukban foglalják:
* az [[Immunitás (biológia)|immunitás]]t, amely ellenőrizheti a [[Rák (betegség)|rák]]ot;
* a krónikus [[gyulladás]], amely kapcsolódhat a szöveti átalakítási folyamatokhoz és anyagcsere-változásokhoz, amelyek támogatják a [[neoplasztikus]] sejtek túlélését és az elsődleges [[tumor]]ok kialakulását;
* [[angiogenezis]] és [[lymphangiogenezis]], amelyek szintén támogatják a metasztatikus terjedést;
* valamint a gazdaszervezetre gyakorolt szisztémás következmények, köztük a [[cachexia]].
 
 
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:65%; empty-cells:show;"
! !! !! !! <big>'''↑↓ Krónikus gyulladás'''</big> !! !! !!
|-
| || || || Monocyta (éretlen; ) || || ||
|-
| || <big>'''Szétterjedés↓→'''</big> || Makrofágok (1;2) || || B-sejtek, (plazmasejt, B<sub>reg</sub>) || <big>'''←↓Immunitás'''</big> ||
|-
| || NK-sejtek || || DC-sejtek (pt; b; iT; LC) || || Immunogloninok, Véralvadási faktorok ||
|-
| <big>'''←Vándorlás→'''</big> || Hízósejtek || || iLC-sejtek || || T-sejtek (ξ,δ) || <big>'''←Chacexia→'''</big>
|-
| || Vérlemezkék || Eosionophil || || CD8<sup>+</sup> T-sejt || NK-T-sejtek ||
|-
| || <big>'''Matrix és szöveti remodelling↑→'''</big> || Basophil || Neutrophil || CD4<sup>+</sup> T-sejt (T<sub>reg</sub>; T<sub>h</sub>17; T<sub>h</sub>0; T<sub>h</sub>1; T<sub>h</sub>2) || <big>'''←↑Angiogenezis, limfangiogenezis'''</big> ||
|
|-
|| <big>'''Matrix és szöveti remodelling↑→'''</big> || Basophil || Neutrophil || CD4<sup>+</sup> T-sejt (T<sub>reg</sub>; T<sub>h</sub>17; T<sub>h</sub>0; T<sub>h</sub>1; T<sub>h</sub>2) || <big>'''←↑Angiogenezis, limfangiogenezis'''</big> ||
| || || || <big>'''↑↓Metabolizmus'''</big> || || ||
|-
| || || || <big>'''↑↓Metabolizmus'''</big> || || ||
|}
=== A tumor mikrokörnyezetének jelentősége (TME) ===
[[File:Tumor microenvironment.jpg|thumb|220px|A [[tumor]] mikrokörnyezete. Az eliminációs fázis során az [[immunrendszer]] effektor-sejtjei, például a CTL és NK sejtek a dendritikus és CD4+ T-sejtek segítségével felismerik és elpusztítják a tumorsejteket<ref>http://www.frontiersin.org/files/Articles/51138/fonc-03-00197-HTML/image_m/fonc-03-00197-g001.jpg</ref>]]
A [[tumor]] mikrokörnyezet (TME) egy komplex, dinamikus környezet, amelyben az [[extracelluláris]] mátrix (ECM), az oldható faktorok, az immunsejtek, a [[stromális]] [[sejt]]ek és a tumorsejtek kölcsönhatásban vannak. Mindegyik összetevő kulcsfontosságú a tumor kialakulásához és növekedéséhez, valamint a tumorsejt viselkedéséhez és a terápiára adott válaszhoz. A tumorsejtek számára fő túlélési mechanizmus a [[T-sejt]]ek aktivitását, túlélését, migrációját gátló mikrokörnyezet kialakítása, amely így elrejti őket az immunrendszer elől.
 
A megváltoztatott funkciójú, de genetikailag ép strómát a tumor mikrokörnyezetének nevezik (TME), mely eredetileg ott lévő és odairányított sejtekből áll, és a tumorsejt-TME interakciókon keresztül a daganat tulajdonságaiért és a fokozódó sejtszám növekedéséért felelős. A daganatos szövetben az adaptív és a természetes [[immunrendszer]] sejtjei egyaránt megtalálhatók. Ezek az immunsejtek nem csak a daganat növekedését és áttétképződést, de a daganat kialakulását is elősegíthetik.
 
A daganatsejtek számára az egyik túlélési mechanizmus a T-sejtek aktivitását, túlélését, migrációját gátló mikrokörnyezet (TME) létrehozása. A TME [[Immunszupresszív gyógyszerek|immunszuppresszív]] környezetében
 
==== A természetes immunrendszer tumormikrokörnyezetének sejtes elemei ====
Három féle sejttípus vesz részt a T-sejtek effektor feladatok gátlásában. Az APC-k rendszerint hiányoznak vagy kis mennyiségben vannak jelen a mikrokörnyezetben, és amennyiben jelen vannak, tolerogén fenotípusúak (kostimulációs molekulák alacsony expressziója).
* tumorasszociált [[makrofág]]ok (TAM)
* mieloid eredetű szuppresszor sejtek (MDSC)
* tumorasszociált neutrofil granulociták (TAN)
==== A nem sejtes összetevők ====
* indolamin 2,3-dioxigenázt (IDO), ami a patológiás immunfolyamatok támogatásáért felel, gátolja többek között a T- és NK-sejtek funkcióját, serkenti a Treg-ek és az MDSC-k aktivációját, proliferációját.
==== Az immunszuppresszív miliő legfőbb sejtes koordinátorai ====
A Treg-sejtek, melyek a TME CD4+ T-limfocitáinak többségét alkotják.
 
A Treg-túlsúly két fő mechanizmussal jön létre:
* természetes Treg-ek (nTreg) keringésből való kilépésével CCR4 receptoruk és a mikrokörnyezetben levő CCL22/7 interakciója hatására, valamint
* naiv T-sejtek konverziójával indukált Treg-sejtek (iTreg) létrejöttével.
 
A konverzió folyamatát a mikrokörnyezet, illetve maguk a tumorsejtek TGF-β és IL-10 szekréciójával szabályozzák. A Treg-sejtek CCL22, PGE2 és TNF-α hatására lépnek ki a keringésből a daganatszövetbe, ahol az élettani esetben perifériás tolerancia fenntartásához felhasznált mechanizmusokkal immunszuppressziót hoznak létre a CD8+ T-sejtek, DC-k és NK-sejtek működésének gátlásával.
==== A tumorellenes immunválasz kiemelt tagjai ====
A CD8+ T-sejtek a keringésből ICAM- és VCAM-expresszió hatására lépnek ki, funkciójuk azonban a TME által fenntartott immunszuppresszív miliőben rendkívül hatékonyan gátlódik, végül a tumorsejtek és a TME PD-L1-expressziója hozzájárul az effektor T-sejtek kimerüléséhez, továbbá közvetlenül gátolja a tumorsejtek apoptózisát, tehát gyakorlatilag egy statikus állapotot hoz létre.
 
=== A daganat által legyőzött immunrendszer ===
 
A túlélő tumor nem [[immunogén]] (a tumorspecifikus antigének, MHC-molekulák expressziója csökken), klonálisan heterogén, [[genetika]]ilag instabil, az immunválaszt pedig különböző szuppresszor sejtek ([[Treg]], MDSC, TAM) gátolják.
==== Immunoediting ====
Az [[immunoediting]] eredetileg a [[gazdaszervezet]]et védelmező [[immunrendszer]] egy tumor kialakulásának kedvező, azt progressziójában támogató immunrendszerré alakul át. A tumoros transzformációt követően, a progresszió egyik legkorábbi lépése, amely három fázisát (elimináció, ekvilibrium és elszabadulás) követően a ráksejtek biológiája az immunrendszer nyomására, elsősorban [[epigenetika]]i modulációk következtében megváltozik, immunogenitásuk csökken, rejtőzködő és angiogén képességeket vesznek fel.
 
: [[T-sejt]]-stimulációt célzó vakcinák
: [[adoptív T-sejt-terápia]]
: [[dendritikus sejt-terápia]]
: T-sejt-receptor (TCR) funkciójának kiterjesztése különböző [[kiméra receptor]]ok létrehozásával
* a másik megközelítés a T-sejtet szuppresszáló mechanizmusok, az ellenőrzőpontok („checkpoints”) kiiktatásán alapul<ref name="ncbi.nlm.nih.gov"/>
===== dendritikus sejtekkel végzett terápia =====
[[File:Dendritic cell activation within the draining lymph node following vaccination 03.tif|thumb|220px|A dendritikus sejtek aktiválása drenált nyirokcsomón belül vakcinációt követően]]
A klasszikus T-sejt-aktiváció két lépcsős.
* Először a naiv T-sejtek a másodlagos [[immunszerv]]ekben kell, hogy felismerjék a bemutatott [[antigén]]t. Itt a [[nyirokszövet]]ekben a specifikus T-sejtek [[Klónozás|klonális]]an osztódnak.
* Ezután a megsokszorozódott és effektor T-sejtekké differenciálódott specifikus T-sejtek a perifériás szövetekben újra felismerik az MHC-hez kapcsolt antigéneket, és citotoxikus T-sejtek esetében elpusztítják a fertőzött vagy daganatos sejteket. A [[dendritikus]] sejtek (DC) egyedi feladata az antigének nyirokcsomóba szállítása. Tumorantigének esetén is elkerülhetetlen ez a lépés. Bármely sejttípus válik is tumorossá, csak akkor képes a T-sejt-választ beindítani, a naiv T-sejteket aktiválni, ha a tumorantigének a DC-kbe kerültek és ez által a nyirokcsomókba jutottak. A DC-k leginkább az elpusztult tumorsejtek [[fagocitózis]]ával képesek a tumorsejtekre jellemző antigének bekebelezésére. Az első, DC-vezényelt aktivációt követően a létrejött nagyszámú effektor T-sejt már közvetlenül képes a tumoros sejteket felismerni és elpusztítani.
 
 
=== Szuppresszáló mechanizmusok kikapcsolása ===
A nyirokcsomókban, perifériás szövetekben megjelenő perifériás tolerancia a tímuszban végbemenő centrális tolerancia mechanizmusát kiegészítve az esetleges keresztreaktivitás vagy túlzott aktiválódás eredményeképp kialakuló autoimmunitás megakadályozását szolgálja. A rák az immunrendszer bénításához a gátló citokinek (IL-10, TGF-β) termelése, és a gátló immunsejtek (Treg) odavonzása mellett használja a perifériás tolerancia mechanizmusait, ezzel gátolva az őket egyébként felismerő T-sejtek működését, így a hatékony immunválasz kialakulását. Kiemelt jelentőségű az immunellenőrzési pontok ismerete, terápiás gátlásuk ugyanis óriási áttörést hozott több rendkívül agresszív daganat, köztük a melanóma, vesesejtes rák (RCC), NSCLC és a klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL) kezelésében is. Az immunellenőrzési pontok közül a legfontosabbak a citotoxikus T-limfocita–asszociált antigén 4 (CTLA-4) és a programozott sejthalál 1 (PD-1) útvonalak, számos kevésbé ismert ellenőrzési pont (pl. TIM-3, LAG-3) mellett.
A nyirokcsomókban, perifériás szövetekben megjelenő perifériás tolerancia a tímuszban végbemenő centrális tolerancia mechanizmusát kiegészítve az esetleges keresztreaktivitás
vagy túlzott aktiválódás eredményeképp kialakuló autoimmunitás megakadályozását szolgálja. A rák az immunrendszer bénításához a gátló citokinek (IL-10, TGF-β)
termelése, és a gátló immunsejtek (Treg) odavonzása mellett használja a perifériás tolerancia mechanizmusait, ezzel gátolva az őket egyébként felismerő T-sejtek
működését, így a hatékony immunválasz kialakulását. Kiemelt jelentőségű az immunellenőrzési pontok ismerete, terápiás gátlásuk ugyanis óriási áttörést hozott több rendkívül agresszív daganat, köztük a melanóma, vesesejtes rák (RCC), NSCLC és a klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL) kezelésében is. Az immunellenőrzési pontok közül a legfontosabbak a citotoxikus T-limfocita–asszociált antigén 4 (CTLA-4) és a programozott sejthalál 1 (PD-1) útvonalak, számos kevésbé ismert ellenőrzési pont (pl. TIM-3,
LAG-3) mellett.
 
A CTLA-4- és PD-1- (checkpoint-) blokkoló terápiák nagy előnye, hogy nem egy variábilis antigén vagy a polimorf MHC, esetleg egyes személyekből származó T-sejtek vagy DC-k a célsejtjei, hanem a minden személyben meglévő sejtfelszíni molekulák. Ezek sokféle tumortípus és sokféle tumorantigén esetén támadhatók. Ezért jelen adatok szerint a páciensek 20-50 százalékának esetében sikerrel alkalmazhatók és várhatóan egyre több tumortípus esetén válnak elfogadottá. Ugyanakkor nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy általános T-sejt-aktivációt okoznak, azaz igen intenzív (auto)immunreakciókat generálhatnak.
: ««««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»«««««««««««»»»»»»»»»»«««««»»»»»
 
==== PD-1-ellenes monoklonális antitestek használata ====
[[File:B7 family ligands and CD28 family receptors.JPG|thumb|180px|Az ábra a kostimuláló molekulák kötődését mutatja az APC-k és a T-sejtek esetében. B7 család ligandumokat és azok kölcsönhatását mutatják be a CD28 receptorcsaláddal]]
A PD-1 a T-sejteken, valamint egyéb immunsejteken helyezkedik el. A PD-1 vagy a PD-L1 blokkolásával az immunrendszer későbbi, ún. „effektor” fázisát serkentjük, a tartósan erős antigénexpozíció miatt kimerült T-limfociták visszakapcsolásával. A PD-L1-expresszió tumortípustól függően különböző mértékben figyelhető meg. A PD-1 ellenőrzési pont az immunválasz későbbi, „effektor” fázisában, a perifériás szövetekben felel a T-sejtek gátlásáért.
erős antigénexpozíció miatt kimerült T-limfociták visszakapcsolásával. A PD-L1-expresszió tumortípustól függően különböző mértékben figyelhető meg. A PD-1 ellenőrzési pont az immunválasz későbbi, „effektor” fázisában, a perifériás szövetekben felel a T-sejtek gátlásáért.
 
A PD-1 szintén a B7/CD28 családhoz tartozik, mely a T-sejteken kívül B- és NK-sejteken is expresszálódik. Amennyiben a PD-1 a ligandumához (PD-L1 vagy PD-L2) köt, a PD-1-útvonal a TCR-útvonallal együtt aktiválódva felfüggeszti a TCR-jelátvitelt, ezáltal gátolja a T-sejtek szaporodását, citokintermelését (IFN-γ, TNF-α és IL-2) és csökkenti a T-sejtek túlélését. A PD-1-expresszió a T-sejtek kimerülésének jelzője, mivel rendszerint a rengeteg stimulációt megtapasztalt T-sejteken fordul elő, s a T-sejtek funkciójának csökkentésével a fertőzések és tumorok szuboptimális ellenőrzéséhez vezet.
 
==== PD-L1-ellenes monoklonális antitestek használata ====
A PD-L1-pozitivitás több féle ráktípusban leírható, és a tumorinfiltráló limfociták (TIL) megnövekedett számához, valamint rossz prognózishoz köthető. A PD-1 másik liganduma, a PD-L2 nagyobb affinitással kötődik a PD-1-hz, és DC-k, monociták mellett szintén számos immun- és egyéb sejten expresszálódik. Összességében a PD-1:PD-L1 és PD-1:PD-L2 tengelyek a limfocitákkal infiltrált perifériás szövetekben felelnek a toleranciáért. A Treg-sejtek is expresszálnak PD-1-et, melynek szerepe még nem tisztázott; in vitro kísérletek alapján a PD-1-blokád a Treg-mediált gátlás
a PD-L2 nagyobb affinitással kötődik a PD-1-hz, és DC-k, monociták mellett szintén számos immun- és egyéb sejten expresszálódik. Összességében a PD-1:PD-L1 és PD-1:PD-L2 tengelyek a limfocitákkal infiltrált perifériás szövetekben felelnek a toleranciáért. A Treg-sejtek is expresszálnak PD-1-et, melynek szerepe még nem tisztázott; in
vitro kísérletek alapján a PD-1-blokád a Treg-mediált gátlás
visszafordításához vezet.
 
 
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! Szempont !! CTLA-4 !! PD-1
|-
| '''Expresszió''' || aktivált T-sejtek felszínén || aktivált T-sejtek és egyéb immunsejtek
|-
| '''Ligandum''' || B7.1 (CD80), B7.2(CD86) || PD-L1 (B7-H1/CD274), PDL2 (B7-DC/CD273)
|-
| '''Ligandum expressziója''' || professzionális APC || APC, egyéb immun és nem immun sejt, tumorsejt
immun sejt, tumorsejt
|-
| '''Fő feladat''' || túlzott kezdeti T-sejt-aktiváció megelőzése ||
a perifériás szövetekben
|-
| '''Gátlás ideje''' || immunválasz kezdeti „priming” fázisa || immunválasz későbbi „effektor” fázisa
|-
| '''Gátlás helye''' || elsősorban limfoid szövetek || perifériás szövetek
|}
 
A T-sejtek osztódását, citokintermelését, túlélését egyaránt csökkentik, addig többek között a gátlás időzítésében és anatómiai helyében eltérnek. A CTLA-4 a T-sejt-aktiváció kezdeti fázisában, a limfoid szövetekben gátolja az immunválaszt, míg a PD-1 a későbbi, effektor fázisban, jellemzően a perifériás szövetekben. A két immunellenőrzési pont eltér ligandumaik eloszlásában is, a B7a professzionális antigénprezentáló sejteken expresszálódik, míg a PD-L1 immunsejteken, nem hematopoetikus sejteken, sőt gyulladásos citokinek vagy daganatos jelátvitel (IFN-γ) hatására parenhimasejteken is kifejeződik.
 
=== LAG-3 (CD233) ===
A LAG-3 (CD223) az aktivált T-sejteken expresszált sejtfelszíni molekula,<ref>( Huard és munkatársai, Immunogenetics 39: 213-217, 1994 )</ref> NK-sejtek<ref>( Triebel és munkatársai, J Exp Med 171, 1393-1405 (1990 )</ref> B sejtek<ref>( Kisielow és munkatársai, Eur J Immunol 35, 2081-2088 (2005 )]</ref> és plazmasejtölő dendritikus sejtek,<ref>( Workman és munkatársai: J Immunol 182: 1885-1891, 2009 )</ref> amely fontos, de nem teljes mértékben megértett szerepet játszik ezekben a limfocita alcsoportoknál. Ezenkívül úgy gondolják, hogy a LAG-3 és annak fő liganduma, a II. osztályú MHC kölcsönhatása szerepet játszik a dendritikus sejtfunkció modulálásában.<ref>[ Andreae és munkatársai: J Immunol 168, 3874-3880 (2002 )]</ref> A közelmúltban végzett preklinikai vizsgálatok dokumentálták a LAG-3 szerepét a CD8 T sejtek kimerülésében,<ref>( Blackburn és munkatársai, Nat Immunol 10: 29-37, 2009 )</ref> és a LAG-3/II. Interakció blokkolása LAG-3 Ig fúzió alkalmazásával a fehérjéket számos klinikai vizsgálatban értékelik rákos betegeknél. Ebben a vizsgálatban először a LAG-3 alapvető strukturális és funkcionális biológiáját, majd a LAG-3 rákellenes immunterápiában betöltött szerepével kapcsolatos preklinikai és klinikai adatokat vizsgálják.
 
Kevésbé ismert az oldható LAG-3 receptor (LAG-3Ig vagy eftilagimod alfa) MHC II. Osztályúosztályú agonistaként való alkalmazása az antigént prezentáló sejtek (APC) aktiválására, majd az effektor CD8 T sejtekben. A LAC-3Ig és a paklitaxel kombinált klinikai vizsgálatok eredményei metasztatikus emlőrákban (kemo-immunterápia) vagy a metformatikus melanomában a pembrolizumabbal kombinálva.
 
'''<small>Immunfunkciók szabályozása antitestekkel<ref>Mellman et al. Nature 480, 480-489 (2011)</ref></small>'''
=== Monoklonális antitestek ===
[[File:Monoclonals-gl.png|thumb|220px|Hibridóma technológia monoklonális antitestek előállításához]]
[[File:Chimeric and humanized antibodies.svg|thumb|220px|Kiméra és humanizált antitest. Monoklonális antitestek összehasonlítása (barna: humán, kék: nem humán):
felső sor: egér, kiméra
alsó sor: humanizált, kiméra / humanizált, emberi ]]
[[File:Engineered monoclonal antibodies.svg|thumb|220px|Biomérnöki szerkesztése a monoklonális antitesteknek. Olyan monoklonális antitestek típusai,amelyek más struktúrákkal rendelkeznek, mint a természetben előforduló antitestek.
Legfelső sor: monospecifikus antitestek ( fragmens antigénkötő , F (ab ') 2 fragmentum , Fab' fragmens , egyláncú változó fragmens , di-scFv , egydoménes antitest )
Alsó sor: bispecifikus antitestek ( trifunkcionális antitest , kémiailag kapcsolt F (ab ') 2 , bi-specifikus T-sejtes kötőanyag )]]
Az egyik módja annak, hogy az immunrendszer megtámadja az idegen anyagokat a szervezetben, nagyszámú antitestet termel. Az antitest olyan fehérje, amely egy specifikus fehérjéhez ragaszkodik, amit antigénnek neveznek . Az antitestek egész testen keringenek, amíg meg nem találják és az antigénhez kapcsolódnak. Miután összekapcsolódtak, az immunrendszer más részeit felvehetik az antigén tartalmú sejtek elpusztítására. A kutatók olyan antitesteket tervezhetnek, amelyek specifikusan egy bizonyos antigént céloznak meg, például a rákos sejteken. Ezután az ellenanyag sok másolatot készíthetnek erre a célra kifejlesztett laborokban. Ezek monoklonális antitest (mAb-k) néven ismertek.
 
<small>'''Terápiás antitestek, fúziós fehérjék nevezéktana'''</small>
A meztelen mAb-k olyan antitestek, amelyek önmagukban működnek. Nincs hozzá kapcsolva hatóanyag vagy radioaktív anyag. Ezek a leggyakoribb típusú rákellenes mAb-k. A legtöbb meztelen mAb kötődik a rákos sejtek antigénjeihez, ám egyesek úgy működnek, hogy más nem rákos sejtekre vagy akár szabadon lebegő fehérjékhez kötődnek.
meztelen mAb-k különböző módon működhetnek.
* alemtuzumab
[[File:Alemtuzumab Fab 1CE1.png|thumb|220px|Alemtuzumab Fab 1CE1. Szalag diagramja az [[alemtuzumab]] Fab-fragmensének, egy monoklonális antitest, megkötve a kis szintetikus antigént.]]
Vannak olyan antitestek, amelyek felerősítik egy személy immunválaszát a rákos sejtekkel szemben, és hozzákapcsolják őket, és a test immunrendszerének markereként járnak el, hogy elpusztítsák őket. Például az alemtuzumab (Campath), amelyet krónikus limfocitás leukémiában(CLL) szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak. Az alemtuzumab kötődik a CD52 antigénhez, amely a limfocitákon (a leukémiás sejteket is magában foglaló sejteken) található. Miután kapcsolódtak, az ellenanyag vonzza az immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket.
* trastuzumab
Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin) egy antitest elleni HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.
Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való
hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek
növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin) egy antitest elleni
HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a
fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.
 
Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.
megcélzásával.
[[File:Rituxima Binding to CD20 on a B Cell Surface (6830897205).jpg|thumb|220px| Rituximab kötődése a CD20-hoz egy B-sejt felszínén]]
 
==== Konjugált monoklonális antitestek ====
[[File:Monoclonal antibodies.svg|thumb|220px|[[Monoklonális antitest]]ek a [[Daganatos betegség|daganat]]ok ellen. ADEPT, ellenanyag direkt enzim [[prodrug]] terápia; ADCC, antitestfüggő sejt-közvetített citotoxicitás; CDC, komplementfüggő citotoxicitás; MAb, monoklonális antitest; scFv, egyláncú Fv fragmens.]]
A konjugált antitestek egy toxikus molekula inaktív formájához (pl. [[vedotin]]) vagy egy radioaktív izotóphoz (pl. yttrium-90) kötöttek. A konjugált antitestek a toxint vagy a radioaktív izotópot a tumorsejtekhez szállítják, ahol kifejthetik toxikus hatásukat (immunotoxin).<ref>Sattwa S. Neelapu Mol. Oncol 2015.</ref> A „csupasz” antitestek felhasználhatók az immunválasz gátlására és serkentésére. A gyógyszerekkel, radioaktív részecskékkel vagy toxinokkal konjugált monoklonális ellenanyagok gyakorlatilag szállítóeszköznek (homing device) tekinthetők, amelyek a terápiás szereket közvetlenül a kívánt hatás helyére juttatják. A konjugált monoklonális ellenanyagok által közvetített kezelési módokat a célba juttatandó anyag típusa határozzameg. A kemoterápiás szerhez vagy a radioaktív részecskehez kapcsolt monoklonális antitesteket (mAbket) konjugált monoklonális antitesteknek nevezik. Az mAb-t homing eszközként alkalmazzuk,hogy ezeket az anyagokat közvetlenül a rákos sejtekhez vigye. Az mAb az egész testben keringetik, amíg meg nem találja és megragadja a célantigént. Ezután szállítja a toxikus anyagot, ahol a legnagyobb szükség van rá. Ez csökkenti a normál sejtek károsodását a test más részein. A konjugált mAb-ket néha tagjelölt, jelzett vagy betöltött ellenanyagokként is említik.
===== radioaktív antitestek =====
A radiojelzett antitestekhez kis radioaktív részecskék kapcsolódnak Ibritumomab tiuxetan (Zevalin® ) egy példa egy radioaktív izotóppal jelzett mAb. Ez a CD20antigén elleni antitest, amely a B-sejtek limfocitáin található. Az antitest közvetlenül rákos Bsejtekhez szállítja a radioaktivitást, és bizonyos típusú nem-Hodgkin-lymphoma kezelésére alkalmazható (/cancer/non-hodgkin-lymphoma.html) . Az ilyen típusú antitestekkel végzett kezelést néha radioimmunoterápiaként (RIT) ismerik .
A radioaktív részecskékkel konjugált monoklonális antitest-kezelés (pl. [[ibritumomab tiuxetan]]: ez egy antitest, amely a CD20 antigénhez kötődik, amely megtalálható a B-limfocitákon. Az antitest radioaktív gyógyszert közvetlenül a rákos B-sejtekhez szállít non-Hodgkin limfómák kezelésére; [[tositumomab]])
 
<blockquote style="background: #F9F9F9; border: 1px solid black; padding: 1em; width: 50%">
 
<small>
'''Konjugált radioimmun antitestterápia'''
</blockquote>
 
===== kemo-immun terápia (ADCsÖ), kémiai jelzett antitestek =====
[[Kemoterápia|Kemoterápiás]] szerekkel konjugált (antibody-drug conjugates (ADCs) monoklonális ellenanyagokkal végzett gyógykezelés.
 
 
* alemtuzumab
Vannak, akik felerősítik egy személy immunválaszát a rákos sejtek ellen, és hozzákapcsolják őket, és a test immunrendszerének markerként járnak el, hogy elpusztítsák őket. Például az alemtuzumab (Campath ), amelyet krónikus limfocitás leukémiában (/cancer/chroniclymphocytic-leukemia.html) (CLL) szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak . Az alemtuzumab kötődik a CD52 antigénhez, amely a limfocitákon (a leukémiás sejteket is magában foglaló sejteken) található. Miután csatlakoztattuk, az ellenanyag vonzza az immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket. Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.
magában foglaló sejteken) található. Miután csatlakoztattuk, az ellenanyag vonzza az
immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket.
Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.
* trastuzumab
Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin) egy antitest elleni HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.
Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való
hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek
növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin ) egy antitest elleni
HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a
fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.
 
===== direkt antitest enzim prodrug terápia (ADEPT)=====
 
====Bispecifikus monoklonális antitestek (bismAb) ====
Ezek a gyógyszerek különböző mAb-k állnak, vagyis ezek képesek 2 különböző fehérjéhez kapcsolódni ugyanabban az időben.
===== T-sejt-átirányító bispecifikus antitestek =====
Erre példa a [[blinatumomab]], amelyt bizonyos típusú akut limfocitás leukémia (ALL)kezelésére használják. Az egyik része a blinatumomabnak a CD19 fehérjéhez kötődik, amely megtalálható néhány leukémia és lymphoma sejteben. A másik része kötődik CD3, fehérje megtalálható nevezett immun T-sejtekben.
===== Sokoldalú nanotest alapú terápia =====
A különböző [[jelút]] célzása egyszerre egyetlen nanotest konstrukcióval pl. több ellenőrzőpont-gátlása. Több szállítási útvonal, beviteli mód (szájon át, bőrön keresztül, belégzéssel, szemen keresztül)
Camelid (Ablynx) nanotest:
* csak nehéz láncú antitestekből származnak
* kicsi és robusztus (12-15 kDa)
* könnyen összekapcsolhatók
* képes kötődnini és blokkolni célmolekulákat
* több alkalmazási útvonal
* gyártás mikrobákban
A Nanotest alapú terápiák potenciálisan számos kulcsfontosságú előnyt kínálnak:
* formázás, amely lehetővé teszi a nagy affinitás elérését alacsony sűrűségű tumor antigéneken
* többspecifikus formátumok a hatékonyság növelése és / vagy a menekülés elkerülése érdekében
* TCR vagy CD3 használata
* klinikailag validált felezési idő meghosszabbítása az adagolás csökkentése érdekében
* kiváló CMC tulajdonságok
 
=== Immun-ellenőrzőpont-gátlók (immune checkpoint inhibitors, ICI) ===
Az immunrendszernek fontos része az a képesség, hogy megmondja a test normális sejtjeit és azokat, amelyeket "idegen" -nek tekintenek. Ez lehetővé teszi, hogy az immunrendszer megtámadja az idegen sejteket, miközben egyedül hagyja a normál sejteket. Ehhez olyan "ellenõrzõ pontokat" alkalmaz - olyan molekulákat alkalmaznak bizonyos immunsejtekre, amelyeket aktiválni kell (vagy inaktiválni) az immunválasz elindításához. A rákos sejtek néha megtalálják az ellenőrzőpontok használatának módjait, hogy kikerüljék az immunrendszer támadásait.
Az immunrendszernek fontos része az a képesség, hogy megmondja a test normális sejtjeit és
azokat, amelyeket "idegen" -nek tekintenek. Ez lehetővé teszi, hogy az immunrendszer
megtámadja az idegen sejteket, miközben egyedül hagyja a normál sejteket. Ehhez olyan
"ellenõrzõ pontokat" alkalmaz - olyan molekulákat alkalmaznak bizonyos immunsejtekre,
amelyeket aktiválni kell (vagy inaktiválni) az immunválasz elindításához. A rákos sejtek néha megtalálják az ellenőrzőpontok használatának módjait, hogy kikerüljék az immunrendszer támadásait.
 
Normális esetben úgy működik, mint egy "off switchs"típusú eszköz, amely segít megóvni a T-sejteket a test többi sejtjének támadásával szemben. Ez akkor történik, amikor a PD-L1-re, egy fehérjére vonatkozik néhány normál (és rákos) sejtre. Amikor a PD-1 kötődik a PD-L1-hez, alapvetően azt mondja, hogy a T-sejt a másik sejtet egyedül hagyja el. Néhány ráksejt nagy mennyiségben tartalmaz PD-L1-et, ami segít nekik elkerülni az immunválaszt. A PD-1 vagy PD-L1 célt mutató monoklonális antitestek blokkolhatják ezt a kötődést és növelhetik az immunválaszt a rákos sejtekkel szemben.
A PD-1 a T-sejteken, valamint egyéb az immunrendszer sejtjein helyezkednek el. A PD-1 vagy a PD-L1 blokkolásával az immunválasz későbbi, ún. „effektor” fázisát serkentjük, a tartósan erős antigénexpozíció miatt kimerült T-limfociták visszakapcsolásával. A PD-L1-expresszió tumortípustól függően különböző mértékben figyelhető meg, az azonban még kérdéses, hogy a PD-1-blokád eredményessége a tumorsejtek, a TIL vagy egyéb immunsejtek PD-L1-expressziójával függ-e össze.
 
A kezelés tovább finomítható, ha specifikusan a PD-L1-et blokkoló antitestet alkalmazunk, így ugyanis megmarad a PD-1:PD-L2 kapcsolat, ami megőrzi a saját struktúrák iránti toleranciát. További előny a PD-L1 blokkolásánál, hogy mivel a PD-L1 a CD80-hoz is tud kötődni, blokkolásával a PD-L1:CD80 kapcsolat által közvetített T-sejt-gátlás is csökken.
 
Annak felismerése óta, hogy a [[Daganatos betegség|daganat]]ok használják az [[immunrendszer]] ellenőrző pontjain ható koinhibitor molekulákat (PD-L1) a tumorellenes immunválasz elnyomására, ennek terápiás megakadályozására intenzív kutatások folynak, ez a beavatkozás ugyanis megszünteti a tumorok által létrehozott mesterséges toleranciát és újraindítja a tumorellenes immunválaszt.
 
A PD-1 antitest monoterápiában számos tumortípuson széles aktivitást mutatott. A precíziós orvoslás gazdagítja leginkább valószínűleg a monoterápiára reagáló tumorokat, és azonosítja azokat, akik számára alternatívákat, például kombinált terápiákat kell feltárni.
 
A vizsgált PD-1 antitestekkel végzett kombinációk közé tartoznak a standard terápiák (kemoterápia, sugárterápia), célzott terápiák, más immunológiai modulátorok, tumor vakcinák és onkolitikus vírusok kombinációi. A kombinációs terápia célja az, hogy javuljon a betegség összetett toxicitási állapota.
 
==== PD-L1 inhibitorok ====
! Gyógyszer !! Hatásmechanizmus !! FDA-engedély !! FDA-indikáció !! EMA-engedély !! EMA-indikáció
|-
| Ipilimumab || anti-CTLA-4 || 2011 || melanóma || 2011 || melanóma
|-
| Nivolumab || anti-PD-1 || 2014 || melanóma, NSCLC,<br>
RCC, cHL, HNSCC, UCC
|| 2015 || melanóma, NSCLC,
RCC, cHL, HNSCC
| Pembrolizumab || anti-PD-1 || 2014 || melanóma, NSCLC, HNSCC, cHL || 2015 || melanóma, NSCLC
|-
| Atezolizumab || anti-PD-L1 || 2016 || UCC, NSCLC || ||
|-
| Avelumab || anti-PD-L1 || 2017 || MCC || ||
|-
| Durvalumab || anti-PD-L1 || 2017 || UCC || ||
|} ''<small>PD-1: programozott sejthalál fehérje 1; PD-L1: programozott sejthalál ligandum 1; CTLA-4: citotoxikus T-limfocita antigén 4; FDA: Food and Drug Administration; EMA: European Medicines Agency; RCC: vesesejtes rák; HNSCC: fej-nyaki laphámsejtes rák; NSCLC: nem kissejtes tüdőrák; cHL: klasszikus Hodgkin-limfóma; UCC: urotelsejtes rák; MCC: Merkel-sejtes karcinóma</small><small></small>''
 
=== Kiméra antigén receptor (CAR) T-sejtes terápia ===
A ''CAR T-sejtterápiákat'' néha gén- vagy sejtterápiaként vagy egy örökbefogadó sejt-transzferterápiának nevezik. A [[CAR T-sejtes terápiák]]ban használt [[T-sejt]]eket megváltoztatják laboratóriumi körülmények között, hogy felismerjék a specifikus [[rák]]os sejteket mesterséges [[Receptor (biokémia)|receptor]] (kiméra antigén receptor vagy CAR) hozzáadásával. Ez segít pontosabban azonosítani a specifikus rákos sejt [[antigén]]eket. Mivel a különböző daganatok különböző antigénekkel rendelkeznek, minden egyes tumort egy adott tumor antigénjére készítenek. Például bizonyos típusú [[leukémia]] vagy [[limfóma]] [[CD19]] nevű antigént tartalmaz a rákos sejtek külső felszínén. A rákos megbetegedések kezelésére szolgáló CAR T-sejtes terápiák a CD-19 antigénhez kapcsolódnak, és nem működnek olyan rák esetén, amely nem rendelkezik a CD19 antigénnel. A beteg saját T-sejtjeit használják a CAR T-sejtek létrehozására. Ehhez a technikához a T-sejteket eltávolítják a páciens véréből és genetikailag megváltoztatják a laboratóriumban, hogy a felületükön specifikus antigénreceptorok (úgynevezett [[Kimura Arava|kiméra]] antigénreceptorok vagy CAR-k) legyenek. Ezek a receptorok a rákos sejtek felszínén lévő fehérjékhez kapcsolódnak. A T-sejteket ezután megsokszorozzák a laboratóriumban, és visszaadják a betegnek, ahol meg keresik a rákos sejteket, és pontos támadást indítanak ellenük.
 
Jelenleg csak néhány CAR T-sejtes terápiát engedélyeztek az [[Egyesült Államok]]ban bizonyos fejlett, nehezen kezelhető leukémiák és limfomák számára. Ezek a jóváhagyások a klinikai vizsgálatok eredményein alapulnak, amelyek azt mutatják, hogy sok beteg esetében a rákot a kezelés után már nem lehetett megtalálni. Még nem tisztázott, hogy ezek a kezelések hosszú távú gyógyulást eredményeznek-e. Napjainkban két CAR T-sejtes terápiát engedélyeztek az [[Egyesült Államok|Egyesült Államo]]kban való használatra. Az egyik a kifejlett vagy visszatérő [[akut lymphoblastos leukémia]] gyermekek és fiatal felnőttek számára. A másik a kifejlett vagy visszatérő nagy B-sejtes limfóma bizonyos típusaira vonatkozik. Ez a típusú limfóma a [[non-Hodgkin-limfóma]] egyik fajtája. A [[dinutuximab]] [[neuroblastoma]]-sejtek (éretlen idegsejtek) felszínén expresszálódó egyik antigénhez, az úgynevezett [[GD2 gangliozid fehérj]]éhez kötődő [[monoklonális kiméra antitest]]. A malignus neuroblastoma-sejtekhez kötődve azok megfelelő célpontjaivá válnak az [[immunrendszer]]nek, ami a daganatos sejtek elpusztításával visszafordíthatja a kórfolyamatot, vagy legalábbis lassíthatja annak progresszióját.<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0125</ref>
 
Az Adoptív T-sejt (ACT) terápia gyorsan fejlődik, és a CD-19-specifikus Chimeric Antigen Receptor (CAR) expresszáló T-sejttermék [[FDA]] általi jóváhagyásával a B-sejt leukémiák ([[tisagenlecleucel]]) kezelésére új korszakba lépett. Ugyanakkor jelentős kihívások állnak fenn, többek között a cél-antigén és a megfelelő CAR-ok vagy T-sejt receptorok (TCR) biztonságosságának felmérése, a T-sejt fitonizáció optimalizálása és a kombinált megközelítések keresése annak érdekében, hogy a T-sejtek szolid tumorokat célozzanak meg.
 
=== Anti-TIGIT, OMP-313M32 antitest terápia ===
Az Anti-TIGIT egy olyan immun-onkológiai terápiás jelölt, amely az immunrendszer elnyomását gátolja a daganatokban, és lehetővé teszi az immunrendszer daganatellenes aktivitását, hasonlóan a forgalomba hozott kontrollpont-inhibitorokhoz, amelyek a PD-L1-PD-1 tengelyt célozzák. TIGIT -ről (T-sejt immunreaktora Ig és ITIM doménekkel) blokkolja a T-sejteket a tumorsejtek támadásától, és szerkezetükben és működésükhöz hasonló a PD-1 gátló proteinhez. Az anti-TIGIT antitest célja, hogy aktiválja az immunrendszert több mechanizmus révén, és lehetővé tegye a tumorellenes aktivitást. A preklinikai vizsgálatokban az anti-TIGIT antitestek növelték a citotoxikus T-sejt aktivitást a tumorsejtekkel szemben és csökkent T-sejt-szuppressziót. A különböző lágyrész daganatok syngén egérmodellein alkalmazott helyettesítő anti-TIGIT ellenanyag dózisfüggő, hatásos egyágú daganatellenes hatékonyságot mutatott. Az anti-TIGIT antitestek kombinációs aktivitást mutattak az anti-PD1 és az anti-PD-L1 kontrollpont inhibitorokkal is a preklinikai modellekben. Amikor az egereket, amelyek tumorai teljes anti-TIGIT-kezelést követően teljes regressziót értek el, az anti-TIGIT plusz anti-PD1 vagy anti-TIGIT plus anti-PD-L1 daganatsejtekkel újra kihívást jelentettek, és továbbra is védtek a tumornövekedéstől.
=== ROR-γ agonisták az új immunonkológiai megközelítés ===
A retinoid-sav receptorhoz kapcsolódó orfán receptor-γ (ROR-γ) a fő transzkripciós faktor, amely felelős a 17-es típusú effektor T-sejtek differenciálódásáért és funkciójáért. A szintetikus ROR-γ agonisták modulálhatják az immunsejt génexpressziót a 17 típusú helper (Th17) és a citokin (Tc17) T-sejtek fokozásával, stimulálva egy erős antitumor választ, amely magában foglalja az emelkedett immunaktivitást és csökkent immunválaszt. Az ROR-γ agonisták ígéretesnek bizonyultak monoterápiában és kombinációs terápiában szingéni tumor modellekben.
==== Az ROR-γ agonisták csökkentik az immunszupressziót és növelik az immunaktivitást ====
A ROR-γ agonisták aktiválják a transzkripciós program kettős modulációs immunonkológiai utakat.
utakat.
* Csökkentik a szabályozó T-sejteket
* Csökkentik a PD-1 kifejezést és funkciót
 
=== Tumorsejt vakcinák ===
A tumorsejtek immunogenitását fokozhatják, ha kostimulátor receptorokkal (B7) vagy gyulladásos citokinekkel (GM-CSF) transzfektáljuk azokat. Az előbbi stratégia a T-sejtek aktivációját közvetlenül javítja, a második a tumorsejtekből származó antigéneket bemutató APC-ket aktiválja. <br />
 
A legtöbb tumor-sejt oltóanyagok autológ, vagyis a vakcina megölt tumorsejtekből készül, amelyeket ugyanaz a személy használ a későbbiekben. Egyéb vakcinák allogének, azaz a sejtek a vakcinában más személytől származik, mint a kezelendő beteg. Allogén vakcinák előállítása könnyebb, mint az autológ vakcináké, de még nem világos az, hogy az egyik típus jobban működik, mint a másik.<br />
A legtöbb tumor-sejt oltóanyagok autológ, vagyis a vakcina megölt tumorsejtekből készül, amelyeket ugyanaz a személy használ a későbbiekben. Egyéb vakcinák allogének, azaz a sejtek a vakcinában más személytől származik, mint a kezelendő beteg. Allogén vakcinák előállítása könnyebb, mint az autológ vakcináké, de még nem világos az, hogy az egyik típus jobban működik, mint a másik.
A beteg monocitáiból differenciáltatott DC-k tenyészthetők a tumorsejtek lizátumának, vagy tisztított antigének illetve peptidek jelenlétében, továbbá transzfektálhatók a megfelelő tumorantigéneket kódoló expressziós vektorokkal. Számos lehetőség adódik a tumorantigénekkel feltöltött DC-k aktivitásának fokozására is: citokinkoktélok vagy mikrobiális eredetű anyagok segítségével elősegíthetjük megfelelő differenciálódásukat.<br />
 
A beteg monocitáiból differenciáltatott DC-k tenyészthetők a tumorsejtek lizátumának, vagy tisztított antigének illetve peptidek jelenlétében, továbbá transzfektálhatók a megfelelő tumorantigéneket kódoló expressziós vektorokkal. Számos lehetőség adódik a tumorantigénekkel feltöltött DC-k aktivitásának fokozására is: citokinkoktélok vagy mikrobiális eredetű anyagok segítségével elősegíthetjük megfelelő differenciálódásukat.
 
Autológ vagy allogén melanomasejtek szuszpenziója vagy kivonata. Irradiációval inaktivált autológ vagy allogén melanomasejtekbôl szuszpenzió készíthetô. Az allogén melanomasejtekbôl készített vakcinát III. és IV. stádiumú melanomás betegeken tesztelték fázis III vizsgálat során, de sajnos nem befolyásolta sem a tünetmentes-, sem pedig az össztúlélést.
 
A daganatból kikerülő tumorantigéneket a dendritikus sejtek (DCs, amelyek az antigénprezentáló sejtek közé tartoznak), felismerik, majd bemutatják a limfocitáknak, amelyek előtte alvó fázisban voltak. Az antigénbemutatás létrejöttéhez számos kapcsolódási pontra van szükség. A daganat ezeken keresztül próbálja elhárítani, hogy a T-limfocita felismerje, illetve az antigén prezentáló sejtlimfocita kapcsolatba is beleszól a tumor.<ref>http://www.lymphomakonferencia.hu/index.php/.../4-eloadasok?...14...</ref>
 
A dendritikus sejt-alapú vakcina előállításához a sejteket többféle úton nyerhetjük. Az egyik általánosan használt módszer a perifériás vérből származó monocitákból indul ki. Tekintve, hogy normálisan a fehérvérsejteknek alig 1%-a monocita, a leukoferezis előtt a csontvelői mielopoiezist növekedési faktor, pl. GM-CSF (granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor) adásával stimulálni kell. Az így előkezelt betegek perifériás véréből leukoferezissel nyerhetünk fehérvérsejt szuszpenziót, amiből a monocitákat izoláljuk, majd laboratóriumi körülmények között GM-CSF és IL-4 (interleukin 4) jelenlétében egy hétig tenyésztjük (38, 50). A tenyésztési periódus végére a sejtek jellegzetes morfológiai átalakuláson mennek keresztül és nyúlványos, dendritikus sejtekké válnak. A sejtek differenciálódását két lényegesen eltérő funkcionális állapot jellemzi: az unún. éretlen dendritikus sejtekre az antigén felvétel, míg az érett sejtekre az antigén bemutatás jellemző. A differenciálódási folyamatot számos változás kíséri a fenotípus és sejtfunkciók vonatkozásában. Az éretlen dendritikus sejtek a környezetből antigént tudnak felvenni és sejten belül feldolgozni. Az antigén felvétel történhet fagocitozis vagy pinocitozis útján, valamint számos receptor-mediálta folyamat is ismert pl. lektin-, Fc-, Ig-receptorok részvételével. Az antigén felvétel, de feltételezhetően attól független stimulusok is (mint pl. IFNa, b; IL-1b; TNFa; CD40) beindítják a dendritikus sejtek érési-, differenciálódási folyamatát, amivel párhuzamosan az antigén felvevő receptorok sejtfelszíni expressziója fokozatosan csökken. Az érett dendritikus sejtek további antigén felvételre már nem képesek. Feladatuk az, hogy az előkészített antigént az immunsejtek számára felismerhető módon a felszínükön prezentálják. Ebből a szempontból a szervezet leghatékonyabb antigén prezentáló sejtjei, tekintve, hogy a sejtfelszínen expresszált antigén komplexumok
száma sokszorosan (10-100-szorosan) felülmúlja a többi antigén bemutató sejtet (B sejtek, monociták). Az antigén bemutatás során aktiválják az antigént felismerő CD8+ citotoxikus és CD4+ helper T limfocitákat, ill. a szervezetben egyedülálló módon képesek naiv CD8+ T sejteket is aktiválni. Az antigén bemutatása a fő hisztokompatibilitási antigénekkel (MHC-I és MHC II) kapcsoltan történik.
változás kíséri a fenotípus és sejtfunkciók vonatkozásában. Az éretlen dendritikus sejtek a környezetből antigént tudnak felvenni és sejten belül feldolgozni. Az antigén felvétel történhet fagocitozis vagy pinocitozis útján, valamint számos receptor-mediálta folyamat is ismert pl. lektin-, Fc-, Ig-receptorok részvételével. Az antigén felvétel, de feltételezhetően attól független stimulusok is (mint pl. IFNa, b; IL-1b; TNFa; CD40) beindítják a dendritikus sejtek érési-, differenciálódási folyamatát, amivel párhuzamosan az antigén felvevő receptorok sejtfelszíni expressziója fokozatosan csökken. Az érett dendritikus sejtek további antigén felvételre már nem képesek. Feladatuk az, hogy az előkészített antigént az immunsejtek számára felismerhető módon a felszínükön prezentálják. Ebből a szempontból a szervezet leghatékonyabb antigén prezentáló sejtjei, tekintve, hogy a sejtfelszínen expresszált antigén komplexumok
száma sokszorosan (10-100-szorosan) felülmúlja a többi antigén bemutató sejtet (B sejtek, monociták). Az antigén bemutatás során aktiválják az antigént felismerő CD8+ citotoxikus és CD4+ helper T limfocitákat, ill. a szervezetben egyedülálló módon képesek naiv CD8+ T sejteket is aktiválni. Az antigén bemutatása a fő hisztokompatibilitási antigénekkel (MHC-I és MHC
II) kapcsoltan történik.
 
[[Sipuleucel-T]]: Ez az egyetlen jóváhagyott oltóanyag Amerikában előrehaladott prosztatarák kezelésére, ahol már nem segített a hormonterápia.
 
A dendritikus sejtekben in vitro is végbemenő differenciálódási folyamat lehetőséget ad a sejtek laboratóriumi manipulálására. A prekurzorokból átalakult éretlen dendritikus sejtek képesek arra, hogy a tenyésztő oldatba juttatott különféle antigén struktúrákat felvegyék és intracellulárisan feldolgozzák, továbbá, arra is, hogy a felszínre expresszálják az MHC I molekulák antigénkötő helyéhez pontosan illeszkedő antigén epitópokat. A dendritikus sejt-alapú vakcinálás széleskörű klinikai bevezetésének egyik alapvető akadálya az, hogy nem áll rendelkezésre minden beteg számára immunológiailag alkalmas tumor asszociált antigén (TAA). Az ideális TAA tumorspecifikus, jó antigenitással rendelkezik, a megfelelő tumor típusban általánosan előfordul és a beteg HLA típusa nem korlátozza az antigén prezentálást. Ilyen pl. a mutáns p53 colorectalis carcinomában. Ideális esetben ezek a tumor antigének nélkülözhetetlenek a tumor növekedéséhez, következésképpen a tumor nem tudja elrejteni azokat az immunterápia elől. Az is fontos szempont, hogy a TAA a sejtfelszínen megjelenő molekula legyen, különben a dendritikus sejtek által aktivált T sejtek nem ismerik fel a tumorsejteket. A gyakorlatban azonban ezek száma kevés, és a jelenleg ismert tumor antigének többsége a normál szöveti antigén repertoárból kerül ki (mint pl. a tirozináz, vagy gp100 melanómában). Ez magába rejti a keresztreakció révén kialakuló autoimmun reakció lehetőségét. A korai klinikai vizsgálatokban olyan elôrehaladott állapotú daganatos betegeken végezték a dendritikus sejt-alapú vakcinációt, akiknél a hagyományos kezelés eredménytelen volt. Még ezekben a reménytelen esetekben is számos siker született és a több mint 1000 vakcináció mintegy 50%-ban sikerült kedvezőklinikai hatást kimutatni. Saját tapasztalataink alapján a colorectalis car-cinómás betegek DC-alapú tumor antigénnel történővakcinálása, egyre intenzívebben jelentkezőhelyi reakciót eredményez, jeléül a sikeres immunizációs folyamatnak.
sejt-alapú vakcinálás széleskörû klinikai bevezetésének egyik alapvető akadálya az, hogy nem áll rendelkezésre minden beteg számára immunológiailag alkalmas tumor asszociált antigén (TAA). Az ideális TAA tumorspecifikus, jó antigenitással rendelkezik, a megfelelő tumor típusban általánosan előfordul és a beteg HLA típusa nem korlátozza az antigén prezentálást. Ilyen pl. a mutáns p53 colorectalis carcinomában . Ideális esetben ezek a tumor antigének nélkülözhetetlenek a tumor növekedéséhez, következésképpen a tumor nem tudja elrejteni azokat az immunterápia elől. Az is fontos szempont, hogy a TAA a sejtfelszínen megjelenő molekula legyen, különben a dendritikus sejtek által aktivált T sejtek nem ismerik fel a tumorsejteket. A gyakorlatban azonban ezek száma kevés, és a jelenleg ismert tumor antigének többsége a normál szöveti antigén repertoárból kerül ki (mint pl. a tirozináz, vagy gp100 melanómában). Ez magába rejti a keresztreakció révén kialakuló autoimmun reakció lehetőségét. A korai klinikai vizsgálatokban olyan elôrehaladott állapotú daganatos betegeken végezték a dendritikus sejt-alapú vakcinációt, akiknél a hagyományos kezelés eredménytelen volt. Még ezekben a reménytelen esetekben is számos siker született és a több mint 1000 vakcináció
mintegy 50%-ban sikerült kedvezőklinikai hatást kimutatni. Saját tapasztalataink alapján a colorectalis car-cinómás betegek DC-alapú tumor antigénnel történővakcinálása, egyre intenzívebben jelentkezőhelyi reakciót eredményez, jeléül a sikeres immunizációs folyamatnak.
Az eddigi klinikai vizsgálatokban tapasztalt kifejezett hatékonyság és alacsony toxicitás miatt várhatóan rövidesen bevezetésre kerül a tumorkezelés korai stádiumaiban is (így pl. a magas recidíva rizikójú I. stádiumban lévőmelanómás betegek adjuváns kezelésében).<ref>BőRGYÓGYÁSZATI ÉS VENEROLÓGIAI SZEMLE 82. ÉVF. 2. 61–66.</ref>
 
megbetegedések elleni védelmet.
===== hepatitis B vírussal (HBV) =====
A hepatitis B vírussal (HBV) szembeni krónikus (hosszú távú) fertőzésben szenvedők nagyobb kockázatot jelentenek a májrákban . A HBV-fertőzés megakadályozását célzó vakcina megszerzése ezért csökkentheti az emberek májrák kialakulásának kockázatát.
 
==== Néhány gyakori daganatos megbetegedés, amelyben vakcinákat tesztelnek ====
* Prosztata rák
 
=== Egyéb, nem specifikus immunterápiák ===
A célzott immunterápiák mellett nem specifikus immunmoduláción alapuló stratégiákat is alkalmaznak és fejlesztenek daganatok gyógyítására.
==== AXL inhibitor ====
első osztályú, nagyon szelektív, orális AXL inhibítor.
====Immuntoxin terápia====
Bakteriális ([[diftéria]] toxin, [[pseudomonas]] exotoxin) vagy növényi ([[ricin]] A, [[saporin]] , amely antiCD7 hatású) toxinokkal konjugált monoklonális antitestekkel, ellenanyagokkal végzett kezelés (pl. [[gemtuzumab]], [[ozogamicin]] (A CD33 pozitív akut mieloid leukémia kezelésére). A [[denileukin diftitox]]: egy immunrendszeri fehérje, az interleukin-2-höz (IL-2) csatolt diftéria toxin. Bár ez nem egy antitest, az IL-2 általában kötődik bizonyos sejtekhez a szervezetben, amelyek tartalmazzák a CD25 antigént, így lehetővé teszi, hogy toxint szállítson ezekhez a sejtekhez.
 
====Mikobaktériumok, Bacille Calmette-Guérin (BCG)====
== Toxicitás ==
=== Immun-ellenőrzőpont-gátlók ===
Ezek a kezelések általában autoimmun mellékhatásokkal és toxicitással járnak.<ref>https://www.pharmaceutical-journal.com/pagenotfound.aspx{{Halott link|url=https://www.pharmaceutical-journal.com/pagenotfound.aspx |date=2018-08 }}</ref> Az immunellenőrzőpont-inhibitorok negatív szabályozó molekulák, amelyek gyakran a T-sejtek felületén találhatók. Ezek szabályozzák az önfehérjékre adott válaszokat és védik az autoimmun aktivitást.<ref>Pardoll DM. Az immunellenőrző pontok blokkolása a rák immunterápiájában. Nat Rev Cancer 2012; 12 (4): 252-264. doi: 10.1038 / nrc3239</ref> Megakadályozzák az immunrendszer "kikapcsolását", és ezáltal lehetővé teszik a T-sejtek számára, hogy támadják meg a rákos sejteket. Ennek eredményeképpen megnövekedett az immunrendszer aktiválása; mivel ez a beavatkozás nem szelektív, ezen önszabályozó ellenőrző pontok gátlása autoimmun mellékhatásokhoz vezethet.<ref>Passardi A, Canale M, Valgiusti M & Ulivi P. Immunológiai ellenőrző pontok a colorectalis rák kezelésére. Int J Mol Sci 2017; 18 (6): 1324. doi: 10,3390 / ijms18061324, Buchbinder EI & Desai A. CTLA-4 és PD-1 útvonalak: hasonlóságok, különbségek és gátlásuk következményei. Am J Clin Oncol 2016; 39 (1): 98-106. doi: 10.1097 / COC.0000000000000239, Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Javított túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2010, 363: 711-723. doi: 10,1056 / NEJMoa1003466</ref> Ezek a mellékhatások az infúzióval összefüggő toxikus hatások és az ''immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események'' (IRAE) kategóriájába sorolhatók, ahol az utóbbi viszonylag enyhe és potenciálisan életveszélyes hatások között mozog.<ref name="ReferenceA">Haanen J, Carbonnel F, Robert C. et al . Az immunterápia toxicitásának kezelése: ESMO klinikai gyakorlat iránymutatásai. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 4): iv119-iv142. doi: 10,1093 / annonc / mdx225</ref> A felmerülő toxicitás gyakorisága és típusa függ a megcélzott ellenőrző ponttól.
 
: <small>'''Hogyan segíthetnek az immun-ellenőrzőpont-gátlók abban, hogy elősegítsék a daganatos sejtek pusztulásának növekedését?'''</small>:
! T-sejt !! Receptor !! Hatóanyag !! Daganatsejt !! Receptor !! Hatóanyag
|-
| Ez egy stimuláló válasz, és aktiválja a T-sejteket a kórokozók vagy ráksejtek eltávolítására (pozitív körökként). || PD-1 || nivolumab, pembrolizumab || Az ellenőrzőpont-inhibitorok a CTLA-4, PD-1 vagy a PD-L1 ligandum célzásával blokkolják a gátló választ || PD-L1 || atezolzumab, durvalumab, avelumab
|-
| Egy ko-stimuláló receptor is létezik (CD28), amely egy ligandumhoz (CD80) kötődik. Ez azt eredményezi, fokozott immunválasz felé ráksejtek. || CD28 || || || CD80 ligandum ||
|-
| CTLA-4-nek van egy erősebb kötődést a CD80, és így verseng a ko-stimulátor reakcióút gátlására a válasz és a „kapcsolja ki” || CTLA-4 || iplimumab, tremelimumab || || CD80 ||
|-
| Amikor egy erős TCR inger létezik, a CTLA-4 inhibitor molekula felregulálódik, és a sejt felszínére kerül; Hasonló folyamat fordul elő a PD-1-gyel || TCR || || || MHC ||
|}
 
Az [[immunrendszer]]rel kapcsolatos [[Toxikológia|toxicitás]]ok jellege és súlyossága nagymértékben eltérhet a pácienstől, a [[gyógyszer]]ektől vagy a használt gyógyszerek kombinációjától függően. Az [[infúzió]]val kapcsolatos reakciók esetében a készítmény hatóanyag-előiratban útmutatás található, de ez általában a gyógyszer visszavonását eredményezi mérsékelt vagy súlyos túlérzékenységi esetekben. Ha enyhébb reakciók tapasztalhatók, a terápia jövőbeli ciklusai továbbra is szoros betegmonitorozással folytatódhatnak, amelyet megfelelő [[premedikáció]] követ, az infúzióval kapcsolatos reakciók profilaxisáról szóló helyi útmutatás szerint. Ez tipikusan [[lázcsillapító]] és [[antihisztamin]] kezelést igényel.
 
Az immunrendszerrel kapcsolatos toxicitásait a [[Nemzeti Rákellenes Intézet]] közös toxicitási kritériumai szerint osztályozzák.<ref>Nemzeti Rákkutató Intézet. Közös mérgezési kritérium kézi. A következő címen érhetőel: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4-{{Halott link|url=https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4- |date=2018-08 }} 99.pdf#search=%22common%20toxicity%20criteria%22 (elérve: 2018. május)</ref> Ezt egy fokozatszám-rendszert alkalmazva, egy-négyes fokozatú, egy viszonylag enyhe reakcióval, a negyedik pedig nagyon súlyos vagy életveszélyes. Az egyes gyógyszerek vizsgálata során kimutatták, hogy az alkalmazott szerek súlyossága, incidenciája és a reakció típusa,<ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015">Friedman C & Postow M. Immunoterápiával kapcsolatos mellékhatások kezelése. Oncol Hematol Rev. 2015; 11 (2): 143-144. doi: 10.17925 / OHR.2015.11.02.143</ref> hatása e fokozatok szerint lehet besorolni.
 
===== CTLA-4 gátlók =====
irAE-t (pl. [[Ipilimumab]]bal) a betegek 60-85% -ában,<ref>Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al . Javított túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2010, 363: 711-723. doi: 10,1056 / NEJMoa1003466</ref><ref name="Herbst RS 1550">Herbst RS, Baas P, Kim DW és munkatársai . Pembrolizumab vs. docetaxel a korábban kezelt PD-L1-pozitív, nem kissejtes tüdőrák (KEYNOTE-010) esetében: randomizált, kontrollos vizsgálat. Lancet 2016; 387: 1540-1550. doi: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01281-7</ref> rögzítették. A betegek 10-27% -a kifejlődött három vagy négy fokozatú.<ref name="ReferenceA"/> A leggyakoribb reakciók közé tartozott a kiütések (amelyek jellemzően először fejlődtek ki), májtoxicitás, hasmenés és hypophysitis. Az ipilimumab mellékhatásainak csúcspontja az iniciálás kezdetétől számított nyolchét volt.<ref name="ReferenceA"/>
 
===== PD-1 / PD-L1 gátlók =====
íA leggyakoribb irAE a fáradtság. Az incidencia különbözik az egyéni vizsgálatok szerint, de az adagtól függően körülbelül 12-37%, és a PD-1 vagy a PD-L1 ligandum.<ref name="ReferenceA"/> A [[nivolumab]] esetében a mellékhatásokat a betegek 74-85% -ában dokumentálták. A 3. és 4. fokozatú toxicitási tartományt tapasztaltuk (a kezelt betegek diagnózisától függően), de legfeljebb 79% és 19% között lehetett. A [[Pembnálrolizumab]]
kimutatták, hogy a betegek legfeljebb 80% -ánál jelentkezik az IRAE. A betegek 13-16% -ában három vagy négy toxicitást mutatnak, de ismét függnek a dózistól és a kezelendő jelzettől.<ref name="ReferenceA"/><ref name="Herbst RS 1550"/> A jelenleg melanomában csak engedéllyel rendelkező kombinációs kezelések megengedhetik az IRA-k magasabb arányát.<ref name="ReferenceA"/><ref>Larkin J, Chiarion Sileni V, Gonzalez R et al . Kombinált nivolumab és ipilimumab vagy monoterápia a kezeletlen melanomában. N Engl J Med 2015; 373: 1270-1271. doi: 10,1056 / NEJMc1509660</ref> Meg kell jegyezni, hogy összességében az ellenőrzőpontinhibitorokra vonatkozó irAE-k dózisfüggők, és az incidencia a jelzéstől függően változik.
 
==== Toxicitás kezelése ====
Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitások kezelésére is vannak hasonlóságok; A enyhe reakciók jellemzően tüneti kezelést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid terápia alkalmazandó (vagy [[infliximab]] a súlyosabb reakciók esetén).
 
Az ''Európai Orvosi Onkológiai Társaság'', az irodalmi és a helyi iránymutatások figyelembe kell venni a toxicitás kezelése során, mivel mindegyikük kiterjedt kezelési algoritmust tartalmaz toxicitás fokozatait figyelembe véve. Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitás kezelése hasonlók hasonló panaszok esetében; Az enyhe reakciók tipikusan tüneti enyhítést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid kezelést igényelnek (vagy [[infliximab]] a súlyosabb reakciók esetén. A reakció minősége határozza meg, hogy a terápiát egy bizonyos ideig visszavonják vagy visszatartják-e. Azt is meg kell jegyezni, hogy az irais-ók különböző kezelési stádiumokban jelentkezhetnek, beleértve a kezelés abbahagyását,<ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015"/><ref name="Naidoo J 2391">Naidoo J, Page DB, Li BT et al. Az anti-PD-1 és anti-PD-L1 immunellenőrzés ellenanyag toxicitása. Ann Oncol 2015; 26 (12): 2375-2391. doi: 10,1093 / annonc / mdv383</ref><ref name="Horvat TZ 2015">Horvat TZ, Adel NG, Dang T. et al . Immunhez kötődő nemkívánatos események, szisztémás immunszuppresszió és a túlélésre gyakorolt hatások és a kezelés meghiúsulási ideje az ipilimumabbal kezelt melanomában szenvedő betegeknél a Memorial Sloan Kettering Cancer Centerben. J Clin Oncol 2015; 33 (28): 3193-3198. doi: 10.1200 / JCO.2015.60.8448</ref>
 
:<small>'''A leggyakoribb immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (irAE), azok bemutatása és kezelése szervrendszerenként'''</small><ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015"/><ref name="Naidoo J 2391"/><ref name="Horvat TZ 2015"/>
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
|-
! Szervrendszer !! Tünetek !! Súlyosság !! Terápia !! Megjegyzés
|-
| Kültakaró || tipikusan gyengén erythemás; retikuláris és maculopapularis kiütés || közönséges irAE || Helyi- és szisztémás kortikoszteroid terápia, viszketéscsillapítás || prednisolone 5 mg/ kg
|-
| Endokrin || nem-specifikus (fáradtság, hányinger, fejfájás) || gyakran nehéz diagnosztizálás; a kezelés során gyakran monitorozott pajzsmirigyfunkciós tesztek jelezhetik a diagnózist, mielőtt a betegeknek tünetiek lennének(a hipotiroidizmus sokkal gyakoribb) || szokásos terápia || hypophisitis szintén hosszútávú levothyroxin és/ vagy orális hidrokortizon kezelést igényel
|-
| Máj || emelkedett AST, ALT és néha a bilirubin; gyakran tünetmentes || rendszeres májfunkciós vizsgálat szükséges a felismeréshez, a terápiás beavatkozás feltétele (fontos kizárni más okokat: vírusos, gyógyszer) || orális kortikoszteroidok, ha hatástalan: micophenolate kétszer 500 mg/ nap || kerülje az infliximabot a hepatotoxicitás kockázata miatt
|-
| Légző || vírusos tüdőgyulladás (viszonylag ritka, de potenciálisan életveszélyes), légszomj, köhögés, mellkasi infekció || bronchoszkópia szükséges lehet más infekciók kizárásához || enyhe: megkövetelheti a kezelés megszüntetését, ezt követően orális vagy i.v. kortikoszteroid; súlyos: nagy dózisú kortikoszteroid és/ vagy infliximab || még súlyosabb: a kezelés megszüntetése
|-
| Gyomor- és bél || colitis, hasmenés, hasi fájdalom, a gyulladás endoszkópiás- és radiológia bizonyítása || közönséges irAE; egyéb okok kizárása (pl.: infekció) || Az enyhe tünetek kezelhetők loperamid, majd orális vagy iv. kortikoszteroiddal; || a súlyosabb esetek infliximab-kezelést igényelhetnek
 
==== A gyógyszerészi team szerepe ====
Mivel az immunellenőrző-pont gátlók több indikációban engedélykötelesek, a gyógyszerészi team gyakrabban találkozhat olyan betegekkel, akik klinikai állapotban vannak, akik ilyen kezelést kapnak. Ezért fontos megérteni az immunellenőrző-pont gátlók az iraE-k előfordulása, a kezelés és a megfelelő tünetek tekintetében.
team gyakrabban találkozhat olyan betegekkel, akik klinikai állapotban vannak, akik ilyen
kezelést kapnak. Ezért fontos megérteni az immunellenőrző-pont gátlók az iraE-k előfordulása, a kezelés és a megfelelő tünetek tekintetében.
 
Ha egy daganatos beteg a táblázatban bemutatott tünetek bármelyikével szembesül, kérdéseket kell feltenni arról, hogy milyen terápiát kapnak vagy korábban kaptak. Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy haladéktalanul jelentse a fenti jelek és tünetek bármelyikét a helyi terápiás egységben.
 
Információs források állnak rendelkezésre az információs egészségügyi szakemberek és a betegek tájékoztatására az immun- ellenőrzőpont-inhibitorok káros mellékhatás-profiljáról és arról, hogyan különböznek mind a kimenetelben, mind a kezelésben a hagyományos kemoterápiával összehasonlítva. Minden egészségügyi szakembernek tisztában kell lennie azzal, hogy minden bejuttatott betegree mérgező hatása lehet az immunellenőrző-pont-inhibitor. Bármilyen megerősített vagy gyanított iraE-t jelenteni kell a Gyógyszerek és Egészségügyi Termékek Szabályozó Ügynökség Sárga Kártya jelentési rendszerén keresztül.
Információs források állnak rendelkezésre az információs egészségügyi szakemberek és a
betegek tájékoztatására az immun- ellenőrzőpont-inhibitorok káros mellékhatás-profiljáról és arról, hogyan különböznek mind a kimenetelben, mind a kezelésben a hagyományos
kemoterápiával összehasonlítva. Minden egészségügyi szakembernek tisztában kell lennie azzal, hogy minden bejuttatott betegree mérgező hatása lehet az immunellenőrző-pont-inhibitor. Bármilyen megerősített vagy gyanított iraE-t jelenteni kell a Gyógyszerek és Egészségügyi Termékek Szabályozó Ügynökség Sárga Kártya jelentési rendszerén keresztül.
 
A gyógyszerészeknek és az egészségügyi szakembereknek is segítséget kell nyújtaniuk az adatok gyűjtésében. Az onkológiai egységek házon belüli elérhetőségeket biztosítanak, amelyek hetente hét napig hozzáférhetőek, és minden immunellenőrző páciensnek ösztönözni kell minden mellékhatást, bármennyire is enyhe. Sok rákközpontban vannak klinikai ápolói szakemberek vagy rákos kulcsfontosságú dolgozók, akik tanácsot adhatnak.
[[File:T.suis Immuno-modulatory mechanisms.png|thumb|200px|Immunmodulátor mechanizmusok]]
 
A rák olyan elhízott betegség, amelyet hagyományosan a sejtek és a szövetek eredetének minősítenek. A rákot történelmileg egy széles körű patológiás kritériumokon alapuló, "egy méretre illeszkedő" megközelítésnek megfelelően kezelték, és a citotoxikus terápia különböző formáit alkalmazták. A modern szekvenálási módszerek megjelenésével azonban ma már nagyra értékeljük, hogy jelentős genomikus, transzkriptómás és epigenetikus heterogenitás áll fenn az egyéni tumor típusokon belül; ez a felismerés lehetővé tette a közös eredetű daganatok alosztályozását. Ez viszont egyes rákos megbetegedéseknél jobb eredményekhez vezetett, mivel a célzott és citotoxikus terápiák válaszaránya növekszik, ha a betegek a tumorok molekuláris jellemzői alapján osztályozhatók. A példák közé tartoznak a krónikus mielogén leukémia imatinibje (Druker és mtsai, 2006), HER2-célzott terápiák a HER2-pozitív emlõrákhozemlőrákhoz (Shepard és mtsai., 1991) és ösztrogénantagonisták az ösztrogénreceptor-pozitív emlõrákokban [Heiser et al., 2012). Ezek a molekuláris előrehaladások elősegítették a precíziós gyógyászat új korszakát, amely átalakítja a klinikai kezelést a rákos spektrumban. Azonban a betegek jelentős frakciói továbbra is olyanok maradnak, amelyek nem reagálnak a "tervező" terápiákra, még akkor is, ha tumorjaikat molekuláris és patológiai kritériumok alapján sorolják be. A további daganatok vagy szisztémás jellegzetességek tehát nem számítanak arra, hogy nemcsak a neoplasztikus növekedést és áttétképződést befolyásolják, hanem hatással lehetnek a terápiára.
az ösztrogénreceptor-pozitív emlõrákokban [Heiser et al ., 2012). Ezek a molekuláris
előrehaladások elősegítették a precíziós gyógyászat új korszakát, amely átalakítja a klinikai kezelést a rákos spektrumban. Azonban a betegek jelentős frakciói továbbra is olyanok maradnak, amelyek nem reagálnak a "tervező" terápiákra, még akkor is, ha tumorjaikat molekuláris és patológiai kritériumok alapján sorolják be. A további daganatok vagy szisztémás jellegzetességek tehát nem számítanak arra, hogy nemcsak a neoplasztikus növekedést és áttétképződést befolyásolják, hanem hatással lehetnek a terápiára.
 
=== Immunterápia melanómákban ===
[[File:Ipilimumab 5TRU.png|thumb|220px|Ipilimumab 5TRU. A monoklonális antitest ipilimumab (kék) Fab fragmensének térkitöltő modellje, amely a CTLA-4-hez (halványzöld ) kötődik]]
[[File:Vemurafenib structure.svg|thumb|220px|Vemurafenib szerkezete]]
A tumorimmunológiával kapcsolatos ismeretek többsége a melanoma- kutatásokból származik, mivel ez az egyik legimmunogénebb daganattípus. Az elmúlt 30 évben jelentős ismeretanyag gyűlt össze a daganatellenes immunválaszról, melyek segítségével számos immunterápiás módszert dolgoztak ki a melanoma kezelésére.
A béta-blokkolók növelhetik az [[Immunterápia|immunterápiát]], segíthetnek a [[Melanóma|melanómás]] betegeknek tovább élni. A szívinfarktus és a magas vérnyomás megelőzésére használt, közönséges, olcsó gyógyszer a melanómás betegeknek is hosszabb ideig tartó életet biztosít a kutatók szerint. A [[Penn State]] kutatói azt találták, hogy azok a melanómás betegek, akik immunterápiát kaptak egy adott béta-blokkoló szedése alatt, hosszabb ideig éltek, mint azok, akik kizárólag immunterápiát kaptak. Az egerek kísérleti kísérletében a kutatók ugyanazokat az eredményeket látták.
 
[[Dr. Todd Schell]], a [[Penn State College of Medicine]] mikrobiológiai és immunológiai professzora elmondta, hogy mivel a béta-blokkolók már széles körben elérhetők, az eredményei - az OncoImmunology folyóiratban megjelentek - egyszerű módot jelenthetnek az orvosok számára, hogy jobban kezeljék betegeiket .
 
"A béta-blokkolók a melanóma-pan béta-blokkolók ellen hatékonynak bizonyult" - mondta Schell. "A legtöbb beteg vagy előírt béta-1 szelektív blokkolók, vagy egyáltalán nem béta-blokkolót jelent, ami azt jelenti, hogy olyan betegek nagy száma van, akik jogosultak arra, hogy az immunterápiával kezelt pan béta-blokkolókat vegyék fel, és mivel a béta-blokkolók már az FDA jóváhagyása, ez valami, amit tudunk, biztonságos és nagyon gyorsan alkalmazható a betegellátásban. "
'''<small>A [[melanóma]] célzott terápiájának lehetséges módjai<ref>Magyar Onkológia 57:110–113, 2013</ref> </small>'''
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! !! Fehérje !! Gátlószer
|-
| '''Növekedésifaktor-receptor''' || KIT || imatinib, sunitinib, nilotinib, dasatinib
|-
| '''[[Jelút]]-1 (mitogén)''' || RAS || lonafanib, tibifanib, salirasib
|-
| || BRAF || [[vemurafenib]], GSK2118436, XL 281, RAF265
|-
| || mMEK1/2 || AZD6244, GSK11202212, PDO325901, AZD8330, GDC0973, TAK733, AS703026, RO4987655, RO5126766
|-
| '''[[Jelút]]-2 (túlélés''') || PI3K ||
|-
| || AKT || –
|-
| || mTOR || rapamycin, temsirolimus, everolimus
|-
| || BCL2 || oblimersen, obatoclax
|-
| '''Génexpresszió-szabályozók''' || DNMT || decitabine
|-
| || HDAC || vorinostat
|}
 
=== Immunterápia tüdőrákban ===
A [[tüdőrák]] világviszonylatban és hazánkban is a vezető halálok daganatos betegek körében, így rendkívül fontos új terápiás eljárások bevezetése. Az előrehaladott és/vagy metasztatikus tüdőrák gyógyszeres terápiájában az elmúlt évtizedekig a szőnyegbombázáshoz volt hasonlítható a citotoxikus kemoterápia alkalmazása, és bár az elmúlt években nagy előrelépésként éltük meg a molekuláris célzott terápiák nyílvesszőit, ezekkel is csak csatát lehetett nyerni, míg a daganat ellen vívott háborúban továbbra is vesztesek maradtunk. Az immunterápiás megközelítések közül az immunellenőrzőpont-gátlás a legígéretesebbnek tűnő terápia.
a molekuláris célzott terápiák nyílvesszőit, ezekkel is csak csatát lehetett nyerni, míg a daganat ellen vívott háborúban továbbra is vesztesek maradtunk. Az immunterápiás megközelítések közül az immunellenőrzőpont-gátlás a legígéretesebbnek tűnő terápia.
==== Immunterápia kissejtes tüdőrákban ====
=====CTLA-4-gátlás=====
 
===Immunterápia emlőrák kezelésében===
A klinikailag hatásos immunellenőrzőpont-gátlók újabb keletű kifejlesztése tette lehetővé a lokális tumorellenes immunválasz erősítésének terápiás tesztelését. Két, egyedüli anti-PD-1 (MK-3475, pembrolizumab), illetve anti-PD-L1 (MPDL3280A, atezolizumab) ellenanyagot alkalmazó fázis I-es klinikai vizsgálat közel 20%-os tumorválaszarányt mutatott többszörösen előkezelt, áttétes tripla-negatív emlőrákos esetekben. Igen figyelemreméltó a kapott klinikai válaszok hosszú időtartama. Több betegnél is a betegségkontroll egy évet megközelítő vagy még hosszabb volt, amihez hasonlót ebben a betegcsoportban a kemoterápiás kezelésmódokkal még nem figyeltek meg.<ref>http://huon.hu/2016/60/1/0034/0034a.pdf</ref>
A klinikailag hatásos immunellenőrzőpont-gátlók újabb keletű kifejlesztése tette lehetővé
a lokális tumorellenes immunválasz erősítésének terápiás tesztelését. Két, egyedüli anti-PD-1 (MK-3475, pembrolizumab), illetve anti-PD-L1 (MPDL3280A, atezolizumab) ellenanyagot alkalmazó fázis I-es klinikai vizsgálat közel 20%-os tumorválaszarányt mutatott többszörösen előkezelt,
áttétes tripla-negatív emlőrákos esetekben. Igen figyelemreméltó a kapott klinikai válaszok hosszú időtartama. Több betegnél is a betegségkontroll egy évet megközelítő vagy még
hosszabb volt, amihez hasonlót ebben a betegcsoportban a kemoterápiás kezelésmódokkal még nem figyeltek meg.<ref>http://huon.hu/2016/60/1/0034/0034a.pdf</ref>
 
A szakirodalom igen egybecsengően az emlőrák mikrokörnyezetében található immunsejtek és a túlélés kapcsolatát mutatja. Ez az összefüggés különösen erős a TNBC és a HER2-pozitív esetekben, de a magas rizikójú ER-pozitív daganatokban is megfigyelhető, felvetve annak a lehetőségét, hogy az immunsejtek közvetítik a megfigyelt kedvező klinikai hatást.<ref>MAGYAR ONKOLÓGIA 60:34–40, 2016</ref>
A [[vesesejtes daganat]] (RCC) és az [[immunrendszer]] kapcsolatát klinikai megfigyelések támasztják alá. Ismert, hogy a primer [[vesedaganat]] eltávolítása után a tüdőben lévő áttétek összehúzódhatnak, jó esetben el is tűnnek. Számos esetben a hosszú ideig klinikailag daganatmentes betegnél évek múltán a betegség kiújul, melynek hátterében az immunrendszer gyengesége állhat. Az RCC kemoterápiára rezisztens. Az utóbbi években számos új, a [[vaszkuláris endoteliális növekedési faktor]] (VEGF) [[tirozinkináz]]- ([[sunitinib]], [[sorafenib]], [[pazopanib]], [[bevacizumab]], [[axitinib]]) és az [[mTOR]]- (mammalian target of rapamycin) gátláson ([[temsirolimus]], [[everolimus]]) alapuló célzott terápia került befogadásra, melyek alapjaiban változtatták meg az RCC kezelési [[algoritmus]]át. A tumorválasz magasabb volt, mint az IL-2 esetében, CR ritkán fordult elő. Célzott kezeléssel a betegségkontroll (RR) és a progressziómentes túlélés (PFS) jelentősen javult, a teljes túlélés (OS) azonban lényegesen nem nőtt. RCC-ben igazolták, hogy a PD-L1-pozitivitás a daganatos betegség rossz prognózisával társul, melynek hátterében a sejtes immunválasz gátlása állhat. Feltételezték, hogy PD-L1-pozitivitás esetén a PD-1-gátló [[nivolumab]] (IgG4 monoklonális ellenanyag) szelektíven blokkolja a PD-1 és PD-L1 és/vagy PD-L2 interakciót, ami a sejtes immunválasz megerősödéséhez és az átlagos túlélés javulásához vezethet.
 
Fázis III randomizált, nyílt, multinacionális klinikai vizsgálatban a [[nivolumab]] (Opdivo) és [[everolimus]] (Afinitor) hatékonyságát hasonlították össze olyan világossejtes komponensű mRCC-s betegek bevonásával, akik egy vagy két célzott [[tirozinkináz-gátló]] (TKI) kezelést kaptak, vagy a kezelés alatt, vagy a betegbeválasztás előtt 6 hónapon belül progrediáltak, az általános klinikai állapot (Karnovsky-index) legalább 70% volt és betegségük RECIST szerint követhető volt. A nivolumabkezelés szignifikánsan jobb túlélést (25,0 hónap) eredményezett az everolimusszal kezeltekhez (19,6 hónap) képest (HR: 0,73, p=0,002), és a túlélési előny minden vizsgált alcsoportban (kezelési centrumok, MSKCC score és megelőző TKI száma) megfigyelhető volt. A nivolumab túlélésre gyakorolt hatása a PD-L1-festődéstől független, 1% vagy nagyobb PD-L1-expresszió esetén 21,8, 1%-nál kisebb festődés esetén 27,4 hónap volt. A nivolumab az everolimushoz képest szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult (RR: 25% vs. 5%, p<0,001), CR ritkán fordult elő (1% vs. <1%).<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016"/>
vizsgált alcsoportban (kezelési centrumok, MSKCC score és megelőző TKI száma) megfigyelhető volt. A nivolumab túlélésre gyakorolt hatása a PD-L1-festődéstől független, 1% vagy nagyobb PD-L1-expresszió esetén 21,8, 1%-nál kisebb festődés esetén 27,4 hónap volt. A nivolumab az everolimushoz képest szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult (RR: 25% vs. 5%, p<0,001), CR ritkán fordult elő (1% vs. <1%).<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016"/>
 
====Prosztatarák====
A lassan növekedő [[prosztatatumor]] alkalmas [[Vakcina|vakcinával]] történő kezelésre, mert az [[immunrendszer]] aktiválásához szükséges idő a lassú progresszió miatt rendelkezésre áll. Az immunválasz kialakulásához minimum 12 hétre van szükség, a klinikai hatékonyság igazolásához még többre. Az ''immunterápia'' kevésbé toxikus alternatívája lehet a [[Kemoterápia|kemoterápiának]] előrehaladott prosztatadaganatban, ezenkívül fontos, hogy lassú lefolyású betegség esetén hosszabb válaszadással számolhatunk. A rendelkezésre álló vakcinák [[prosztataspecifikus antigén]]t (PSA), [[prosztata acidikus foszfatáz]]t (PAP) és [[prosztataspecifikus membránantigént]] (PMSA) alkalmaznak antigénspecifikus [[T-sejt]]ek aktiválására, melyek daganatellenes hatásúak. A jelenleg alkalmazott vakcinák autológ és allogén teljessejt-vakcinák, [[dendritikussejt]]-vakcinák, [[poxvírus]]alapú vakcinák, illetve [[granulocita]]-[[makrofág]] kolóniastimuláló faktorral (GM-CSF) modifikált tumorsejtvakcinák. További lehetőség az antitesttel történő immunterápia, melyre példa a CTLA-4-ellenes antitest [[tremelimumab]] és [[ipilimumab]]. Az érett [[dendritikus sejt]] (DC) nagyon hatásos antigénprezentáló sejt (APC), mely központi szerepet játszik a T-sejtes immunválasz elindításában.
 
Az emberből plazmaferezissel nyert monocitákat GM-CSF és IL-4 általi stimuláció után (éretlen DC) tumorasszociált antigén (TAA) peptiddel, RNSsel, DNS-sel vagy besugárzott daganatsejtekkel inkubálják, mely során CD40-ellenanyagot és citokinkoktélt (IL-1β, IL-6, TNF, PGE2) alkalmaznak. A folyamat végeredményeként érett DC-t nyernek, ami – visszajuttatva a betegbe – alkalmas a tumorellenes T-sejtek specifikus aktiválására, a tumor elleni immunválasz beindítására. A sipuleucel-T (Provenge) előállítása során az individuális, leukoferezis során nyert autológ mononukleáris sejteket ex vivo prosztata savi foszfatázból (PAP) és GM-CSF-ből létrehozott rekombináns fúziós fehérjével (PA2024) 36–48 órán keresztül inkubálják, majd a betegbe infúzió formájában visszaadva, a PAP-ot expresszáló prosztataráksejtek ellen immunválaszt indukálnak. Az ajánlott kezelési előírás 3 beadott kezelésből áll, 2 hetes szünettel. A túlélésre gyakorolt hatás megerősítésére, 512 metasztatikus CRPC-s beteget vontak be az IMPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment) vizsgálatba. A betegek 34,1 hónapos medián követése során az OS 25,8 hónap volt a 21,7 hónappal szemben, mely egyúttal a halálozási kockázat 22,5%-os csökkenését is jelentette az aktív kar javára.
a halálozási kockázat 22,5%-os csökkenését is jelentette az aktív kar javára.
 
A PROSTVAC-VF egy baromfihimlő és vaccinia vektorokat, valamint TRICOM néven ismert 3 kostimulátor molekula (intercelluláris adhéziós molekula 1, B7-1, leukocitafunkcióval asszociált antigén 3) transzgént tartalmazó rekombináns vírus vakcina. A vírus a beadás helyén megfertőzi a szomatikus és APC sejteket, majd a sejtek elhalása révén felszabaduló sejttörmelékek és a PSA erős T-sejtes immunválaszt indukál a PSA-t expresszáló sejtek ellen. Randomizált, kettős vak, placebokontrollált fázis II-es vizsgálatban metasztatikus, kemoterápiában még nem részesült CRPC-ben nem volt szignifikáns különbség az elsődleges végpontban, a progressziómentes túlélésben. Azonban 3 éves utókövetés során szignifikáns, 8,5 hónapos különbség volt a teljes túlélésben (25,1 hónap vs. 16,6 hónap, p=0,0061) (14).
 
A GVAX egy allogén tumorsejtvakcina, mely két, GM-CSF génnel módosított prosztatarák- sejtvonalat (LNCaP és PC-3) tartalmaz, és képes fokozni a dendritikus sejtek antigénprezentációját a T-sejtek felé. Két egymást követő eredményes fázis II-es vizsgálatot követően, mely igazolta a hatékonyságot és a minimális toxicitást, két nagy betegbevonású fázis III-as vizsgálat indult. A VITAL-1 vizsgálatban a GVAX és docetaxel/ prednison, a VITAL-2 vizsgálatban a docetaxel + GVAX és a docetaxel/prednison került összehasonlításra. A VITAL-2 vizsgálatot az időközi elemzések alapján leállították, mert a GVAX-karon nagyobb halálozási arányt észleltek.
vizsgálatot az időközi elemzések alapján leállították, mert a GVAX-karon nagyobb halálozási arányt észleltek.
 
Folyamatban lévő vizsgálatban tünetmentes vagy minimális tünetekkel bíró metasztatikus, kemoterápiában még nem részesült prosztatarákos betegeken elemzik az ipilimumab hatását placebokezeléssel összehasonlítva.<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016"/>
 
=== Haematológiai megbetegedések ===
A [[limfóma]] az ötödik leggyakoribb daganat (az emlő, tüdő, emésztőszervi, és a prosztata illetve petefészek rák után). Az új betegek száma (incidencia) a Hodgkin esetén 260, a non-Hodgkinnál 1500, a follikuláris fajtánál 160, a diffúz formában 380. A krónikus leukémia esetszáma 350, a mielóma multiplex 450 embert érint. Az egy adott időpontban élő összes beteg száma (prevalencia) Hodgkinból 4000, a többiről viszont nincs egészen pontos adat. Az eddigi legeredményesebb módszerként az immunterápia és a monoklonális antitesttel való kezelés említhető, mely segítségével szinte az esetek felében komplett remissziót lehet elérni. A legújabb tanulmányok bizonysága szerint 42,8 hónappal megnyúlik a tünetmentes időszak, és hosszabb lesz a túlélés is. Részletek: http://www.webbeteg.hu/cikkek/leukemia_limfoma/9336/limfoma . A malignus lymphomákat alkotó Hodgkin-kór és non-Hodgkin lymphomák két alfejezetben találhatók.<ref name="honcology.net">http://www.honcology.net/malignus-lymphom%C3%A1k</ref>
==== Hodgkin-lymphomák, B-sejtes tumorok ====
A klonális B-sejt immunglobulinok idiotípus limfómák felszínén található tumor-specifikus antigén volt az első célzott terápia, és ezek kombinációi idiotípus klasszikus és újszerű adjuvánsokat is kimutattak, hogy stimulálják a humorális és celluláris válaszokat, bár a klinikai hatásosság változó volt. Cellularis és in situ va cinációt alkalmazva, hogy segítse szélesebb körét a tumorspecifikus antigéneket, és így képes stimulálni a tumor-specifikus celluláris válaszokat, bár ezek klinikai sikere is korlátozott.<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0080</ref>
=== Új szerek a horizonton a gyomorrákban ===
==== Trasztuzumab ====
A HER2-célzás a trasztuzumabbal hatékony HER2-pozitív metasztatikus gyomorrákban; kombinált HER2 célzási stratégiákat vizsgálnak. Folytatódnak a tanulmányok, amelyek a HER2 célzás szerepét értékelik a perioperatív környezetben. Az új kezelési célok közé tartozik a rákos megbetegedésekkel kapcsolatos jelátviteli utak gátlása, mint például a STAT3. A DNS-károsodás javítása és a Claudin 18.2, a gyomorrákban magas expressziójú szoros csomópont-protein szintén új molekuláris célpontok. A daganat mikrokörnyezetének módosítása, beleértve a PD-1 / PD-L1 ellenőrzőpont-inhibitorok és a stroma-modifikáció mátrix metalloproteináz-9 gátlással történő aktiválódását, az első ígéretes kezelési eredményekhez vezetett.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28184417 Ann Oncol. 2017 aug. 1; 28 (8): 1767-1775. doi: 10,1093 / annonc / mdx051. Új szerek a horizonton a gyomorrákban. Lordick F 1 , Shitara K 2 , Janjigian YY 3 .]</ref>
 
===Immunterápia gyermekkorban===
 
=== Anti-tumor antitest effektorok szinergikus hozzájárulása a veleszületett és adaptív immunitáshoz ===
Bizonyíték van arra, hogy a tumorral kapcsolatos antigénekkel (TAA-k) szembeni terápiás monoklonális antitestek (mAb) képesek T-sejt-irányított immunterápiákkal, például ellenőrzőpont blokáddal és adoptív sejtterápiával mélyrehatóan szinergizálni. Ennek a szinergiának két fő eleme van:
* a dendritikus sejtek által közvetített öninjekciózási hatás; és
* a daganatos mikrokörnyezet gyulladásos repolarizációját.
Ezeknek a mechanizmusoknak a hatékony kihasználása óriási terápiás potenciállal bír.
=== Az immun-onkológiai terápiás potenciál maximalizálása új kombinációk révén ===
Jelentős előrelépések történtek a rák és az immunrendszer kölcsönhatásának megértésében, valamint az immuno-onkológiai (IO) terápiák beavatkozási pontjaiban.
==== Ellenőrzőpont inhibítor kombinációk ====
Az ellenőrzőpont-blokkoló antitestek kombinációja hatékonyabb, mint az egyszeri inhibitorok, de nagyobb az immunitással kapcsolatos toxicitásuk is. Arra a következtetésre jutottak, hogy egy bisecifikus ellenanyag hatásával szemben szelektíven célozza meg a tumor-infiltráló limfocitákat, javítva a biztonságot és a hatékonyságot a kombinált két ellenörzőpont inhibítor kombináció. Számos kettős ellenőrzőpont-inhibitort, köztük az XmAb20717 (anti-PD1 x anti-CTLA4) gátlókat fejlesztettek ki, amelyek hatékonyabbak in vivo a monospecifikus ellenőrzőpontblokkolók kombinációihoz képest, ami azt sugallja, hogy ezeknek a bispecifikánsoknak klinikai előnyei lehetnek a rák kezelésére szolgáló kombinációs terápiában.
 
A kettős ellenőrzőpont blokádjának optimalizálása a bispecifikus molekulákon keresztül. Az MGD013, egy olyan bispecifikus PD1 x LAG3, amely DART® molekulát céloz meg, amely két nem redundáns gátló ellenőrzési pont elérésének antagonizálására szolgál, amelyet a tumorok az immunrendszer megfékezésére használnak, nemrég jelent meg klinikai vizsgálatban. Ismert a PD-1 és a LAG-3 kettős célzásának, az MGD013 által az mAb-kombinációkban megfigyelteken túlmutató szinergista biológiai hatásuk, valamint az IND-beillesztés támogatása.
==== A bispecifitás előnyei a célzott ellenőrzőpont-bénítóknál ====
===== racionális kombinációs stratégiák a CD3 biszpecifikus antitestek aktivitásának fokozásához =====
A CD3-biszpecifikus antitestek a T-sejtek gyors aktiválódását indukálják, ami a citolitikus vezikulumok degranulációjához és a megcélzott expresszáló ráksejtek apoptózisához vezet. Mind a CD8, mind a CD4 sejtek megölhetik a tumorsejteket in vitro bár különböző kinetikával. A T-sejtek aktiválása visszacsatolási gátlást is eredményez. A PD1 felszabadulást számos molekulával írják le, és a CD3 bispecifikus antitestek aktivitását gátolja. Az egyéb ko-gátló molekulák szerepe kevésbé egyértelmű. A cél az, hogy szisztematikusan jellemezzük a kulcsfontosságú ko-gátló és ko-stimuláló molekulák indukcióját és funkcionális szerepét CD3-biszpecifikus antitestekkel történő kezelésre az optimális kombinációs stratégiák azonosítása céljából.
===== célzott immunológiai ellenőrzőpontok biszpecifikus antitestekkel =====
Az immunterápiák kombinálása a rák kezelésére számos előnnyel jár, mint egyetlen szerrel szemben. Vonzó alternatíva a bispecifikus antitestek kifejlesztése, amelyek nemcsak két farmakológiai célt érintenek, hanem olyan új biológiai mechanizmusokat is eredményezhetnek, amelyeket nem lehet elérni a kombinációk nélkül. Az immunrendellenességeket célzó bispecifikus szerek in vitro és in vivo hatékonyak, amelyeket a daganatok általában az immunrendszer elkerülésére használnak.
 
=== A következő generációs IO terápiák átkerülésének elősegítése a kutatásból a klinikákra ===
* HTP Bispecifikáció foglalkoznak annak szükségességével, hogy kiterjesszék a bi- / többcélú tervezési területek feltérképezését azáltal, hogy automatizálják az ilyen jelölt molekulák nagyon nagy paneljeinek előállítását és szűrését.
* HTP Bispecifikáció
* Biomarker azonosítása számítógépes tanulmányozással számítógépes módszereket alkalmaznak a nagy áteresztőképességű NGS és multi-omic adatokra, hogy gyorsabban előre tudjanak haladni ezekkel a gyógyszerjelöltekkel a klinikákon, egyidejűleg megkönnyítve a molekulák értékelését és azonosítani a betegek legnagyobb valószínűséggel járó előnyeit.
foglalkoznak annak szükségességével, hogy kiterjesszék a bi- / többcélú tervezési területek feltérképezését azáltal, hogy automatizálják az ilyen jelölt molekulák nagyon nagy paneljeinek előállítását és szűrését.
* Biomarker azonosítása számítgépes tanulmányozással
számítógépes módszereket alkalmaznak a nagy áteresztőképességű NGS és multi-omic adatokra, hogy gyorsabban előre tudjanak haladni ezekkel a gyógyszerjelöltekkel a klinikákon, egyidejűleg megkönnyítve a molekulák értékelését és azonosítani a betegek legnagyobb valószínűséggel járó előnyeit.
 
<small>'''Az immunonkológiában alkalmazott gyógyszerek'''</small>
| pl.: CLL, T-sejtes limfóma, Rheumatoid arthritis + metotrexat
| <small>A rituximab géntechnológiával előállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest, glikozilált immunglobulin, mely humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc variábilis régió szekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős (kínai hörcsög ovarium) sejt szuszpenzió kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és eltávolító eljárásokat is alkalmazva.</small>
| <small>A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, mely egy nem-glikozilált foszfoprotein, és mely a pre-B és az érett B lymphocytákon lokalizálódik. Az antigén az összes B-sejtes non-Hodgkin lymphoma >95%-ában expresszálódik. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál.</small>
| <small>A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, mely egy nem-glikozilált
foszfoprotein, és mely a pre-B és az érett B lymphocytákon lokalizálódik. Az antigén az összes B-sejtes non-Hodgkin lymphoma >95%-ában expresszálódik. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál.</small>
|-
| '''Terápiás antitestek, fúziós fehérjék'''
| [[Ramicimurab]]
| Metasztatikus colorectalis tumor, gyomorrák, nem-kissejtes tüdőrák
| A ramucirumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, melynek előállítása rekombináns DNS technológiával, egérsejtekből (NS0) történik.
technológiával, egérsejtekből (NS0) történik.
| <small>A 2-es típusú vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (VEGFR-2) a VEGF által indukált angiogenezis kulcsmediátora. A ramucirumab egy humán receptor-elleni antitest, amely specifikusan kötődik a 2-es típusú VEGF receptorhoz, és megakadályozza a VEGF-A, a VEGF-C és a VEGF-D kötődését. Ennek eredményeképpen a ramucirumab gátolja a VEGFR-2 és a további jelátvitelben résztvevő komponenseit, mint a p44/p42 mitogén-aktivált protein kinázok ligand által stimulált aktivációját, ezzel neutralizálva a humán endothelsejtek ligand által indukált proliferációját és migrációját.</small><ref>http://www.ema.europa.eu/docs/hu_HU/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002829/WC500180724.pdf</ref>
|-
[[File:LONG ROAD TO A NEW DRUG.jpg|thumb|220px|Hosszú út az új [[gyógyszer]]ekhez]]
[[File:BiologicsPatentCliff2011.pdf|thumb|220px|Top 10 biológiai terápiás szabadalom 2011-ben]]
Azok a szerepek, amelyet az immunrendszer játszik a rosszindulatú daganatokban, még tisztázni kell.<ref>Magyar Tudományos Akadémia Biológiai Osztály, Immunológiai Bizottsága és a Magyar Immunológiai Társaság „Immunológia Világnapja - 2016” Az immunválasz „akadálymentesítése” – újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában Dr. Ladányi Andrea (Országos Onkológiai Intézet)</ref><ref>Az onkológia helyzete Magyarországon Kásler Miklós M.D., Ph.D., DDSScc..,, ddrr..hh..cc..,, FFRRCCSS főigazgató tanszékvezető egyetemi tanár OOrrsszzáággooss OOnnkkoollóóggiiaaii IInnttéézzeett</ref> Hogyan fejti ki az immunrendszer a szövetspecifikus mediátorokkal a krónikus gyulladásos válaszokat, amelyek kiváltják és fenntartják azt? Milyen onkogén események és megváltozott anyagcsere állapotok vezetnek a neoantigének kialakulásához, ami viszont T-sejt-válaszokat indukál? Milyen élettani mechanizmusok szabályozzák az immunhomeosztázist, így az akut gyulladás gyorsan megoldható, amikor aktiválódik (kritikus kontrollprogram az autoimmunitás megakadályozására)? Mi a szerepe a gazda mikrobiótának a neoplázia szisztémás immunválaszainak szabályozásában? Hogyan képesek a neoplasztikus sejtek túlélni a T-sejtek immunsejtjeit?<ref>ÚJ LEHETŐSÉG A DAGANATOK IMMUNTERÁPIÁJÁBAN. A PUSZTÍTÓ T-SEJTK MEGZABOLÁZÁSA X Bakács Tibor az orvostudomány doktora, a matematikai immunológiai csoport kutatóorvosa, MTA Rényi Alfréd Matematikai Kutatóintézet Valószínűségszámítási és Statisztika osztály tiborbakacs(kukac)gmail.comMagyar Tudomány • 2014 2 • Bakács Tibor
http://www.matud.iif.hu/2014/02/04.htm 1/7 A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata.</ref>
=== Kétfunkciós oldható T-sejt-receptor (TCR) ImmTAC®-t (Immun mobilizáló monoklonális TCR) ===
A genetikailag módosított CAR T-sejteket úgy tervezik, hogy kiegészítsék a páciens immunrendszert, és továbbfejleszthetők a túlélés és a rákos sejtek által alkalmazott immunsebészeti mechanizmusok leküzdésére. Megállapították, hogy egy PI3-kináz inhibitor hozzáadása a CAR-T-sejtek előállítása során egyszerű módszert jelent a memóriaszerű CAR T-sejtek gazdagításához. A génszerkesztéssel és szintetikus biológiával kombinálva remélik, hogy CAR-T-sejt technológiát fejlesztenek ki a szolid tumorok kezelésére.
 
A CAR-T sejtterápia drámai hatékonynak bizonyult a relapszusos / refrakter B-ALL-ben. A CD19 célzott CAR-T sejtterápia (B-ALL, CLL, NHL) mellett kifejlesztettünk és lefordították a PSMA (Prostate), a mezothelin (tüdő, emlő), a MUC16 (ovarium ), és legutóbb a BCMA (Myeloma) kezelésére. Továbbá új "páncélozott" CAR-T-sejt-eljárást fejlesztettek ki és fordítottak le, beleértve a 4-1BBL (B-sejtes malignitás) vagy az I12 (ovarium) együttes expresszióját emelik.
=== ErbB célzott CAR-T sejt immunterápia fej- és nyakrákban, a T4 immunterápia ===
A T4 immunterápia egy CD28 + CD3z-alapú kiméra antigénreceptorból (CAR) áll, amely a kiterjesztett ErbB-hálózat ellen irányul, és amelyet IL-4-re reagáló kiméra citokinreceptorral együtt expresszálnak. A preklinikai hatékonyság és a biztonság a fej- és nyak, a petefészek, az emlőrák és a mesothelioma modelljeiben mutatkozott meg. Az I. fázisú klinikai vizsgálat jelenleg folyamatban van lokálisan előrehaladott vagy visszatérő fej- és nyakrákban szenvedő betegeknél, intra-tumoros adagolással, minimalizált toxicitással.
 
=== A tumor infiltrációs limfociták az immunonkológiában ===
A következő generációs termékek a [[tumor infiltrációs limfociták]] (TIL). A tumort infiltráló limfociták (TIL) számos tumor prognosztikai biomarkere, és számos tumortípusban terápiás hatékonyságúak. Különböző módokon alkalmazhatók a következő generációk termékeinek fejlesztésére, pl. a hatékonyság fokozására és a túlélés és a proliferáció javítására új gének bevezetésével. A TIL-ok gazdag forrást biztosítanak a tumor-specifikus TCR-k számára, amelyek klónozhatók a hagyományos TCR-alapú génterápiához vagy TCR-könyvtárakhoz szintetikus TIL előállításához.
=== A célzott rákterápia előnyei a nem hagyományos T-sejtekkel és a T-sejt receptorokkal ===
A humán T-sejtek főbb részhalmazai a feldolgozott fehérjeantigéneket célozzák meg, amelyeket peptidként mutatnak be a HLA-nak a sejtfelszínen. A sikeres rákellenes immunterápia és más eljárás elkülönítése számos, széles körben tumoricid T-sejtes klónt azonosított, amelyek nem HLA-korlátozottak. Ezek a nem konvencionális T-sejtek képesek megölni a legtöbb rák típusát minden páciensben, és ezáltal felkínálhatják a pánpopulációt, a rákos megbetegedéseket és a terápiát.
azonosított, amelyek nem HLA-korlátozottak. Ezek a nem konvencionális T-sejtek képesek megölni a legtöbb rák típusát minden páciensben, és ezáltal felkínálhatják a pánpopulációt, a rákos megbetegedéseket és a terápiát.
=== Specifikus peptidre kifejlesztett antigén receptor (SPEAR) ===
Kifejlesztették a specifikus peptidet felismerő antigén receptor (SPEAR) T-sejteket, amelyek affnitását optimalizálták TCR-kkel, amelyek felismerik az intracelluláris tumorbann expresszált antigéneket. Ez megköveteli a célválasztást, a TCR fejlesztést, a nem klinikai biztonsági tesztelést és a skálázható gyártást. A MAGE-A10, a MAGE-A4 és az AFP-t célzó SPEAR T-sejtek számos solid tumor indikációban végeztek klinikai vizsgálatokat.
klinikai biztonsági tesztelést és a skálázható gyártást. A MAGE-A10, a MAGE-A4 és az AFP-t célzó SPEAR T-sejtek számos solid tumor indikációban végeztek klinikai vizsgálatokat.
=== CAR-T sejt aktivitás "távvezérlése" ===
A CAR-T sejtek önállóak, és az infúzió beadása után belekeverednek és kibővülnek a vér alkotó elemeivel; ezért, ellentétben a kis molekulájú vagy fehérje alapú terápiás szerekkel, nincs felezési idejük. A toxicitás tehát progresszív és fulmináns lehet. Számos különböző stratégiát dolgoztak ki a CAR-T sejt aktivitás "távvezérlésére", amellyel a CAR-T sejteket úgy tervezik meg, hogy reagáljanak a kis molekulájú gyógyszerekre. Ezeket a különböző megközelítéseket egy kontraszt anyaggal írják le.
 
=== Analitikai karakterisztika tanulmányozása a CAR-T-sejtterápiákban ===
A kiméra antigén receptor (CAR)-T-sejtek ígéretes új módszert jelentenek a rák immunterápiájához, és sok változata gyorsan fejlődik ki az immunológiai onkológiai térben hematológiai és lágyrész tumorok esetén. A mező óriási ígéret, azonban továbbra is meg kell tanulni azokat a szabályokat, amelyek meghatározzák, hogy mely tulajdonságok vezetnek a nagyobb hatékonysághoz. A CAR-T sejtek transzkriptómikus és epigenetikus profilozásáról szóló korai ismereteket, leírva azt, hogy a sejtek állapota hogyan játszik fontos szerepet.
 
=== Rákterápiás beavatkozások exoszómákkal ===
[[File:Exosomes-Are-Unlikely-Involved-in-Intercellular-Nef-Transfer-pone.0124436.s007.ogv|thumb|220px|. Az exoszómák valószínűtlenek az intercelluláris Nef transzferben]]
[[File:Detection-of-Intra-Tumor-Self-Antigen-Recognition-during-Melanoma-Tumor-Progression-in-Mice-Using-pone.0021214.s006.ogv|thumb|220px|A jelöletlen sejtek YFP-Ghostokként jelennek meg az YFP-daganaton keresztül. Birds eye 3D-s film egyetlen kvadránsból egy YFP-B16 tumorról (zöld). Jelölés nélküli YFP-Ghostok (az YFP jelében sötét üregek láthatók mozgás közben a tumor alatt, a tumoros területeket életképesnek tekintették, ha az YFP-kísértetek láthatóvá válnak a megfigyelt régióban, 132 másodpercenként külön-külön kerülnek egymásra. A sejten belüli saját antigén detektálása egér melanom progresszióban]]
[[File:Trans-kingdom-Cross-Talk-Small-RNAs-on-the-Move-pgen.1004602.g002.jpg|thumb|220px| A sRNS-t a nagyobb dsRNS-molekulák Dicing-ből állítják elő az átviteli cellában. A bal oldalon a nem hólyagos dsRNS-t és az sRNS-t ismeretlen mechanizmusok szekretálják.]]
[[Exoszómák]] egy részhalmazát képezik az [[extracelluláris]] [[vezikulum]]oknak, fukciójukfunkciójuk, mint egy módja az [[intercelluláris]] kommunikációnak, molekuláris transzfernek és megkönnyíti a közvetlen extracelluláris átadását [[fehérjék]]nek, [[lipidek]]nek, és miRNS / [[mRNS]] / [[DNS]]-eknek a [[sejt]]ek között. A [[daganat]]ok alkalmazkodtak az exoszómákhoz és kapcsolódnak a mikrovezikulákhoz, egy olyan utat biztosítanak, amely képes elnyomni az [[immunrendszer]]t, és létrehoz egy termékeny helyi és távoli környezetet, amely a daganat növekedését, inváziójátt, és metasztázisát biztosítja. Ezek a tumor eredetű exoszómák befolyásolják az immunregulációk mechanizmusát, beleértve az immunrendszer aktiválását és immunszuppresszióját. Immunsejtektől eredő exoszómák is befolyásolják az immunválaszt a rákra, amely támogatja azt a meggyőződést, hogy ezek a hártyás vezikulumok immunterápiás válasz reagensek.<ref name="jcancer.org">http://www.jcancer.org/v07p1081.htm</ref>
[[sejt]]ek között. A [[daganat]]ok alkalmazkodtak az exoszómákhoz és kapcsolódnak a mikrovezikulákhoz, egy olyan utat biztosítanak, amely képes elnyomni az [[immunrendszer]]t, és létrehoz egy termékeny helyi és távoli környezetet, amely a daganat növekedését, inváziójátt, és metasztázisát biztosítja. Ezek a tumor eredetű exoszómák befolyásolják az immunregulációk mechanizmusát, beleértve az immunrendszer aktiválását és immunszuppresszióját. Immunsejtektől eredő exoszómák is befolyásolják az immunválaszt a rákra, amely támogatja azt a meggyőződést, hogy ezek a hártyás vezikulumok immunterápiás válasz reagensek.<ref name="jcancer.org">http://www.jcancer.org/v07p1081.htm</ref>
 
Az exoszómákhoz társuló kezelési lehetőségek számos kutatás tárgyát képezi:
* Onkogén-csendesítés célszervben, felhasználva specifikus anti-oncomiR-t, exoszomális szállítás útján.
* Exogén [[miRNS]] bejuttatása az emberi célsejtbe specifikus exoszómákat alkalmazva.
* Tumor-ellenes [[Vakcina|vakcína]] exoszomális tumor-[[antigén]]ekkel.
* Exoszomális daganatfehérje felhasználása T-sejtes immunválaszt kiváltva.
* Tumor-specifikus jelátvitel gátlása tumor exoszómákba juttatott molekulákkal.
 
A [[Daganatos betegség|daganat]]okban a [[Rab27a]] és [[CD40L]] exoszómák hatásosabb daganatellenes immunválaszt váltottak ki, ami azt jelezte, hogy ezek az exoszómák hasznos oltóanyagok lehetnek a [[tüdőrák]] immunterápiájában.<ref>Wang J, Wang L, Lin Z. et al . A tumorellenes T-sejt-immunitás hatékonyabb indukálása CD40L génnel módosított tüdősejtsejtektüdősejtek exoszómjaival . Mol Med Rep. 2014; 9 (1): 125-31</ref><ref>LiW, Mu D., Tian F. és mtsai . A Rab27a-ból származó, túltermelő tumorsejtekből származó exoszómák hatékonyan indukálják az antitumor immunitást Mol Med Rep. 2013; 8 (6): 1876-82</ref>
 
Egy összehasonlító vizsgálat azt mutatta, hogy az EV-asszociált antigéneket kódoló [[DNS]] vakcinák ígéretes immunterápiás eszközöket jelentenek a rákban és más betegségek gyógyításában,<ref>Sedlik C, Vigneron J, Torrieri-Dramard L. et al . A különböző membránhólyaggal kapcsolatos formákban szekretált antigén különböző DNS-vakcinák eltérő az immunogenitása, de hasonló daganatellenes hatékonysága. J Extracell Vesicles. 2014: 3</ref> és hogy az Exo/SEB szignifikánsan stimulálta az apoptózist és növelte a Bax , Bak és Fas expressziós sebességet.<ref>Mahmoodzadeh Hosseini H, Ali Imani Fooladi A, Soleimanirad J. et al . Exoszóma / staphylococcus enterotoxin B, tumorellenes vegyület a hasnyálmirigyrák ellen . J BUON. 2014 19 (2): 440-8</ref>
 
Näslund megállapította, hogy a rákellenes vakcinákban a B-sejt-epitópok felvétele döntő fontosságú az immunterápiás beavatkozás sikere szempontjából, amely kimutatta, hogy az exoszómák új és hatékony oltóanyagok különböző rákok kezelésére, és új felfedezéseket nyújthatnak a hatékony exoszóma alapú rákos vakcinák. Genetikailag manipulált DC-kből származó DCD exoszómák, amelyeket a rákellenes immunogenitás elősegítésére fejlesztettek ki, ami kulcsfontosságú előrelépést jelenthet a rákterápiában.
 
<small>'''Az immunonkológiában alkalmazható néhány exoszómális [[jelút]]<ref name="jcancer.org"/>:'''</small>
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F9F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! Tumornövekedési funkció !! Eredet !! Rákos sejtek / immunsejtek !! Célzott molekulák !! Funkcionális utak
|-
| Előmozdítása || Tumorsejtek Tumorsejtek || Vastagbél || Fas, TNF || Szuppresszív immunsejtek
|-
| || || Melanoma sejtek || Fas / FasL || T-sejtek apoptózisa
|-
| || || Szilárd tumor / AML sejtek || JAK3, Fas / FasL || T-sejt és NK sejte
|-
| || || Mellráksejtek || NF-kappa B || Csökkentse a T-sejtszámot
|-
| Gátlása || Tumorsejtek || Nem kissejtes<br>
tüdőráksejtek
|| Nem kissejtes<br>
|| MAGE peptidek
tüdőráksejtek
|| A T-sejt-válaszok és az<br>
|| MAGE peptidek
|| A T-sejt-válaszok és az<br>
NK-sejtek litikus aktivitása<br>
növekedett
|-
| || || Fibroszarkóma sejtek || C1C2-fuzionált antigén || Hatékonyabb antigénspecifikus<br>
|| Hatékonyabb antigénspecifikus<br>
daganatellenes immunválasz<br>
indukálása in vivo
|-
| || || Humán hasnyálmirigy-sejtek,<br>
| ||
humán vastagbél-sejtek
|| Humán hasnyálmirigy-sejtek,<br>
|| HSP70
humán vastagbél-sejtek
|| HSP70
|| Az NK-sejtek migrációs és<br>
citolitikus aktivitásának<br>
* A dinutaximab és az irinotekán versus irinotekán kétrészes, nyílt, randomizált, fázis 2/3 vizsgálata a relapszusos vagy refrakter kissejtes tüdőrákos betegek második vonalbeli kezelésére. Kezdés dátuma: 2017. június|
* A Flat Dose Nivolumab fázis IIIb / IV biztonsági vizsgálata kombinálva az Ipilimumabbal a nem kissejtes tüdőrákkal. Kezdés dátuma: 2016. szeptember|
* Az Open Label Phase Ib Dózis Escalációs Tanulmány az Anetumab Ravtansin biztonságosságára, tolerálhatóságára, farmakokinetikájára, immunogenitására és maximálisan tolerálható dózisára vonatkozóan a Pemetrexed 500 mg / m2 és a Cisplatin 75 mg / m2 kombinációban a mesothelin-expresszáló túlnyomóan hámsejtes mesotheliomával vagy nemszáma Nem kissejtes tüdőrák. Kezdés dátuma: 2016. februárban nem kezelt.
* Az iGI-110 különböző dózisait az Ipilimumabbal kombinálva nem reszekábilis vagy metasztatikus melanoma betegekben (NIBIT-M4) vizsgált Phase Ib, Open label, Dose Escalation Study. Kezdés dátuma: 2015. október|
* Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, III. Fázisú vizsgálat, amely összehasonlította az PDR001, Dabrafenib és Trametinib versus Placebo, Dabrafenib és Trametinib kombinációját előzőleg kezeletlen betegeknél, amelyek nem kimutatható vagy metasztatikus BRAF V600 mutáns melanoma. Kezdés dátuma: 2017 február|
* Egy I. / II. Fázisú vizsgálat, amely feltárja az INCAGN01876 biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát az immunterápiákkal kombinálva az előrehaladott vagy metasztatikus malignus betegeknél. Kezdés dátuma: 2017 április|
* A Pembrolizumab (MK-3475) klinikai vizsgálata Prediktív biomarkerek értékelése a fejlett szilárd tumorokkal rendelkező betegeknél (KEYNOTE 158). Kezdés dátuma: 2015. december|
* Egy nyílt címke, multicenter, dózis-fokozatú I. fázisú vizsgálat a RO6958688, egy új, T-sejt biszpecifikus antitest biztonságosságának, farmakokinetikájának és terápiás aktivitásának értékelésére, amely a humán carcinoembryonic antigént (CEA) a tumorsejteken és a T sejteken lévő CD3-at célozza , Intravénásan beadott lokálisan előrehaladott és / vagy metasztatikus CEA (+) szilárd tumorokban szenvedő betegeknél. Kezdés dátuma: 2014. december|
* Egy 2. fázisú, nyílt címke, egykaros, multicentrikus vizsgálat az INCB054828 hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére az előrehaladott / metasztatikus vagy sebészileg nem kimutatható cholangiocarcinómában szenvedő betegeknél, beleértve az FGFR2 transzlokációkat, akiknél nem sikerült korábbi terápiát. Kezdés dátuma: 2016. október|
* A lirilumab (Anti-KIR) Plus Nivolumab (Anti-PD-1) vagy a Lirilumab Plus Nivolumab és az Ipilimumab kombinációjának vizsgálata a fejlett tüdőképző szilárd tumorokban. Kezdés dátuma: 2012. október|
* http://chopo.pntic.mec.es/~biolmol/linkimmjour.htm
* https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
* WHO: General policies for monoclonal antibodies (http://www.who.int/medicines/services/inn/generalpoliciesmonoclonalanLbodiesjan10.pdf{{Halott link|url=http://www.who.int/medicines/services/inn/generalpoliciesmonoclonalanLbodiesjan10.pdf |date=2018-08 }})
* http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ACTN4
* http://cancerimmunity.org/peptide/
* {{cite web |url=http://www.merckserono.com/en/research_development/therapeutic_focus/immuno_oncology/immuno_oncology.html;jsessionid=B776F4E8CCC023654F278E890F95B80D |title=Immuno-Oncology: Investigating Cancer Therapies Powered by the Immune System |publisher=[[Merck Serono]] |accessdate=13 March 2014}}
* [http://www.isbtc.org/about/ International Society for Biological Therapy of Cancer]
* [http://www.cancercure.kiev.ua/ Institute of Endocrinology and Metabolism]{{Halott link|url=http://www.cancercure.kiev.ua/ |date=2018-07 }}
* Immunológia írta Erdei, Anna, Sármay, Gabriella, és Prechl, József Publication date 2012-09-01 Szerzői jog © 2012-09-01 Anna, Erdei; Gabriella, Sármay; József, Prechl; Szerzők
* Leading Edge The Basis of Oncoimmunology A. Karolina Palucka1,2,and Lisa M. Coussens3,1The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, 10 Discovery Drive, Farmington, CT 06032, USA 2Baylor Institute for Immunology Research, Dallas, TX 75204, USA 3Department of Cell, Developmental & Cancer Biology, Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, 3181SWSam Jackson Park Road, Mail Code L215, Room 5508, Richard Jones Hall, Portland, OR 97239-3098, USA Correspondence: karolina.palucka@jax.org
* http://www.genengnews.com
* http://www.oep.hu/pls/portal/url/ITEM/7323A0A30FD1DF33E040A8C0CB325{{Halott link|url=http://www.oep.hu/pls/portal/url/ITEM/7323A0A30FD1DF33E040A8C0CB325 |date=2018-07 }}
E28
* http://ard.bmj.com/content/early/2010/05/04/ard.2009.126532.full)
* www.cancerbackup.org.uk/Treatments/Biologicaltherapies/
* www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Herceptin/H-278-hu1.pdf
* http://www.cancerbackup.org.uk/Treatments/Biologicaltherapies/Monoclonalantibodies/Bevacizumab{{Halott link|url=http://www.cancerbackup.org.uk/Treatments/Biologicaltherapies/Monoclonalantibodies/Bevacizumab |date=2018-07 }}
* www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avastin/058205hu1.pdf.