|
A [[Limfociták|citotoxikus T-sejtek]] képesek a sejtek apoptózisának a beindítására. Először pórust nyitnak a [[sejtmembrán]]on, majd jelmolekulák szekréciójával beindítják a sejthalál lépéseit.
== Az apoptózis folyamata ==
Az apoptózist sejtszignálok indítják be és vezérlik. Ezen szignálok lehetnek extracelluláris, és intracelluláris molekulák. Az utóbbiak lehetnek: [[hormon]]ok, növekedési faktorok, cytokinek, illetve nitrogén-monoxid is.
A belső folyamat a sejtben felszabadult vegyületek hatására indul be. Ezt előidézheti: sugárzás, magas hőmérséklet, vírusfertőzés. A halálutak lejátszódásának feltétele, hogy a jelmolekula kötődjön receptorához. Összegezve elmondható, hogy létezik:
* Intrinszik, azaz belső, [[Mitokondrium|mitokondriális]] útvonal
* Extrinszik, azaz külső, a halál szignálok, ligandok bekötődése a [[Sejtmembrán|sejtmembrán receptoraira]] indukálta útvonal
=== Az intrinszik, mitokondriális útvonal ===
[[Fájl:Apop.svg|bélyegkép|200px|A mitokondriális útvonal]]
A [[mitokondrium]] létfontosságú sejtalkotó a többsejtes élőlényekben, hiszen a [[Redoxi reakció|biológiai oxidáció]] több lépése zajlik itt. Apoptózist kiváltó fehérjék különböző módon hathatnak a mitokondriumra. Előidézhetik a csatornáik nyílását, illetve a membrán permeabilitásának a megváltoztatásával elérhetik, hogy a sejthalálban résztvevő, a kaszpázokat aktiváló molekulák (például [[Enzim|citokróm-c]], SMAC-ok) kifolyjanak a sejtorganellumból. Az utóbbi időben több bizonyíték is alátámasztja, hogy a nitrogén-monoxid (NO) a membránpotenciál módosításával megváltoztatja a mitokondrium membránjának a permeabilitását.
Egyes mitokondriális fehérjék, amiket SMAC<ref>{{cite web|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10929711|title=SMAC|language=angol}}</ref> gyűjtőnéven is ismerünk a cytoplazmába ürítődnek. A SMAC-ok kötődnek az apoptózist gátló proteinekkel (IAP-okkal, ''inhibitor of apoptosis proteins''), gátolják őket a működésükben, így az apoptózis tovább folytatódhat.
A sejthalált gátló és a membránpermeabilitást szabályozó fehérjecsaládba tartoznak a Bcl-2<ref>{{cite web|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10587660|title=Bcl-2 fehérje|language=angol}}</ref> típusú fehérjék. Ezen proteinek nem csak az apoptózis beindulását gátolják, de néhányuk a már elindult folyamatot is leállíthatja.
Alapállapotban a Bcl2 és Bcl-xL<ref>{{cite web|url=http://archotol.ama-assn.org/cgi/reprint/125/7/738.pdf|title=Bcl-xL fehérje|language=angol}}</ref> fehérjék a mitokondriumok külső falában gátolják a citokróm c kiáramlást egy ioncsatornára hatva. Sejtkárosodás hatására azonban a pro-apoptotikus Bax<ref>{{cite web|url=http://www.biogenex.com/index.php?option=com_virtuemart&category_id=12&flypage=flypage.tpl&keywordabc=B&page=shop.product_details&product_id=54&Itemid=25&vmcchk=1&Itemid=25|title=Bax fehérje|language=angol|accessdate=2013-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20160308152548/http://biogenex.com/index.php?category_id=12&flypage=flypage.tpl&itemid=25&itemid=25&keywordabc=b&option=com_virtuemart&page=shop.product_details&product_id=54&vmcchk=1|archivedate=2016-03-08}}</ref> fehérje gátolja a Bcl-2, és a Bcl-xL fehérjéket, így felszabadul a Citokróm-C, ami az Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1) fehérjével kapcsolódva apoptoszómákat képez. Az apoptoszómák aktiválják a Kaszpáz-9 nevű fehérjét, ami viszont aktiválja a Kaszpáz-7-et, és 3-at. A kaszpáz 7 és 3 úgynevezett kivégző kaszpázok:<ref>{{cite web|url=http://www.vitalitas.hu/olvasosarok/online/oh/2001/4/609.htm|title=Kaszpázok|language=angol}}</ref> képesek a sejt fehérjéinek a hasítására, proteolízisre.
A Citokróm-C és a SMAC-ok végső soron a kaszpázokat aktiválják.
=== Extrinszik, halál ligandok indukálta útvonal ===
[[Fájl:Fas-signalling.svg|bélyegkép|200px|A külső útvonal sematikus ábrája. A Fas ligand bekötődik a Fas-receptorba és elindítja a sejthalált]]
Az extrinszik útvonal legfontosabb összetevői az emlősökből izolált [[tumor nekrózis faktor alfa|TNF]] (Tumor Nekrózis Faktor)<ref>{{cite web|url=http://www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Cell-Analysis/Signaling-Pathways/Tumor-Necrosis-Factor-TNF/Tumor-Necrosis-Factor-TNF-Overview.html|title=Tumor Nekrózis Faktor|language=angol}}</ref> és Fas receptorba<ref>{{cite web|url=http://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613%2809%2900069-7|title=Fas receptor|language=angol}}</ref> bekötődnek a receptorhoz hasonló nevű, a sejthalált elindító jelmolekulák. Mindkét receptor a TNFR receptorcsaládba tartozik.
A TNF ligandot (a receptorba bekötő fehérjét) a makrofágok termelik. A humán sejtek két TNF receptorral rendelkeznek: TNF-R1-gyel, és TNF-R2-vel.
A Fas receptor (amit CD95-ként is ismerünk) köti a Fas ligandot (FasL).
A Fas-ligand<ref>{{cite web|url=http://genomicobject.net/member3/GONET/apoptosis.html|title=Fas-ligand|language=angol|accessdate=2013-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20151218091429/http://genomicobject.net/member3/GONET/apoptosis.html|archivedate=2015-12-18}}</ref> akárcsak a TNF, aktiválja a Kaszpáz-8 nevű fehérjét, ami aktiválja a kivégző Kaszpáz-3-at és a mitokondriális útvonalat is.
=== Jellegzetességei ===
Habár a két folyamat különböző, egyben közös: a végső feladat a kaszpázoké. Az apoptózist jellegzetes változások kísérik, amelyek nyomonkövethetőek a sejteken:
* A [[Sejt|kromatin]] kondenzálódik (összetömörödik) és a sejtmaghártyához tapad
* A [[citoplazma]] [[sejtmembrán]] hasadás nélkül zsugorodik
* [[Sejtmembrán]] és [[sejt]]maghártya „blebbing”
* A [[sejt]] [[Sejtmembrán|membránnal]] határolt csomagokba kerül, majd [[Kötőszövet#nagy falósejt|fagocitálódik]] (A foszfatidilszerin a sejthártya belsejéből kívülre kerül és ligandként szolgál a fagocitózist végző sejteknek)
* A sejt nem ömlik ki, nincs [[gyulladás]] (A fagocitózist végző sejtek gyulladást gátló citokineket<ref>{{cite web|url=http://www.answers.com/topic/cytokine|title=Citokinek|language=angol}}</ref> szekretálnak, mint például az IL-10-et és a TGF-B-t.)
== Funkcióvesztés ==
Mint ahogy látható, az apoptózis bonyolult, többlépcsős folyamat, így valamelyik rész meghibásodása az apoptózis hajlamának elvesztését eredményezheti.
=== p53 degeneráció ===
{{fő|p53}}
A p53,<ref>{{cite web|url=http://www.discoverymedicine.com/Joana-D-Amaral/2010/02/20/the-role-of-p53-in-apoptosis/|title=p53 tumor-szupresszor protein|language=angol}}</ref> akárcsak a retinoblasztóma (Rb) tumor-szupresszor protein a [[sejtciklus]] G1/S1 fázisát ellenőrzi. Ha a [[Dezoxiribonukleinsav|DNS]] hibás, a p53 [[fehérje]] leválik az MDM-2-ről (foszforizálódik), kötődik a p21 gén promóteréhez, és így beindítja annak transzkripcióját. A p21 mRNS-ről leíródó p21 fehérje hozzákötődik a sejtciklus egyik szabályozó proteinjéhez, a [[ciklin]]ből és [[ciklin-dependens kináz]]ból álló komplexhez, így meggátolja azok működését, azaz leállítja a [[sejtciklus]]t.
A p53 gén mindkét kópiájának a mutációja a fehérje funkcióvesztéséhez, és így korlátlan [[Sejtciklus|osztódáshoz]], tumorok képződéséhez vezet. Az emberi [[Rák (betegség)|daganatok]] több mint a felében nincs funkcionáló p53 protein.
Érdekesség, hogy egy genetikailag módosított adenovírus csak p53-at nem tartalmazó sejtekben képes replikálódni, tehát hatékony eszköz lehet rákos sejtek szelektív elpusztítására.
=== Virális fertőzés, tumorképződés ===
Egyes vírusok igen hatékony módszereket fejlesztettek ki, hogy meggátolják az általuk megfertőzött sejt apoptózisát.
A [[Vírus|humán papillóma vírus]]<ref>{{cite web|url=http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancer-questions/what-is-the-hpv-virus|title=Humán papillóma vírus|language=angol}}</ref> (HPV) bizonyos típusai [[méhnyakrák]]ot okoznak. A vírus kódol egy fehérjét (E6),<ref>{{cite web|url=http://www.microbiologybytes.com/virology/Papillomaviruses.html|title=Papillómavírusok|language=angol|accessdate=2013-06-24|archiveurl=https://web.archive.org/web/20130107024627/http://www.microbiologybytes.com/virology/Papillomaviruses.html|archivedate=2013-01-07}}</ref> ami megköti és inaktiválja az apoptózist indukáló p53 fehérjét. Az adenovírus eredetű E1B-55K,<ref>{{cite web|url=http://www.nature.com/onc/journal/v26/n33/abs/1210281a.html|title=Adenovírus eredetű E1B-55K|language=angol}}</ref> és a [[Májgyulladás|hepatitis-B]] vírusból származó HBx protein is a p53 fehérjét veszi célba: hozzákötődik, így az nem képes a funkcióját betölteni. Az [[Vírus|Epstein-Barr Vírus]] a [[mononucleosis infectiosa]] és bizonyos [[Daganat|limfómák]] okozója egy Bcl-2-höz hasonló anti-apoptótikus fehérjét kódol, míg egy másik fehérjéje serkenti a fertőzött sejt saját Bcl-2 termelését, gátolva a sejt öngyilkosságát. Bizonyos B-sejtes [[Leukémia|leukémiák]] és limfómák is a Bcl-2 termelését fokozzák, akárcsak a [[Vírus|myxoma vírus]] M-T2<ref>{{cite web|url=http://www.jbc.org/content/271/23/13333.abstract|title=Myxoma vírus M-T2 fehérje|language=angol}}</ref> fehérjéje. A [[Daganat|melanóma]] (a legveszélyesebb bőrrák) sejtek az Apaf-1<ref>{{cite web|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/317|title=Apoptózis iniciáló faktor| language=angol}}</ref> expreszióját (kifejeződését) gátolják. Egyes tüdő és vastagbél daganatok sejtjei egy FasL-hez kötődő és azt inaktiváló fehérjét választanak ki, ezért a [[Limfociták|citotoxikus T sejtek]] (CTL) nem képesek bennük apoptózist indukálni. Más rákos sejtek FasL-t termelnek, amely a citotoxikus T sejtek Fas receptorához kapcsolódik, és apoptózist indukál a citotoxikus T sejtekben.
== Jegyzetek ==
== Kapcsolódó szócikkek ==
* [[Apoptózis]]
* [[Sejt]]
* [[Sejtciklus]]
| 