„Immunonkológia” változatai közötti eltérés

nincs szerkesztési összefoglaló
(Felesleges = ki, ellenőrzőműhely #105)
[[FileFájl:Cells of the immune system.jpg|thumbbélyeg|200px|Különböző [[sejt]]ek, amelyek részt vesznek az [[immunrendszer]] működésében. Megjegyzendő, hogy annak ellenére, hogy a vérképzőszervi [[őssejt]]ek, az eritrociták, a megakariociták és a [[Vérlemezke|vérlemezkék]] találhatók a [[vér]]ben, de nem vesznek részt az immunfunkciókban.]]
[[FileFájl:Plumacpf2.png|thumbbélyeg|200px|<small>[[Perforin-1]] egy [[protein]], amely az emberben PRF1 gén által kódolt, citolitikus fehérje, megtalálható a [[citotoxikus T-limfociták]] (CTL-ek) és az [[NK-sejt]]ek granulómáiban</small>]]
[[FileFájl:Lymphocyte activation simple.png|thumbbélyeg|200px|<small>T-helper sejt funkció. Az antigén-prezentáló sejtek (APC-k) az [[antigén]]t a II. Osztályú MHC molekulákon (MHC2) bemutatják. A Helper T-sejtek ezt felismerik, a CD4-co-receptor (CD4+) expressziójának segítségével. A nyugvó segítő [[T-sejt]] aktiválása felszabadítja a [[citokin]]eket és más stimuláló jeleket (zöld nyíl), amelyek stimulálják a [[makrofág]]okat, a gyilkos T-sejteket és a B-sejtek aktivitását, az utóbbiak antitesteket termelnek. A B-sejtek és a makrofágok stimulálása sikeres T-helper sejtek proliferációját eredményezi</small>]]
[[FileFájl:Oncogenes illustration.jpg|thumbbélyeg|200px|<small>[[Onkogenezis]] (vagyis rák-képződés) ábrázolása: egy egészséges [[sejt]] [[rák]]os sejtté való átalakulását mutatja egy [[onkogén]] (rák-képző anyag) aktiválódása következtében.</small>]]
[[FileFájl:Nanobodies for photothermal therapy.gif|thumbbélyeg|200px|<small>[[Nanotest]]ek a [[fototermál]] terápiában. Az [[antitest]]ek jellegzetesen a daganat antigénjeihez kapcsolódnak, így például a HER2-höz. A kutatócsoport elágazó [[arany]] nanorészecskéket kapcsolt sikeresen rák antitestekhez; azok besugárzott fényenergiát hőenergiává alakították át, ami a rákos sejteket elpusztította. Magyarázat: a „nano-” gyök 10^<sup>-9</sup> m nagyságrendű részecskeátmérő alkalmazását jelenti diszperzióban. ([[2014]])</small>]]
 
Az '''immunonkológia''' (rövidítve: IO) olyan [[Innováció|innovatív]] megközelítése a [[Rák (betegség)|rák]] kutatásának és gyógyításának, amelynek középpontjában az a hosszú távú koncepció áll, hogy hogyan lehet fokozni az immunválaszt a [[Daganatos betegség|daganatdaganatok]]ok elleni harcban.<ref>[https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/?utm_term=.a9eab6d4c335 What is cancer immunotherapy? By Laurie McGinley September 28]</ref><ref>https://www.washingtonpost.com/newssearch/?query=What%20is%20cancer%20immunotherapy%3F&utm_term=.20ce49364416&sort=Relevance&datefilter=All%20Since%202005</ref> A daganatok immunterápiájának célja, hogy az [[immunrendszer]] képes legyen felismerni és elpusztítani a daganatsejteket.<ref>[http://www.med.sc.edu/global/pathmicro.med.sc.edu/ghaffar/tumor_immunol00.htm%201/6 pathmicro.med.sc.edu/ghaffar/tumor_immunol00.htm 1/6]</ref><ref>[http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30063-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867416300630%3Fshowall%3Dtrue The Basis of Oncoimmunology A. Karolina Palucka1,2,* and Lisa M. Coussens3,* 1The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, 10 Discovery Drive, Farmington, CT 06032, USA 2Baylor Institute for Immunology Research, Dallas, TX 75204, USA 3Department of Cell, Developmental & Cancer Biology, Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, 3181SWSam Jackson Park Road, Mail Code L215, Room 5508, Richard Jones Hall, Portland, OR 97239-3098, USA]</ref> Ez a megközelítés széles körű, magába foglalja a daganatellenes immunválasz kiváltását, a szervezet daganat által irányított [[immunológia]]i folyamatainak modulálását, valamint az aktív, daganatellenes végrehajtó sejtek biztosítását.<ref>http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/big-improvement-for-immunotherapy-could-come-from-small-molecule/81253372 2/3</ref>
 
A [[Daganatos betegség|daganat]]okat régóta osztályozzák egy-egy [[sejt]] vagy [[szövet]] típusának megfelelően, amelyt korábban is egyetlen [[tumor]]sejtből származtattak. A [[genomika]], a [[Transzkripció (biológia)|transzkripciós]] és [[epigenetika]]i kutatások fejlődésével a daganatokat heterogén betegségként ismerik el önmagukban. Ez lehetővé teszi a klonális túlélést és a terápiákkal szembeni rezisztenciát. A daganatok és a [[gyulladás]] évtizedek óta egymás mellett léteznek. Az [[immunrendszer]] és a [[karcinogenezis]] közötti interakciók valós ismerete még nem teljesen érthető. Sok felfedezés számolt be arról, hogy ezek a kölcsönhatások miként alakulnak ki, hogyan különböznek egy intratumorális kontextusban és a mikrokörnyezet közvetlen hatásaival.<ref>https://www.boffinaccess.com/open-access-journals/cancer-research-and-oncobiology/oncoimmunology-or-immunoncology-jcro-1-104.php</ref>
 
==Immunonkológia kialakulása==
[[FileFájl:Edward Jenner.jpg|thumbbélyeg|180px|[[Edward Jenner]] (1749-1823), [[angol]] orvos, aki [[Gloucestershire]]-ben ([[Berkeley megye (Dél-Karolina)|Berkeley]]) élt és dolgozott, ő volt az egyik úttörője a [[Himlővírus|himlő]] [[vakcina]] kifejlesztésének]]
[[Fájl:Antitoxin diphtheria.jpg|thumbbélyeg|180px|A ''szérum terápia'', a diftéria elleni antitoxin, biológiai gyógyszer a [[diftéria]] (torokgyík) gyógyításával [[1890]]-ben kezdődött.]]
[[FileFájl:Trastuzumab Fab-HER2 complex 1N8Z.png|180px|thumbbélyeg|[[Trastuzumab]] Fab-HER2 komplex. Szalagdiagram a Fab-fragmens trastuzumabnak, amely egy monoklonális antitest extracelluláris [[Domén (rendszertan)|doménjéhez]] a HER2-höz kapcsolódik]]
A [[humán genom]] ismerete lehetővé teszi a betegségek genetikai hátterének feltérképezését és ''célzott molekuláris terápiák'' (CMT) tervezését. A ''molekuláris mintázat'' felhasználásával megalkotott szelektív [[gyógyszer]]ek a kóros sejtekben megjelenő, de az egészséges sejtekre nem jellemző, hibás molekuláris működéseket gátolják, így fokozott terápiás hatékonyságuk mellett kevésbé toxikusak. Csökkent toxicitásuk révén alkalmazhatók más hatásmechanizmussal és toxicitási profillal rendelkező kemoterápiás szerekkel együttesen is. Az első [[monoklonális antitest]] gyógyszerként történő elismerése ([[trastuzumab]] (Herceptin)) ([[1997]]) óta eltelt idő ígéretes klinikai tapasztalatai, ill. a [[biotechnológia]] és a [[genetika]] rohamos fejlődése révén új korszak köszöntött be a [[Daganatos betegség|daganat]]ok és a krónikus betegségek kezelésében.
 
 
Az első [[szérumterápia]] ([[1890 a tudományban|1890]])
: Az első orvos-terápiás beavatkozás, amelyet a [[betegség]] okának megértése és hatékony megcélzása segítségével alkottak meg a ''szérum terápia'' a [[diftéria]] (torokgyík) gyógyításával [[1890]]-ben kezdődött. [[Emil von Behring]] [[1854]]-[[1917]] [[Orvosi Nobel-díj]], [[1901]] és [[Shibasaburo Kitasato]]: „a szérumterápia terén végzett munkájáért, különösen annak a diftéria elleni alkalmazásáért, ahol úttörő munkát fejtett ki, és hatásos fegyvert adott az orvostudomány kezébe a betegség és a halál elleni küzdelemben”. A diftéria [[antitoxin]]t, [[Bókay János (orvos, 1858)|Bókay János]] ifj. ([[1858]]-[[1937]]), „nemzetközi felkérésre klinikailag ellenőrizte a Behring-féle diftériaellenes gyógysavó oltás hatását” [[1894]] októberében.
 
William B. Coley megnyitja az immunonkológia eszméjét ([[1891]])
 
A bakteriális [[toxin]]ok első alkalmazása ([[1893]])
: Első ez irányú kísérleteit azután kezdte el, hogy észrevette, hogy azoknál a daganatos a betegeknél, akiknélakiknek [[streptococcus pyogenes]] [[fertőzés]]ük zajlottvolt, a fertőzésannak lezajlása után gyakran a daganat regressziója következett be. William B. Coley két baktérium - Streptococcus pyogenes és [[Serratia marcescens]] - később [[Coley -toxin]]jának a keverékét hozza létre. Az első páciense egy fiatal férfi, akinek a rosszindulatú szarkómája remisszióba került. A bakteriális toxinokkal végzett kezelés után a páciens teljes remissziót jelentjelentett, amely 26 évvel később szívinfarktusáigszívinfarktusban lelt haláláig tarttartott. Ezt követően Coley előrehaladott daganatos betegnek adott be élő S. pyogenes injekciót, mellyel olykor hosszan tartó remissziót tudott elérni. Mivel ez a kezelés súlyos mellékhatásokkal járt, a későbbiekben áttért a korábban említett Coley -toxin használatára, mellyelamellyel hasonló eredményeket tudott felmutatni.
 
Pfeiffer -jelenség: a humorális immunitás további bizonyítéka ([[1894]])
:[[Richard Pfeiffer]] emlékezetes az [[immunológia]]i és bakteriológiai kutatásokban, különösen a [[bakteriolízis]] jelenségében. Pfeiffer bemutatja a [[kolera]] baktériumok gyors elpusztítását a korábban immunizált tengerimalacok sejtmentes szérumában. Ezt a felfedezést később bakteriolízisnek vagy "Pfeiffer jelenségnek"„Pfeiffer-jelenségnek” nevezték.
 
=== Az immunkémia kialakulása ===
A [[Molekula|molekulák]] szerepe az ''immunonkológiában'' ([[1900]])
: [[Paul Ehrlich]] [[német]] [[patológus]] oldal-láncelméletében több fontos ötletet vezet be, amelyeket az [[1950]]-es évek közepén kifejlesztettek, ideértve azt a hipotézist is, hogy az antitestek a sejtfelszínen található meglévő [[Receptor (biokémia)|receptorreceptorok]]ok.
 
A [[vércsoport]]ok felfedezése ([[1901]])
: [[Karl Landsteiner]] felfedezi az A, B és O [[vércsoport]]okat, és megalapozza a [[vérátömlesztés]] orvosi gyakorlatát. Ez az [[osztrák]] (naturalizált amerikai) [[biológus]] és [[fiziológus]] is jelentősen hozzájárult annak megértéséhez, hogy az antitestmolekulák hogyan kombinálódnak az antigénnel és az antitestek specifikusságával kémiai szinten. Ezek a tanulmányok [[1930]]-ban elnyerték az Élettani[[Fiziológiai és Orvosiorvostudományi [[Nobel-díj]]at.
 
A tumorsejtek sikeres átültetése állatokban ([[1903]])
: [[1901]]-[[1903]]-ban [[Leo Loeb]], [[Kanada|KanadáKanadában]]ban és az [[Egyesült Államok]]ban, valamint [[Carl Jensen]], a Koppenhágai Mezőgazdasági és Állat-egészségügyi Intézetben sikeresen végezte a tumorátültetéseket patkányokban és egerekben.
 
[[Immunkémia]] ([[1907]])
: A [[Svédországsvédország]]i [[kémikus]] és [[fizikus]] [[Svante Arrhenius]] megalkotja az "immunkémiai"„immunkémia” kifejezést érti, és feltételezi, hogy az antigén-antitestkomplexek reverzibilisek.
 
[[Paul Ehrlich]] bemutatja az [[immunrendszer]] figyelésének hipotézisét ([[1909]])
: Az az elmélet, hogy a daganatok abnormális szaporodása kontrollálható az immunrendszer által, nem új gondolat. [[Paul Ehrlich]] azt javasoljafeltételezte, hogy a szervezet belsejében lévő egyes molekulák képesek a daganatok elleni küzdelemre. Az immunrendszer megfigyelésének eszméje, azaz az immunrendszer kulcsszerepet játszik a tumorellenes szuppresszióban, [[2001]]-ig többtöbben elfogadáselfogadták, és szkepticizmusmások isszkeptikusan megyálltak végbehozzá, amikor [[Robert Schreiber]], [[Lloyd Old]] és mások már bizonyosan kísérleteztek a jelenségrőljelenséggel. Elsőként [[Paul Ehrlich]]ben merült fel ez a feltételezés [[1909]]-ben, hipotézisét azonban elvetették. [[Frank M. Burnet]] és [[Lewis Thomas]] az [[1957]]-ben álltak elő a daganat „immunosurveillance” elméletével, amely szerint az immunrendszer és főként a T-sejtek egyik élettani feladata az abnormális daganatos sejtek felismerése és elpusztítása.<ref>Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD (Nov 2002). "Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape". Nature Immunology. 3 (11): 991–8. doi:10.1038/ni1102-991. [[PMID:12407406|PMID 12407406]].</ref><ref>Burnet M (Apr 1957). "Cancer; a biological approach. I. The processes of control". British Medical Journal. 1 (5022): 779–86. doi:10.1136/bmj.1.3356.779. JSTOR 25382096. PMC 1973174free to read. [[PMID:13404306|PMID 13404306]].</ref> Évtizedekig tartó vitákat követően mára világossá vált, hogy az immunrendszer képes a különböző szöveti típusú daganatokra reagálni.
 
=== Az immundiagnosztika hajnala ===
 
Első kezelés [[rituximab]]bal
[[FileFájl:Rituximab.png|thumbbélyeg|220px|<small>A [[rituximab]] Fab doménje peptid epitóppal. Mesterséges monoklonális antitest, mely a B-sejtek sejtfelszínén található CD20 molekulát ismeri fel. Elsősorban a B-sejtes non-Hodgkin limfómák, a B-sejtes leukémiák és néhány autoimmun kórkép kezelésére használják</small>]]
: [[Ronald Levy]] jelentette a beteg első sikeres kezelését egy monoklonális antitesttel a B-sejtes lymphoma idiotípusával szemben. Ez a [[rituximab]] rákellenes szer bevezetéséhez vezetett a gyógyszerpiacon.
 
 
A klinikai kísérletek azt mutatják, hogy a [[T-sejt]] képes megtámadni a tumorokat
: [[Lloyd J.Old,]] [[Herbert F. Oettgen]] és [[Alexander Knuth]] vezetik az első olyan klinikai kísérleteket, amelyek azt bizonyítják, hogy a T-sejtek "képzett"ek„képzettek” lehetnek a megállapított tumor felismerésére és támadására.
 
==== 1985 ====
 
A ''LAK sejtek'' és az ''IL-2 sejtek'' a metasztázisok regresszióját indukálják a melanómában és a veserákban
[[FileFájl:IL2 Crystal Structure.png|thumbbélyeg|220px|IL-2 kristályszerkezete]]
: [[Steven A. Rosenberg]] és munkatársai beszámoltak arról, hogy nagy dózisú IL-2 (interleukin 2) és LAK (Lymphokine Activated Killer) sejtek kezelésével a metasztázisok regresszióját okozták melanómás és vese-karcinómavesekarcinóma betegekben az immunterápiás kezelést követően.
 
Daganatellenes válasz nagy dózisú interleukin-2-vel
 
A ''CTLA-4'' beazonosított
: [[FileFájl:LRBA and CTLA4.jpg|thumbbélyeg|220px|LRBA és CTLA4 ellenőrzőpontok]]
A [[CTLA-4]] (citotoxikus T-limfocita antigén 4), a citotoxikus T-sejtekben expresszált transzmembrán fehérje receptor. [[1987]]-ben a kutatók azonosították a ''citotoxikus T-limfocita antigén 4''-et (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4, CTLA-4). ''Allison'' úgy gondolta, hogy a CTLA-4 megvédi a T-sejteket a támadó tumorsejtektől. Azon tűnődött, vajon a CTLA-4 blokkoló lehetővé tenné-e az [[immunrendszer]]t arra, hogy ezeket a támadásokat kivédje. [[1996]]-ban ''Allison'' azt találta, hogy a CTLA-4 elleni antitestek lehetővé tették az immunrendszert arra, hogy elpusztítsa a daganatot kísérleti egerekben.<ref>Couzin-Frankel, J. (2013/12/20). "A rák Immunterápia". Science. 342 (6165): 1432-1433. Doi: 10,1126/science.342.6165.1432.</ref>
 
 
A [[p53]] ''génmutációk'' legfontosabb szerepének felfedezése a rák kialakulásában
[[FileFájl:P53 Schematic.tif|thumbbélyeg|180px|p53 ábra. A p53-ban ismert [[protein]]tartományok vázlata. (NLS = nukleáris lokalizációs jel).]]
: [[Bert Vogelstein]] és kollégái felfedezik, hogy a p53 génmutációk kulcsszerepet játszanak a leggyakoribb rákos megbetegedések kialakulásában. A p53-at úgy írják le, mint "a genom őre ", mert szerepet játszik a stabilitás megőrzésében a genomi mutáció megakadályozásával.
 
Interleukin-12 (IL-12) beazonosítják
[[FileFájl:IL12 Crystal Structure.rsh.png|thumbbélyeg|220ps 220px|IL-12 kristályszerkezete]]
: Giorgio Trinchieri és csapata a Philadelphiai Wistar Intézetben azonosítja az interleukin-12-t (IL-12), amely segít a szervezet fertőzésekkel és rákokkal szembeni rezisztenciájának szabályozásában.
 
 
Az oldható ''antigén-prezentáció'' felfedezése
[[FileFájl:Schematic representation of macrophage plasticity and its involvement in tissue injury.png|thumbbélyeg|220px|<small>A [[gyulladás]]os reakció kezdeti szakaszában a sérülés vagy [[fertőzés]] helyére felvett [[makrofág]]ok M1-fenotípussal rendelkeznek. ''Proinflammatorikus'' és ''stressz mediátorokat'' és [[citokin]]eket termelnek, mint például a tumor nekrózis faktor (TNFa), interleukin (IL) -1 és -12, interferon γ (IFNγ), az enzimtermelő nitrogén-oxid (iNOS) (ROS). Ezek a makrofágok proinflammatorikus és antimikrobiális hatásúak, és mátrix degradációhoz és szöveti pusztuláshoz vezetnek. A sérülés felbontási fázisában ezek az M1 makrofágok különböző citokin és kemokin repertoárból származnak, beleértve az IL-10-et, transzformáló növekedési faktor-β-t (TGF-β), mátrix metalloproteinázokat (MMP-ket), argináz-1-t (Arg1), a metalloproteinázok szöveti inhibitorait (TIMP) és az érrendszeri hámsejt-növekedési faktort (VEGF). Ezek az M2 makrofágok gyulladáscsökkentő hatással bírnak, elősegítik a véredényképződést (angiogenezis), a mátrix szintézisét és a szövet felújítását</small>]]
: [[Antonio Lanzavecchia]] megállapítja, hogy az oldható antigén, tenyésztett humán dendritikus sejtek hatékony bemutatását Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) és az interleukin 4 (IL-4) fenntartja, és a tumor nekrózis faktor alfa szabályozza.
 
A tirozin kináz család új tagjának felfedezése, a [[JAK-3]]
[[FileFájl:JAK3 signal transduction.jpg|thumbbélyeg|220px|A JAK3 -jelút]]
: [[John J. O'Shea]] és munkatársai azt találták, hogy a JAK-3, a nem-receptor tirozin kináz család új tagja. Részt vesz a [[szignáltranszdukció]]ban, melyet számos citotoxin közvetít, amelyek különböző mértékben részt vesznek a hematopoietikus sejtek érésében és differenciálódásában és az immunrendszer szabályozásában. Az [[interleukin-2]] receptorhoz (IL-2R) kötődik a humán perifériás vér T-sejtekhez és a természetes gyilkos sejtekhez. Az interleukin-2 (IL-2) kölcsönhatása a JAK-3 foszforilezéséhez és aktiválásához vezet.
 
Két új monoklonális antitest, amelyet az US FDA hagyott jóvá
: Az US Food and Drug Administration két új monoklonális antitestet jóváhagy: a rituximabot, amely a B20-sejt nem Hodgkin-limfóma és a daclizumab, az első humanizált monoklonális antitest kezelésére irányul.
[[FileFájl:Rituximab mechanisms of action.jpg|thumbbélyeg|220px|[[Rituximab]] hatásmechanizmusa. A három fő független mechanizmus az (1) antitestfüggő sejtes citotoxicitás (ADCC), (2) komplement mediált citotoxicitás (CMC) és (3) apoptózis; a részegység panel a CD20 szerkezet és a rituximab vázlatos ábrázolása.]]
[[1997]]-ben a [[rituximab]] (Rituxan® és MabThera®) az első antitest a rák kezelésére, amit az ''FDA'' engedélyezett follikuláris limfóma kezelésére. Emellett az engedélyezés mellett 11 más ellenanyagot hagytak jóvá rák kezelésére [[alemtuzumab]] (2001), (Campath, MabCampath), [[ofatumumabra]] (2009), (Arzerra, HuMax) és [[ipilimumab]] (2011), (Yervoy).
 
 
Új rák immunterápiás osztálya, Michele Maio Sienában
: Michele Maio az újszülött Rák Immunterápiás Osztályának első igazgatója a Siena-iSienai Egyetemi Kórházban (Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, AOUS), az immun-onkológiai referenciaközpont nemzeti és nemzetközi szinten.
 
Felfedezések a Foxp3-ban
 
=== Új kezelési stratégiák a klinikumban ===
[[FileFájl:Immuntherap.jpg|thumbbélyeg|180px|A rosszindulatú sejtek célzott immunterápiája apoptózis indukálásával]]
==== 2010 ====
A [[ofatumumab]] a krónikus limfocitás leukémia kezelésére jóváhagyott
 
Nobel-díj a veleszületett immunológia számára a dendritikus sejtek adaptív immunitásban betöltött szerepében
: A 2011-es ÉlettaniFiziológiai és Orvosiorvostudományi Nobel-díjat Bruce Beutler és Jules Hoffmann odaítélik a veleszületett immunitás aktiválásának alapjául szolgáló mechanizmusokról, valamint Ralph Steinmannek a dendritikus sejtek felfedezésére és az adaptív immunitásban betöltött szerepükről.
==== 2012 ====
Szabályozó T-sejtek szerepet játszanak az immunválaszban
 
==== 2014 ====
[[FileFájl:Nivolumab 5GGR.png|thumbbélyeg|220px|Nivolumab 5GGR. Kalottamodellje a [[monoklonális antitest]] [[nivolumab]] Fab-fragmensének, amely kötődik a célsejthez, az extracelluláris doménje a programozott sejthalál fehérje-1 (PD-1).]]
[[Nivolumab]] és [[ipilimumab]]: 90%-os válaszarány [[Melanóma|melanómában]]
: [[Mario Sznol]] 94 és 88%-os egyszeri és kétéves túlélési arányt mutatott be a nivolumab, a [[PD-1 ellenőrzőpont-inhibitor]] és az ipilimumab előrehaladott melanóma egy fázisú Ib-vizsgálata során.
 
Új rák immunterápia
[[FileFájl:Pembrolizumab 5DK3.png|thumbbélyeg|220px|[[Pembrolizumab]] 5DK3]]
: Az [[US]] [[Food and Drug Administration]] bejelentette, hogy a [[pembrolizumab]] gyorsított jóváhagyást kapott a fejlett vagy nem reszekálható melanoma miatt.
 
[[Blinatumomabot]] az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal jóváhagyta ALL-ben
[[FileFájl:BiTE antibody en.svg|thumbbélyeg|220px |BiTE antitest hatásmechanizmusa]]
: Az FDA jóváhagyja a [[blinatumomab]] alkalmazását B-sejtes akut lymphoblasztos leukémia (ALL) kezelésére. Ez a [[monoklonális antites]]t az első olyan új típusú gyógyszer, mint a bispecifikus T-sejt-kötőanyagok (BiTE), amelyek szelektíven irányítják az emberi [[immunrendszer]]t tumorsejtek ellen.
 
 
Az FDA jóváhagyja a nivolumab-ot a vesekárosodáshoz
: A Nivolumab, a PD-1 immunellenőrző pont-inhibitor, FDA-jóváhagyást kapott a metasztatikus vese-karcinómavesekarcinóma, a vesemágrákvese-májrák legelterjedtebb formájának kezelésére.
 
Az elotuzumab többszörös myeloma miatt engedélyezett
 
== A daganatimmunitás kialakulása ==
[[FileFájl:Mechanisms of suppression by regulatory T cells.png|thumbbélyeg|180px|A szabályozó [[T-sejt]]ek szupressziós mechanizmusai. A szabályozó T-sejt, az effektor T-sejtek és a dendritikus sejt diagramja a szabályozó T-sejtek szuppresszióját feltételezi]]
[[FileFájl:Immunoregulation by regulatory T cells (Treg)..jpg|thumbbélyeg|180px|Az [[immunrendszer]] szabályozása a szabályozó (regulátor) T-sejtekkel (Treg)<ref>: <small> * A Treg-sejtek migrálnak az átültetett [[szövet]]be. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti "kiváltságos"„kiváltságos” mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus (DC) sejtek érését és migrációját. Ezek a "leszerelt"„leszerelt” DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszuppresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben. <small>* A Treg-sejtek migrálnak az átültetett [[szövet]]be. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti "kiváltságos" mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus (DC) sejtek érését és migrációját. Ezek a "leszerelt" DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszuppresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben.<small></ref>]]
A [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] közötti kommunikáció egy dinamikus folyamat, amely egy egyensúlyra emlékeztet. Ha a rákkal szembeni immunitás "felfelé" és a szuppresszív folyamatok "lefelé" irányulnak, a rák ellenőrzése alatt áll. Az erős daganatellenes immunválasz azonban nagyrészt élettani folyamatokat indukál, amelyek az effektor [[T-sejt]]ek csillapítására szolgálnak a szövetek károsodásának megelőzése és a szöveti homeosztázis fenntartása érdekében. Tekintettel arra, hogy az immunitás főleg az önmegtartóztatás, a környezettel való együttélés megteremtése és időnként a külső fenyegetettségektől való védelme érdekében alakult ki, szuppresszió uralkodik a rendszerben.
=== A daganatimmunitás egyensúlya ===
|}
=== A tumor mikrokörnyezetének jelentősége (TME) ===
[[FileFájl:Tumor microenvironment.jpg|thumbbélyeg|220px|A [[tumor]] mikrokörnyezete. Az eliminációs fázis során az [[immunrendszer]] effektor-sejtjei, például a CTL és NK sejtek a dendritikus és CD4+ T-sejtek segítségével felismerik és elpusztítják a tumorsejteket<ref>http://www.frontiersin.org/files/Articles/51138/fonc-03-00197-HTML/image_m/fonc-03-00197-g001.jpg</ref>]]
A [[tumor]] mikrokörnyezet (TME) egy komplex, dinamikus környezet, amelyben az [[extracelluláris]] mátrix (ECM), az oldható faktorok, az immunsejtek, a [[stromális]] [[sejt]]ek és a tumorsejtek kölcsönhatásban vannak. Mindegyik összetevő kulcsfontosságú a tumor kialakulásához és növekedéséhez, valamint a tumorsejt viselkedéséhez és a terápiára adott válaszhoz. A tumorsejtek számára fő túlélési mechanizmus a [[T-sejt]]ek aktivitását, túlélését, migrációját gátló mikrokörnyezet kialakítása, amely így elrejti őket az immunrendszer elől.
 
a CD8+ citotoxikus T-sejtek effektor funkciójának gátlását a TME sejtalkotói az immunellenőrzési pontokon ható gátló ligandumok expressziójával ([[CTLA-4]], citotoxikus T-limfocita antigén 4, [[PD-L|PD-L1]], programozott sejthalál fehérje 1), [[IDO]], [[argináz-1]], [[Szabad gyökök|reaktív oxigéngyökök]] és nitrogénszármazékok létrehozásával, valamint immunszuppresszív [[citokin]]ek képzésével ([[IL-10]], [[TGF-β]], transzformáló növekedési faktor-β) hozzák létre.
==== Az immunrendszer állapotának jelentősége ====
A befogadó immunállapot óriási jelentőséggel bír, mert képes meghatározni az egyes betegek kezelési stratégiáit a saját klinikai környezetében. Az immunterápiával kezelt gyenge kimenetelű tényezők: a csökkent limfocita számotlimfocitaszám, valamin a neutrofil/limfocita aránytarány, valamint a myeloid eredetű szuppresszor sejtszám., Fokozottfokozott gyulladásos markerek, mint például a C-reaktív fehérje-C (CRP) és a vörösvérsejt-üledékképződés (ESR), valamint a hipoxia, a laktát-dehidrogenáz (LDH) és az alacsony pH-érték. AJobb jobb eredmény melletteredménynek az emelkedett eosinophil számeosinophilszám tekinthető.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27151852 Blank CU, Haanen JB, Ribas A, Schumacher TN. The “cancer immunogram”. Science. 2016 May ;352(6286):658-660.]</ref>
 
==== A természetes immunrendszer tumormikrokörnyezetének sejtes elemei ====
Három féleHáromféle sejttípus vesz részt a T-sejteksejtes effektor feladatok gátlásában. Az APC-k rendszerint hiányoznak, vagy kis mennyiségben vannak jelen a mikrokörnyezetben, és amennyiben jelen vannak, tolerogén fenotípusúak (kostimulációs molekulák alacsony expressziója).
* tumorasszociált [[makrofág]]ok (TAM)
* mieloid eredetű szuppresszor sejtek (MDSC)
 
== T-sejt befolyásolásán alapuló immunonkológiai terápiák ==
[[FileFájl:Natural Killer Cell (30439199790).jpg|thumbbélyeg|220px|NK sejt. Természetes gyilkos sejtfunkciók, összefüggés a [[betegség]]ekkel és helye az emberi szervezetben.]]
[[FileFájl:CD8+ T cell destruction of infected cells.jpg|thumbbélyeg|220px|A [[Fertőzés|fertőzött]] sejtek CD8+ T sejtek pusztulásának mechanizmusa]]
Az ''immunonkológiai'' terápiák egyre több [[Daganatos betegség|daganat]]típus esetében válnak hatékony eljárássá. Napjaink két legígéretesebb terápiás megközelítése az adoptív sejttranszferen és a tumorkörnyezet [[Immunszupresszív gyógyszerek|immunszuppresszív]] hatásainak megszüntetésén alapuló eljárások. A módszereknek köszönhetően nagyszámú specifikus T-sejt az adott tumor elpusztítása mellett az áttétek kialakulása és a daganat kiújulása ellen is hatékony. A daganatok elleni védekezésben főként az [[immunrendszer]]nek a sejten belüli [[kórokozó]]k eltávolítására, így az emberi, azaz saját T-sejtek elpusztítására szakosodott T-sejtjei, mechanizmusai lehetnek hatékonyak.<ref name="ncbi.nlm.nih.gov">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4892769/</ref>
 
* a másik megközelítés a T-sejtet szuppresszáló mechanizmusok, az ellenőrzőpontok („checkpoints”) kiiktatásán alapul<ref name="ncbi.nlm.nih.gov"/>
==== Közvetlen T-sejt-aktiváció ====
[[FileFájl:CD28 structure.gif|thumbbélyeg|180px|CD28 struktúrája. A CD28 a mitogén antitest Fab fragmensével komplexben.]]
 
A limfoid szövetben a T-sejtek aktivációjához a TCR antigén T-sejt-receptor - MHC fő hisztokompatibilitási komplex kapcsolat mellett kostimuláció is szükséges, amit például a CD28 - B7 kapcsolat közvetít. Az APC-T-sejt antigénprezentáló sejtkapcsolat kimenetelét, azaz az aktiválódást vagy anergiát a stimuláló CD28 - B7 és a gátló CTLA-4 citotoxikus T-limfocita antigén 4 - B7 interakciók aránya határozza meg.
A [[T-sejt]]ek aktivációja [[MHC-peptid]] komplexek bemutatását igényli. T-sejtet aktiváló [[Vakcina|vakcinák]] előállításához így nemcsak a speciális tumorantigének azonosítására van szükség, hanem ezen [[peptidantigén]]eket a személyre jellemző, adott [[allotípus]]ú MHC-molekulák kell, hogy hatékonyan bemutassák. Így a T-sejteket aktiváló tumorantigéneket tartalmazó vakcinák előállítása rendkívül bonyolult feladat, ráadásul az MHC-polimorfizmus miatt szinte kizárólag csak egyénre szabott gyógyító eljárásként jöhet szóba.
===== adoptív T-sejt-transzfer =====
[[FileFájl:Adoptive T-cell therapy (not annotated).png|thumbbélyeg|220px|Adoptív T-sejt terápia, A rákspecifikus T-sejtek a tumor infiltráló limfociták fragmentálásával és izolálásával vagy a perifériás vérből származó sejtek genetikai mérése révén nyerhetők. A sejtek aktiválódnak és a recipiensbe (tumor hordozó) történő transzfúzió előtt nőnek,]]
A szervezetben jelen lévő tumorspecifikus T-sejtek vagy az [[in vitro]] aktivált T-sejtek [[ex vivo]] felszaporítását, majd a betegbe visszajuttatását igényli. A páciens T-sejtjeit ex vivo nemcsak felszaporítják, hanem a TCR-t ezt megelőzően molekuláris technikákkal módosítják is. T-sejtekbe vektorkonstrukciókat bejuttatva, a sejteken adott specificitású TCR-eket expresszáltatnak. Ezáltal elméletileg bármely T-sejt tumorspecifikussá tehető, klonálisan szaporítható és a szervezetbe visszajuttatható.
===== kiméra antigénreceptorok (CAR) alkalmazása =====
[[FileFájl:CAR-Engineered T-Cell Adoptive Transfer.jpg|thumbbélyeg|220px|CAR-szerkesztett T-sejt Adoptív Transzfer]]
Ebben az esetben a T-sejtekbe nem egyszerűen TCR-t, hanem egy [[kiméra receptor]]t juttatnak. Ezen receptorok jelátvivő egységei a T-sejtek aktivációját biztosítják, az antigénfelismerő része azonban a [[B-sejt]]-receptor variábilis doménjeit tartalmazza. A B-sejtek bármilyen természetű antigén felismerésére képesek, így a CAR-ok alkalmazásával az MHC-molekulák és az antigénbemutatás szükségességét lehet kikerülni, miközben a T-sejtek szövetkárosító tulajdonsága megmarad. Az így módosított T-sejtek lényegesen többféle tumorantigént képesek felismerni, és a személyre jellemző MHC-allotípus sem befolyásolja a felismerést.
===== dendritikus sejtekkel végzett terápia =====
[[FileFájl:Dendritic cell activation within the draining lymph node following vaccination 03.tif|thumbbélyeg|220px|A dendritikus sejtek aktiválása drenált nyirokcsomón belül vakcinációt követően]]
A klasszikus T-sejt-aktiváció két lépcsős.
* Először a naiv T-sejtek a másodlagos [[immunszerv]]ekben kell, hogy felismerjék a bemutatott [[antigén]]t. Itt a [[nyirokszövet]]ekben a specifikus T-sejtek [[Klónozás|klonális]]an osztódnak.
A CTLA-4- és PD-1- (checkpoint-) blokkoló terápiák nagy előnye, hogy nem egy variábilis antigén vagy a polimorf MHC, esetleg egyes személyekből származó T-sejtek vagy DC-k a célsejtjei, hanem a minden személyben meglévő sejtfelszíni molekulák. Ezek sokféle tumortípus és sokféle tumorantigén esetén támadhatók. Ezért jelen adatok szerint a páciensek 20-50 százalékának esetében sikerrel alkalmazhatók és várhatóan egyre több tumortípus esetén válnak elfogadottá. Ugyanakkor nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy általános T-sejt-aktivációt okoznak, azaz igen intenzív (auto)immunreakciókat generálhatnak.
==== Anti-CTLA-4 monoklonális ellenanyagok ====
[[FileFájl:CTLA-4 signaling.svg|thumbbélyeg|220px|CTLA-4 -[[jelút]]]]
Az ellenőrzőpont-gátló terápiák: a dendritikus sejtek (DC) speciális kostimulátor molekulákkal bírnak, amelyek lehetővé teszik jellegzetes működésüket úgy, hogy a naiv T-sejteket is képesek aktiválni. Ismertté vált, hogy nemcsak aktiváló, hanem gátló tulajdonságú receptorokat is expresszálnak, ezek közül a CTLA-4 ilyen. Anti-CTLA-4 monoklonális ellenanyagokkal azonban ez a gátlás blokkolható, ezáltal a T-sejtek (elsősorban a naiv T-sejtek) aktivációja fokozható, jelentősen megnövelve a tumorellenes T-sejt-választ.
===== CTLA-4-mediált direkt gátlás =====
 
==== PD-1-ellenes monoklonális antitestek használata ====
[[FileFájl:B7 family ligands and CD28 family receptors.JPG|thumbbélyeg|180px|Az ábra a kostimuláló molekulák kötődését mutatja az APC-k és a T-sejtek esetében. B7 család ligandumokat és azok kölcsönhatását mutatják be a CD28 receptorcsaláddal]]
A PD-1 a T-sejteken, valamint egyéb immunsejteken helyezkedik el. A PD-1 vagy a PD-L1 blokkolásával az immunrendszer későbbi, ún. „effektor” fázisát serkentjük, a tartósan erős antigénexpozíció miatt kimerült T-limfociták visszakapcsolásával. A PD-L1-expresszió tumortípustól függően különböző mértékben figyelhető meg. A PD-1 ellenőrzési pont az immunválasz későbbi, „effektor” fázisában, a perifériás szövetekben felel a T-sejtek gátlásáért.
 
 
== Az immunonkológiai terápiák típusai ==
[[FileFájl:T.suis Immuno-modulatory mechanisms.png|thumbbélyeg|200px|Immunmodulátor mechanizmusok]]
Az [[immunrendszer]] képes felvenni a harcot a daganatsejtek ellen, de egy diagnosztizált daganat azt jelzi, hogy alulmaradt a küzdelemben. Jelentős különbségek vannak a különböző emberi daganatok ''immunterápiára'' adott válaszaiban. Általában kiegészítő, kombinált kezelésként alkalmazandó, egyes esetekben monoterápiaként is használható, míg más esetekben egyáltalán nem vezet eredményre a kezelés. A [[Sebészet|sebészi]], [[radiológia]]i, [[Kemoterápia|kemoterápiás]] és ''molekuláris kezelések'' kiegészíthetők vagy kombinálhatók immunterápiás eljárásokkal. A tumor és az immunrendszer egymásra hatása során a tumor ellenes immunválasz kialakul. Az immunterápia célja a gazdaszervezet tumorspecifikus immunválaszának fokozása.
 
 
=== Monoklonális antitestek ===
[[FileFájl:Monoclonals-gl.png|thumbbélyeg|220px|Hibridóma technológia monoklonális antitestek előállításához]]
[[FileFájl:Chimeric and humanized antibodies.svg|thumbbélyeg|220px|Kiméra és humanizált antitest. Monoklonális antitestek összehasonlítása (barna: humán, kék: nem humán):
felső sor: egér, kiméra
alsó sor: humanizált, kiméra / humanizált, emberi]]
[[FileFájl:Engineered monoclonal antibodies.svg|thumbbélyeg|220px|Biomérnöki szerkesztése a monoklonális antitesteknek. Olyan monoklonális antitestek típusai,amelyek más struktúrákkal rendelkeznek, mint a természetben előforduló antitestek.
Legfelső sor: monospecifikus antitestek (fragmens antigénkötő, F (ab ') 2 fragmentum, Fab' fragmens, egyláncú változó fragmens, di-scFv, egydoménes antitest)
Alsó sor: bispecifikus antitestek (trifunkcionális antitest, kémiailag kapcsolt F (ab ') 2, bi-specifikus T-sejtes kötőanyag)]]
meztelen mAb-k különböző módon működhetnek.
* alemtuzumab
[[FileFájl:Alemtuzumab Fab 1CE1.png|thumbbélyeg|220px|Alemtuzumab Fab 1CE1. Szalag diagramja az [[alemtuzumab]] Fab-fragmensének, egy monoklonális antitest, megkötve a kis szintetikus antigént.]]
Vannak olyan antitestek, amelyek felerősítik egy személy immunválaszát a rákos sejtekkel szemben, és hozzákapcsolják őket, és a test immunrendszerének markereként járnak el, hogy elpusztítsák őket. Például az alemtuzumab (Campath), amelyet krónikus limfocitás leukémiában(CLL) szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak. Az alemtuzumab kötődik a CD52 antigénhez, amely a limfocitákon (a leukémiás sejteket is magában foglaló sejteken) található. Miután kapcsolódtak, az ellenanyag vonzza az immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket.
* trastuzumab
 
Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.
[[FileFájl:Rituxima Binding to CD20 on a B Cell Surface (6830897205).jpg|thumbbélyeg|220px| Rituximab kötődése a CD20-hoz egy B-sejt felszínén]]
 
<blockquote style="background: #F9F9F9; border: 1px solid black; padding: 1em; width: 50%">
 
==== Konjugált monoklonális antitestek ====
[[FileFájl:Monoclonal antibodies.svg|thumbbélyeg|220px|[[Monoklonális antitest]]ek a [[Daganatos betegség|daganat]]ok ellen. ADEPT, ellenanyag direkt enzim [[prodrug]] terápia; ADCC, antitestfüggő sejt-közvetített citotoxicitás; CDC, komplementfüggő citotoxicitás; MAb, monoklonális antitest; scFv, egyláncú Fv fragmens.]]
A konjugált antitestek egy toxikus molekula inaktív formájához (pl. [[vedotin]]) vagy egy radioaktív izotóphoz (pl. yttrium-90) kötöttek. A konjugált antitestek a toxint vagy a radioaktív izotópot a tumorsejtekhez szállítják, ahol kifejthetik toxikus hatásukat (immunotoxin).<ref>Sattwa S. Neelapu Mol. Oncol 2015.</ref> A „csupasz” antitestek felhasználhatók az immunválasz gátlására és serkentésére. A gyógyszerekkel, radioaktív részecskékkel vagy toxinokkal konjugált monoklonális ellenanyagok gyakorlatilag szállítóeszköznek (homing device) tekinthetők, amelyek a terápiás szereket közvetlenül a kívánt hatás helyére juttatják. A konjugált monoklonális ellenanyagok által közvetített kezelési módokat a célba juttatandó anyag típusa határozzameg. A kemoterápiás szerhez vagy a radioaktív részecskehez kapcsolt monoklonális antitesteket (mAbket) konjugált monoklonális antitesteknek nevezik. Az mAb-t homing eszközként alkalmazzuk,hogy ezeket az anyagokat közvetlenül a rákos sejtekhez vigye. Az mAb az egész testben keringetik, amíg meg nem találja és megragadja a célantigént. Ezután szállítja a toxikus anyagot, ahol a legnagyobb szükség van rá. Ez csökkenti a normál sejtek károsodását a test más részein. A konjugált mAb-ket néha tagjelölt, jelzett vagy betöltött ellenanyagokként is említik.
===== radioaktív antitestek =====
 
==== Dendritikus sejt vakcinák, adoptív T-sejt specifikus immunterápia ====
[[FileFájl:Dendritic cell therapy.png|thumbbélyeg|240px|Dendritkus sejt(DC) terápia, adoptív T-sejt terápia. Rákspecifikus T-sejteket lehet előállítani fragmentációval és izolálásával a tumort infiltráló limfocitákból genetikai módosítással a perifériás vérből. Ex vivo aktiválják és tenyésztik a sejteket, majd transzfúzióval visszajuttatják a recipiensbe.]]
A daganatból kikerülő tumorantigéneket a dendritikus sejtek (DCs, amelyek az antigénprezentáló sejtek közé tartoznak), felismerik, majd bemutatják a limfocitáknak, amelyek előtte alvó fázisban voltak. Az antigénbemutatás létrejöttéhez számos kapcsolódási pontra van szükség. A daganat ezeken keresztül próbálja elhárítani, hogy a T-limfocita felismerje, illetve az antigén prezentáló sejtlimfocita kapcsolatba is beleszól a tumor.<ref>http://www.lymphomakonferencia.hu/index.php/.../4-eloadasok?...14...</ref>
 
 
====Mikobaktériumok, Bacille Calmette-Guérin (BCG)====
[[FileFájl:Mycobacterium bovis BCG ZN.jpg|thumbbélyeg|Mycobacterium bovis BCG ZN-festés]]
Erőteljes gyulladáskeltő tulajdonságán alapszik a felszíni hólyagrák kiegészítő kezelése mikobaktériumokkal. A [[Sebészet|sebészi]] daganateltávolítást követően több alkalommal [[BCG védőoltás|BCG]]-oldatot juttatnak a [[húgyhólyag]]ba. A kialakuló [[citokin]]környezet feltehetően elősegíti a megfelelő Th-polarizációval járó immunválasz kialakulását.
 
====Citokinek====
[[FileFájl:CD4+CD25+-Regulatory-Cells-Contribute-to-the-Regulation-of-Colonic-Th2-Granulomatous-Pathology-pntd.0001269.s004.ogv|thumbbélyeg|CD4+ CD25+ -regulátor sejtek kapcsolata a vastagbél-Th2-granulomatózisának patológiájához]]
[[FileFájl:PDB 1itf EBI.jpg|thumbbélyeg|240px|Interferon-alfa 2a]]
Az immunstimuláló citokinek (IL-2, IFNγ) kimutatható vírus- és tumorellenes hatással bírnak, azonban szisztémás alkalmazásuk veszélyes mellékhatásokkal járhat az immunsejtek általános aktivációjának következében. Megoldást jelenthet a sejtek ex vivo kezelése, majd visszajuttatása a szervezetbe, illetve a célzott bevitel. A citokinek szabályozó hatásaiban rejlő lehetőségeket egyre több terápiás eljárás során kísérelik meg alkalmazni. Vakcináció során citokinreceptor-specifikus ellenanyagokkal lassítják a fertőzés terjedését, másrészt adjuvánsként adnak olyan citokineket, melyek a szervezet citotoxikus válaszát erősítik, vagy a citotoxikus memória-sejtek túlélését segítik. Ilyen próbálkozás egyes HIV-vakcinákban az IL-2 és IL-12 vagy egyes TBC-vakcinákban az IL-7 és IL-15 alkalmazása.
 
==== Toll-like receptor ====
===== toll-like receptor 7 agonista (TLR7) =====
[[FileFájl:Imiquimod.svg|thumbbélyeg|180px|Imiquimod]]
[[FileFájl:TLR Signaling pathway.tif|thumbbélyeg|180px|TLR [[jelút]]]]
E család tagjainak elnevezése az ecetmuslica Toll-receptorának felismerésével kapcsolatos. A Drosophila Toll fehérje a sejtek felszínén található, és szerepe a veszélyszignált jelentő Spätzle ligandum megkötése és az antimikrobás válasz génjeinek aktiválása. Hasonló szerkezetű és funkciójú fehérjéket a Toll leírását követően növényekben is megfigyeltek, ami egy igen ősi szerep megőrzésére utal. Emlősökben a Toll-szerű fehérjék (Toll-like receptors – TLR) családot alkotnak: emberben már több mint 10 TLR-gén ismert. A TLR-család elemeit először antigén-prezentáló sejteken figyelték meg, azonban expressziójuk kimutatható az immunrendszer más sejtjein is, így hízósejteken, T-sejteken, valamint egyéb szövetekben, például a hámszövetben is. A TLR-on keresztüli sejtaktiváció közös célpontja az NF-kB transzkripciós faktor, mely citokinek, kemokinek, antivirális fehérjék szintézisét indukálja. A receptor és a ligandum minőségétől függően azonban a jelátviteli utak is sajátosságokat mutathatnak. Toll-like receptor 7 néven ismert (TLR7) fehérje, amely emberekben TLR7 gén által kódolt.
 
 
===== toll-like receptor 9 agonista=====
[[FileFájl:History of TLRs.jpg|thumb|rightbélyeg|180px|TLR-ok története]]
 
A ''CpG ODN 7909'' vagy PF-3512676 a plasmacytoid dendritikus sejteket és a B sejteket aktiválja a ''Toll-like receptor 9''-en keresztül. Egy fázis II vizsgálat szerint, melybe inoperábilis III. és IV. stádiumú betegeket (esetszám: 20) vontak be, 2 páciensnél részleges választ, 3 betegnél progressziómentességet észleltek. A terápiára reagálók csoportjában magasabb természetes ölôsejt (NK sejt) aktivitást észleltek. A betegek 24 hétig hetente 6&nbsp;mg PF-3512676-t kaptak sc. A leggyakoribb mellékhatások influenza-szerû tünetek és a tûszúrás helyén lokális reakciók voltak. Figyelemre méltó, hogy autoimmun mellékhatásokat nem észleltek. Jelenleg folyik egy fázis I vizsgálat, melyben a PF-3512676-t kombinációban adják [[tremelimumabbal]]. Egy fázis I vizsgálat keretében 5 metasztatikus melanómás betegnél intra- vagy perilesionalisan alkalmazták a PF-3512676-t; egy betegnél észleltek lokális regressziót.
 
==Eredmények==
[[FileFájl:Table of proto-oncogene and Disease that it can cause..jpg|thumbbélyeg|200px|A táblázat a [[proto-onkogének]] és az általuk okozott [[betegség]]et mutatja a lehetséges terápiával (2011.)]]
[[FileFájl:Cancer genome sequencing workflow.png|thumbbélyeg|200px|A rák genomjának szekvenálási folyamata. Az ábra szemlélteti, ahogy egy tumor genomjának szekvenálási folyamatát végzik észszerű terápia céljából.]]
[[FileFájl:T.suis Immuno-modulatory mechanisms.png|thumbbélyeg|200px|Immunmodulátor mechanizmusok]]
 
A rák olyan elhízott betegség, amelyet hagyományosan a sejtek és a szövetek eredetének minősítenek. A rákot történelmileg egy széles körű patológiás kritériumokon alapuló, "egy méretre illeszkedő" megközelítésnek megfelelően kezelték, és a citotoxikus terápia különböző formáit alkalmazták. A modern szekvenálási módszerek megjelenésével azonban ma már nagyra értékeljük, hogy jelentős genomikus, transzkriptómás és epigenetikus heterogenitás áll fenn az egyéni tumor típusokon belül; ez a felismerés lehetővé tette a közös eredetű daganatok alosztályozását. Ez viszont egyes rákos megbetegedéseknél jobb eredményekhez vezetett, mivel a célzott és citotoxikus terápiák válaszaránya növekszik, ha a betegek a tumorok molekuláris jellemzői alapján osztályozhatók. A példák közé tartoznak a krónikus mielogén leukémia imatinibje (Druker és mtsai, 2006), HER2-célzott terápiák a HER2-pozitív emlőrákhoz (Shepard és mtsai., 1991) és ösztrogénantagonisták az ösztrogénreceptor-pozitív emlõrákokban [Heiser et al., 2012). Ezek a molekuláris előrehaladások elősegítették a precíziós gyógyászat új korszakát, amely átalakítja a klinikai kezelést a rákos spektrumban. Azonban a betegek jelentős frakciói továbbra is olyanok maradnak, amelyek nem reagálnak a "tervező" terápiákra, még akkor is, ha tumorjaikat molekuláris és patológiai kritériumok alapján sorolják be. A további daganatok vagy szisztémás jellegzetességek tehát nem számítanak arra, hogy nemcsak a neoplasztikus növekedést és áttétképződést befolyásolják, hanem hatással lehetnek a terápiára.
 
=== Immunterápia melanómákban ===
[[FileFájl:Ipilimumab 5TRU.png|thumbbélyeg|220px|Ipilimumab 5TRU. A monoklonális antitest ipilimumab (kék) Fab fragmensének térkitöltő modellje, amely a CTLA-4-hez (halványzöld) kötődik]]
[[FileFájl:Vemurafenib structure.svg|thumbbélyeg|220px|Vemurafenib szerkezete]]
A tumorimmunológiával kapcsolatos ismeretek többsége a melanoma- kutatásokból származik, mivel ez az egyik legimmunogénebb daganattípus. Az elmúlt 30 évben jelentős ismeretanyag gyűlt össze a daganatellenes immunválaszról, melyek segítségével számos immunterápiás módszert dolgoztak ki a melanoma kezelésére.
 
=== Immunterápia az urológiai daganatok kezelésében ===
==== Húgyhólyagdaganat ====
[[FileFájl:Protein CD274 PDB 3BIKPDB3BIK.png|thumbbélyeg|220PX CD274 PDB 3BIK protein]]
[[FileFájl:B7 family ligands and CD28 family receptors.JPG|thumbbélyeg|220PX|B7 ligand család és CD28 receptor család]]
A szerénynek mondható túlélés és a következményes toxicitás ellenére az ''inoperábilis'', lokálisan előrehaladott vagy áttétes urotheliumsejtes [[húgyhólyagdaganat]]ok (UBC) kezelési lehetősége a [[cisplatinalapú]], kombinált, citotoxikus [[kemoterápia]]. A daganatok molekuláris biológiájának, jelátviteli útvonalainak alaposabb megismerése ellenére a célzott kezelés nem hozott jelentős áttörést az ''urothelialis'' daganatok kezelésében. Az immunterápia és a kemoterápia kombinálása új lehetőséggel gazdagíthatja az UBC kezelési lehetőségeit.
===== Ipilimumab =====
 
=====Igen agresszív malignus lymphomák =====
[[FileFájl:Rituxan in action.jpg|thumbbélyeg|220px|<small>Rituximab hatásmechanizmusa.
A Rituxan® ([[rituximab]]) jó példa egy olyan monoklonális antitestre, amely aktiválja az [[immunrendszer]]t a [[Rák (betegség)|rák]]os sejtek megtámadására. Az érett B-limfocitákon ([[B-sejt]]ek) elhelyezkedő, a CD20-nak nevezett felszíni fehérjéhez kötődik. A kötődés után az antitest aktiválja a szervezet immunrendszerét, amely azután a rákos sejteket megtámadja. A Rituxan® (rituximab) a sejtek számára is érzékenyebbé teheti a kemoterápiát, ezáltal elősegítve az apoptózisban a sejtpusztulást. Mivel a CD20 minden B-sejten megtalálható, a Rituxan® (rituximab) normális, valamint a rákos sejteket is megöli. Azonban a betegek képesek regenerálni a normál B-sejteket a saját vagy átültetett vér őssejtjeiből</small>]]
(Lymphoblastos lymphoma, B-ALL, T-ALL (akut lymphoid leukémai), Burkitt-lymphoma)
===Immunterápia fej- és nyaki daganatokban===
==== Nivolumab ====
[[FileFájl:Nivolumab 5GGR.png|thumbbélyeg|220px|Nivolumab 5GGR]]
Az előrehaladott stádiumú fej- és nyakrákos betegek túlélési esélyei alapvetően nagyon alacsonyak. Egy [[brit]] folyóiratban közölt, 350 páciens bevonásával készült tanulmány eredményei szerint azonban a nivolumabbal kezelt betegek 36 százaléka, míg a [[Kemoterápia|kemoterápiával]] kezeltek csupán 17 százaléka volt még életben egy évvel a kezelés megkezdése után. Az immunterápiával kezelt páciensek ráadásul kevesebb mellékhatásról is számoltak be. A brit [[Rákkutató Intézet]]ben dolgozó ''Kevin Harrington'', a vizsgálat vezetője szerint a nivolumab “gyökeres változást” hozhat az előrehaladott stádiumú fej- és nyakrákos páciensek kezelésében. A nivolumab más területen is jól teljesít.
 
 
==== Treg targeting a tumor mikrokörnyezetében az immunterápia megerősítéséhez ====
[[FileFájl:Targeting-CD28-CTLA-4-and-PD-L1-Costimulation-Differentially-Controls-Immune-Synapses-and-Function-pone.0083139.s004.ogv|thumbbélyeg|220px|Az emberi Treg rövid kapcsolatot tart fenn az APC-kel, az ellenőrzés állapotban. A Fura-2AM (fluoreszcens kalcium-szondával) festett Treg-sejtek reprezentatív időeltolódásos videója 37 ° C-on inkubálva nem festett APC-kkel (humán EBV-B lymphoblastoid sejtek)]]
===== targeting immunreguláció a daganatos területen =====
Az utóbbi években számos publikáció bizonyította a tumor mikrokörnyezet és az Fc receptorok lényeges szerepét az ellenőrző pont célzott antitestek in vivo aktivitásában. Új fejlesztés ezen a területen, amely a hatásmechanizmusra és az immunrendszer moduláló antitestek és kombinációk kifejlesztésére vonatkozik, amelyek elősegítik a intra-tumoros Treg maximális modulációs aktivitását.
===== gazdaszervezet tumorellenes immunválaszok elősegítése célzott fehérjék terápiás módszerekkel =====
A célzott fehérjék terápiás szerek (TPT-k) olyan fúziós fehérjék, amelyek tumor célzó antitestfragmensekből és citotoxikus fehérjék hasznos hordozóiból állnak. A TPT-k képesek közvetlenül megölni a tumorsejteket az immunogén sejthalálként ismert mechanizmus révén, amely stimulálja a gazdaszervezet daganatellenes immunválaszait, és ezáltal meghatározza az immun-onkológiai ágensek kombinációs terápiájának színterét.
===== hafnium-oxid-nanorészecskék és radioterápia az immunológiai "hideg"„hideg” tumor "forró"„forró” tumorba való átalakítására =====
[[FileFájl:Hafnium pellets with a thin oxide layer.jpg|thumbbélyeg|220px|Hafnium pellet vékony hafnium-oxid réteggel]]
A hafnium-oxid nanorészecskéket (HfO2-NP) úgy tervezték, hogy hatékonyan abszorbeálják az ionizáló sugárzást a tumorsejteken belül, és fokozzák a dózisadagolását a tumorban. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a sugárkezelésnek kitett HfO2-NP-ek nagyobb potenciát mutatnak az immunogén sejthalálozás kiváltására, mint a radioterápia. Az in vivo rákos modellek immunokompetens egerekben kimutatták, hogy a radioterápiával aktivált HfO2-NP-k a tumor mikrokörnyezet immunogén átalakulását indukálják, miközben ezt a hatást csak a radioterápiában észlelik.<ref name="immuno-oncologyeurope.com"/>
 
===== Tie2-αvβ3 integrin tengely célzott terápia az új angiogenezis terápiaként =====
[[FileFájl:Integrin sig trans overview.jpeg|thumbbélyeg|220px|Integrin jelutak sejtek túlélésére és a rákellenes stratégiákra gyakorolt ​​hatásaik áttekintése]]
Az újonnan felmerülő bizonyítékok a receptor tirozin-kináz (Tie2) fokozott aktivitását vonják magukba a patológiás angiogenezis elősegítésében. Ezt az aktivitást elsősorban az integrinek downstream angiopoietin (Ang) -1 és Ang2-függő Tie2 aktivációjával közvetítik, ami az Ang / Tie2 / integrin tengely vonzó célpontját jelenti a rákterápiák számára. Ennek a tengelynek a megcélzására szolgáló inhibitorok megalkotása érdekében új, egydomén mentes, nem immunoglobilin nagy affinitású bispecifikus fehérje-inhibitorokat fejlesztettek ki mind a Tie2, mind az avβ3 integrin ellen.<ref name="immuno-oncologyeurope.com"/>
 
 
== Kutatás és fejlesztés ==
[[FileFájl:LONG ROAD TO A NEW DRUG.jpg|thumbbélyeg|220px|Hosszú út az új [[gyógyszer]]ekhez]]
[[FileFájl:BiologicsPatentCliff2011.pdf|thumbbélyeg|220px|Top 10 biológiai terápiás szabadalom 2011-ben]]
Azok a szerepek, amelyet az immunrendszer játszik a rosszindulatú daganatokban, még tisztázni kell.<ref>Magyar Tudományos Akadémia Biológiai Osztály, Immunológiai Bizottsága és a Magyar Immunológiai Társaság „Immunológia Világnapja - 2016” Az immunválasz „akadálymentesítése” – újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában Dr. Ladányi Andrea (Országos Onkológiai Intézet)</ref><ref>Az onkológia helyzete Magyarországon Kásler Miklós M.D., Ph.D., DDSScc..,, ddrr..hh..cc..,, FFRRCCSS főigazgató tanszékvezető egyetemi tanár OOrrsszzáággooss OOnnkkoollóóggiiaaii IInnttéézzeett</ref> Hogyan fejti ki az immunrendszer a szövetspecifikus mediátorokkal a krónikus gyulladásos válaszokat, amelyek kiváltják és fenntartják azt? Milyen onkogén események és megváltozott anyagcsere állapotok vezetnek a neoantigének kialakulásához, ami viszont T-sejt-válaszokat indukál? Milyen élettani mechanizmusok szabályozzák az immunhomeosztázist, így az akut gyulladás gyorsan megoldható, amikor aktiválódik (kritikus kontrollprogram az autoimmunitás megakadályozására)? Mi a szerepe a gazda mikrobiótának a neoplázia szisztémás immunválaszainak szabályozásában? Hogyan képesek a neoplasztikus sejtek túlélni a T-sejtek immunsejtjeit?<ref>ÚJ LEHETŐSÉG A DAGANATOK IMMUNTERÁPIÁJÁBAN. A PUSZTÍTÓ T-SEJTK MEGZABOLÁZÁSA X Bakács Tibor az orvostudomány doktora, a matematikai immunológiai csoport kutatóorvosa, MTA Rényi Alfréd Matematikai Kutatóintézet Valószínűségszámítási és Statisztika osztály tiborbakacs(kukac)gmail.comMagyar Tudomány • 2014 2 • Bakács Tibor
http://www.matud.iif.hu/2014/02/04.htm 1/7 A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata.</ref>
 
=== Rákterápiás beavatkozások exoszómákkal ===
[[FileFájl:Exosome Formation.png|thumbbélyeg|220px|Exoszómák kialakulása]]
[[FileFájl:Exosome active subunits simple.png|thumbbélyeg|220px|Exoszóma aktív alegység. Archaeal (balra), és eukarióta (jobb) exoszóma komplexek, a katalitikusan aktív alegységek színnel és csillaggal megjelöltek]]
[[FileFájl:Exosomes-Are-Unlikely-Involved-in-Intercellular-Nef-Transfer-pone.0124436.s007.ogv|thumbbélyeg|220px|. Az exoszómák valószínűtlenek az intercelluláris Nef transzferben]]
[[FileFájl:Detection-of-Intra-Tumor-Self-Antigen-Recognition-during-Melanoma-Tumor-Progression-in-Mice-Using-pone.0021214.s006.ogv|thumbbélyeg|220px|A jelöletlen sejtek YFP-Ghostokként jelennek meg az YFP-daganaton keresztül. Birds eye 3D-s film egyetlen kvadránsból egy YFP-B16 tumorról (zöld). Jelölés nélküli YFP-Ghostok (az YFP jelében sötét üregek láthatók mozgás közben a tumor alatt, a tumoros területeket életképesnek tekintették, ha az YFP-kísértetek láthatóvá válnak a megfigyelt régióban, 132 másodpercenként külön-külön kerülnek egymásra. A sejten belüli saját antigén detektálása egér melanom progresszióban]]
[[FileFájl:Trans-kingdom-Cross-Talk-Small-RNAs-on-the-Move-pgen.1004602.g002.jpg|thumbbélyeg|220px|A sRNS-t a nagyobb dsRNS-molekulák Dicing-ből állítják elő az átviteli cellában. A bal oldalon a nem hólyagos dsRNS-t és az sRNS-t ismeretlen mechanizmusok szekretálják.]]
[[Exoszómák]] egy részhalmazát képezik az [[extracelluláris]] [[vezikulum]]oknak, funkciójuk, mint egy módja az [[intercelluláris]] kommunikációnak, molekuláris transzfernek és megkönnyíti a közvetlen extracelluláris átadását [[fehérjék]]nek, [[lipidek]]nek, és miRNS / [[mRNS]] / [[DNS]]-eknek a [[sejt]]ek között. A [[daganat]]ok alkalmazkodtak az exoszómákhoz és kapcsolódnak a mikrovezikulákhoz, egy olyan utat biztosítanak, amely képes elnyomni az [[immunrendszer]]t, és létrehoz egy termékeny helyi és távoli környezetet, amely a daganat növekedését, inváziójátt, és metasztázisát biztosítja. Ezek a tumor eredetű exoszómák befolyásolják az immunregulációk mechanizmusát, beleértve az immunrendszer aktiválását és immunszuppresszióját. Immunsejtektől eredő exoszómák is befolyásolják az immunválaszt a rákra, amely támogatja azt a meggyőződést, hogy ezek a hártyás vezikulumok immunterápiás válasz reagensek.<ref name="jcancer.org">http://www.jcancer.org/v07p1081.htm</ref>
 
47 936

szerkesztés