A [[Mosel]]-menti Kuesben született Henne Krebs hajós kereskedő gyermekeként. Később szülővárosának latinosított nevét (Cusa) vette fel. A [[deventer]]i kolostori iskola elvégzése után, [[Heidelbergi Egyetem|heidelbergi egyetem]]en filozófiát, [[Padova|Páduában]] kánonjogot, fizikát, és matematikát tanult. [[Ramon Llull|Raimundus Lullus]]t tekintette mesterének. Rövid ideig [[Mainz]]ban volt ügyvéd, majd az egyházi pályára lépett. A [[trierTrieri egyházmegye|Trieri főegyházmegye]]i érsekség képviselőjeként részt vett a [[Bázel–ferrara–firenzei zsinat|bázeli zsinaton]] (1431-1438), ahol az egyetemes zsinat elsőbbségét hangsúlyozta a pápával szemben ([[konciliarizmus]]), de a klérus és a szerzetesség fegyelmének lazulását látva megváltoztatta nézetét, és [[IV. Jenő pápa]] mellé állt. Síkra szállt a keresztény egyházak újraegyesítésének és az egyházi fegyelem megszilárdításának gondolata mellett. Vezetője volt 1438-ban a [[Bizánci Birodalom|bizánc]]i udvarba küldött pápai követségnek, majd [[VIII. Ióannész bizánci császár|VIII. János bizánci császár]] követeit is ő kísérte Bizáncból Itáliába. Az elkövetkező években apostoli vizitátor, majd pápai legátus volt a német birodalmi gyűléseken. 1448-ban [[V. Miklós pápa]] bíborossá emelte, majd 1450-től a [[BressanoneBolzano-Bressanonei egyházmegye|BrixenBrixeni egyházmegye]] püspöke lett. IV. Jenő pápa és V. Miklós pápa törekvéseit támogatva egyházi reformokat szorgalmazott, és a német egyházmegyékben sikerült is ezeket bevezetnie. 1458-ban lemondott püspökségéről és Rómába ment, ahol fontos diplomáciai feladatokat teljesített és terveket dolgozott ki az egyház megújítására. Reformtörekvései miatt 1460-ban [[Zsigmond osztrák főherceg|Zsigmond, tiroli herceg]] fogságba vetette, amiért [[II. Piusz pápa]] kiközösítette a herceget. 1464-ben halt meg az [[umbria]]i Todiban[[Todi]]ban. Kérésére testét Rómában, szívét pedig Kues-ben, az általa alapított „Cusanusstift” (Szent Miklós-kórház) [[kápolna|kápolnájának]] oltárában helyezték el. Ez a karitatív intézmény máig fennáll, és Cusanus bíboros céljait igyekszik megvalósítani.
