„Immunonkológia” változatai közötti eltérés

a
egységesen, linkek, typo
a (link jav.)
a (egységesen, linkek, typo)
[[Fájl:Cells of the immune system.jpg|bélyeg|200px|Különböző [[sejt]]ek, amelyek részt vesznek az [[immunrendszer]] működésében. Megjegyzendő, hogy annak ellenére, hogy a vérképzőszervi [[őssejt]]ek, az eritrociták, a megakariociták és a [[Vérlemezke|vérlemezkék]] találhatók a [[vér]]ben, de nem vesznek részt az immunfunkciókban]]
[[Fájl:Plumacpf2.png|bélyeg|200px|<small>[[Perforin-1]] egy [[protein]], amely az emberben PRF1 gén által kódolt, citolitikus fehérje, megtalálható a [[citotoxikus T-limfociták]] (CTL-ek) és az [[NK-sejt]]ek granulómáiban</small>]]
[[Fájl:Lymphocyte activation simple.png|bélyeg|200px|<small>T-Segítő (helper) T-sejt funkció. Az antigén-prezentáló sejtek (APC-k) az [[antigén]]t a II. Osztályú MHC molekulákon (MHC2) bemutatják. A Helpersegítő T-sejtek ezt felismerik, a CD4-co-receptor (CD4+) expressziójának segítségével. A nyugvó segítő [[T-limfocita|T-sejt]] aktiválása felszabadítja a [[citokin]]eket és más stimuláló jeleket (zöld nyíl), amelyek stimulálják a [[makrofág]]okat, a gyilkos [[T-limfocita|T-sejteket]] és a [[B-limfocita|B-sejtek]] aktivitását, az utóbbiak antitesteket termelnek. A B-sejtek és a makrofágok stimulálása sikeres T-segítő (helper) T-sejtek proliferációját eredményezi</small>]]
[[Fájl:Oncogenes illustration.jpg|bélyeg|200px|<small>[[Onkogenezis]] (vagyis rák-képződés) ábrázolása: egy egészséges [[sejt]] [[rák]]osrákos sejtté való átalakulását mutatja egy [[onkogén]] (rák-képző anyag) aktiválódása következtében</small>]]
[[Fájl:Nanobodies for photothermal therapy.gif|bélyeg|200px|<small>[[Nanotest]]ek a [[fototermál]] terápiában. Az [[antitest]]ek jellegzetesen a daganat antigénjeihez kapcsolódnak, így például a HER2-höz. A kutatócsoport elágazó [[arany]] nanorészecskéket kapcsolt sikeresen rák antitestekhez; azok besugárzott fényenergiát hőenergiává alakították át, ami a rákos sejteket elpusztította. Magyarázat: a „nano-” gyök 10^<sup>-9</sup> m nagyságrendű részecskeátmérő alkalmazását jelenti diszperzióban ([[2014]])</small>]]
 
Az utóbbi évek daganatellenes kutatásai egyértelműen abba az irányba mutatnak, amely döntően nem a citotoxikus terápiákat részesíti előnyben, hanem a célzott, daganatellenes [[biológiai terápiák]]ra fekteti a hangsúlyt, ezen belül is gyorsan fejlődő [[diszciplína]] az immunonkológia.<ref>http://klinikaionkologia.hu/klinikai-onkologia-online-20144-szam/</ref><ref>https://www.doki.net/tarsasag/tudogyogyasz/upload/tudogyogyasz/document/MTT58_20140611.pdf?web_id=</ref> Az immunrendszer egy daganat megjelenése által gerjesztett [[immunválasz]] formájában jelentkezik; az ami a szervezetben bármely idegen anyag (baktérium, vírus) behatolása esetén is fellép. Az ''immunterápia'' célja, hogy az [[immunrendszer]]t képessé tegye a daganatok ellenséges voltának felismerésére és a ráksejtek automatikus elpusztítására. Az aktivitás ilyen szemszögből tekintve széleskörű, ami magában foglalja a daganatellenes [[immunválasz]] létrehozását, a szervezet rákos daganat által gerjesztett immunitás folyamatainak finomhangolását, valamint az aktív, daganatellenes hatást gyakorló sejtek termelésének biztosítását.<ref>Dr. Pállinger Éva: Monoklonális antitestek a gyógyszeres terápiában 591. old. 2008/10. GYÓGYSZERÉSZET LII. ÉVFOLYAM 2008. OKTÓBER ISSN 0017-6036</ref> Napjainkban a daganatellenes kutatás egyértelműen eltért a sejtek ellen mérgezően ható ún. [[citotoxikus]] terápiáktól előnyben részesítve az ún. célzott daganatellenes kezelést. Az ''immunonkológia'' ezt a tudományágat képviseli.<ref>http://epa.oszk.hu/00600/00691/00018/04.html</ref>
 
Az ''immunterápia'' tehát jelentősen eltér a hagyományos rák-kezelési eljárásoktól, mint például a [[kemoterápia]] vagy a [[sugárkezelés]]. Az utóbbiak a rosszindulatú daganatot és az egészséges sejteket egyaránt elpusztítják, míg az ''immunonkoterápia'' ún. célzott kezelés, ami az aktív sejteket speciálisan a rákos sejtek felkeresésére és elpusztítására aktiválja.<ref>[https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2016/09/28/cancer-immunotherapy-is-moving-fast-heres-what-you-need-to-know-now/ Mondta Drew Pardoll igazgatója, a Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunology a Johns Hopkins Egyetemen]</ref> Az ''immunterápia'' a [[sebészet]], a [[sugárkezelés|radioterápia]], a [[hormonterápia]], az [[őssejt-transzplantáció]], a [[precíziós orvoslás]] és a hagyományos [[gyógyszer]]es kezelés mellett az [[onkológiai]] kezelés újabb alappillérévé vált.<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016">MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016</ref><ref>https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types</ref>
 
A [[19. század]] végén alkalmazott első immunterápia óta az ''immunonkológia'' óriási fejlődésen ment keresztül, melynek eredményeképp ma közel ötven immunterápiás lehetőség (sejt-, antitest-, ill. citokinalapú terápiák) áll rendelkezésre. Az ''immunonkológiában'' használt [[gyógyszer]]ek az immunológiai folyamatokat több módon is képesek befolyásolni:
* oltási stratégiák:
: a módszer az immunrendszer sejtjeit speciális módon irányítja a daganatos szövetekhez, melynek egyik változata a vírus injektálása, amely beindítja az immunválaszt
A különböző immunológiai terápiák közül az [[immunrendszer]] ellenőrzési pontjain ható immunellenőrzőpont-gátlók (immune checkpoint inhibitors, ICI) bizonyultak a leghatékonyabbnak, elsősorban a lágyrész [[Daganatos betegség|daganat]]okban ([[melanóma]], nem kissejtes [[tüdőrák]]), valamint klasszikus [[Hodgkin-limfómakór|Hodgkin-limfómlimfómában]]ában. A terápia hatékonyságának magyarázata, hogy ezekben a daganatokban egy immunszupp-resszívimmunszupresszív mikrokörnyezet áll fenn, mely a hatékony effektor T-sejt-választ különféle direkt és indirekt mechanizmusokkal gátolja, melynek terápiás visszafordítása már lehetséges.<ref>MAGYAR ONKOLÓGIA 61:116–125, 2017</ref>
 
Az aktív immunválaszok formálják a [[rák]]-heterogenitást, ismérveit a klonális túlélésnek és a terápia [[Rezisztencia|rezisztenciának]]. Az antigén-specifikusantigénspecifikus [[T-sejtlimfocita|T-sejtek]]ek képesek szabályozni a daganatsejtek szaporodását, mint kiderült klinikai immunterápiákkal, mint [[adoptív]] T-sejt-transzferként és ellenőrzőpont blokádként. A gazdaszervezet immunrendszere így egy hatékony eszköz, hogy ha jobban hasznosítja azt, jelentősen növeli a hatékonyságát a [[Kemoterápia|kemoterápiáknak]], jobb eredményeket érnek el a rákbetegek életminőségében.<ref>{{Cite web |url=http://www.sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc |title=Immunológiai alapú terápiák (Dr. Pálilinger Éva és Dr. Nagy György) |accessdate=2018-07-26 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170812064813/http://sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc |archivedate=2017-08-12 |=http://www.sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc}}</ref> Ennek megvalósítása azonban számos kutatási problémával találja szembe magát.<ref>Cell 164, March 10, 2016 ª2016 Elsevier Inc. 1233</ref>
 
A kutatások bebizonyították azt, hogy a kulcsfontosságú immunológiai folyamatok befolyásolásával választ kaphatunk arra is, hogy milyen stratégia szerint alkalmazzuk a jelenlegi terápiás eljárásokat az elkövetkezőkben.<ref>Finn OJ. Cancer immunology. N Engl J Med. 2008;358:2704- 15. Lizee G, Cantu MA, Hwu P. Less yin, more yang: confronting the barriers to cancer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2007;13:5250-5.</ref> A daganatok immunterápiája arra épít, hogy az immunrendszer felismeri és elpusztítja a tumorsejteket.<ref>Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. Eur J Pharmacol. 2009;625:41-54.</ref> Ez a megközelítés széles körű, magában foglalja a daganatellenes immunválasz indukálását,<ref>Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-74.</ref> a szervezet tumor által irányított immunológiai folyamatainak modulálását, valamint az aktív, tumorellenes végrehajtó sejtek biztosítását.<ref>Whiteside TL. Immune responses to malignancies. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S272-83.</ref>
 
== Immunonkológia kialakulása ==
[[Fájl:Edward Jenner.jpg|bélyeg|180px|[[Edward Jenner]] (1749-1823), [[angol]] orvos, aki [[Gloucestershire]]-ben ([[Berkeley megye (Dél-Karolina)|Berkeley]]) élt és dolgozott, ő volt az egyik úttörője a [[Himlővírus|himlő]] [[vakcina]] kifejlesztésének]]
[[Fájl:Antitoxin diphtheria.jpg|bélyeg|180px|A ''szérum terápia'', a diftéria elleni antitoxin, biológiai gyógyszer a [[diftéria]] (torokgyík) gyógyításával [[1890]]-ben kezdődött]]
 
[[Paul Ehrlich]] bemutatja az [[immunrendszer]] figyelésének hipotézisét ([[1909]])
: Az az elmélet, hogy a daganatok abnormális szaporodása kontrollálható az immunrendszer által, nem új gondolat. Ehrlich feltételezte, hogy a szervezet belsejében lévő egyes molekulák képesek a daganatok elleni küzdelemre. Az immunrendszer megfigyelésének eszméje, azaz az immunrendszer kulcsszerepet játszik a tumorellenes szuppresszióbanszupresszióban, [[2001]]-ig többen elfogadták, mások szkeptikusan álltak hozzá, amikor [[Robert Schreiber]], [[Lloyd Old]] és mások már bizonyosan kísérleteztek a jelenséggel. Elsőként [[Paul Ehrlich]]ben merült fel ez a feltételezés [[1909]]-ben, hipotézisét azonban elvetették. [[Frank M. Burnet]] és [[Lewis Thomas]] az [[1957]]-ben álltak elő a daganat „immunosurveillance” elméletével, amely szerint az immunrendszer és főként a T-sejtek egyik élettani feladata az abnormális daganatos sejtek felismerése és elpusztítása.<ref>Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD (Nov 2002). "Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape". Nature Immunology. 3 (11): 991–8. doi:10.1038/ni1102-991. [[PMID:12407406|PMID 12407406]].</ref><ref>Burnet M (Apr 1957). "Cancer; a biological approach. I. The processes of control". British Medical Journal. 1 (5022): 779–86. doi:10.1136/bmj.1.3356.779. JSTOR 25382096. PMC 1973174free to read. [[PMID:13404306|PMID 13404306]].</ref> Évtizedekig tartó vitákat követően mára világossá vált, hogy az immunrendszer képes a különböző szöveti típusú daganatokra reagálni.
 
=== Az immundiagnosztika hajnala ===
 
Az első ''adjuváns'' kifejlesztése ([[1942]])
: [[Jules Freund]] és [[Katherine McDermott]] kifejlesztik az első [[adjuváns]], [[farmakológia]]i vagy immunológiai ágens, amely módosíthatja más [[hatóanyag]]ok hatását. Adjuvánsokat adhatunk [[Vakcina|vakcinához]] az immunválasz módosítása céljából, nagyobb mennyiségű antitest stimulálásával és fokozott védelemmel, ezáltal csökkentve az injektált idegen anyag mennyiségét. Az adjuvánsok felhasználhatók a vakcina hatékonyságának javítására is, hozzájárulva az immunrendszer specifikus típusainak immunválaszának megváltoztatásához. Ma az adjuvánsok a rákellenes vakcinázásivakcinálási stratégiák egyik alapvető összetevője.
 
A ''fő hisztokompatibilis komplex'' ([[MHC]]) felfedezése ([[1946]])
 
Az antitesttermelés felfedezése plazmasejtekkel ([[1948]])
: Az [[Astrid Fagraeus]] [[plazmasejt]]ekkel vagy ''plazmociták''kal végzett antitesttermelést mutat, majd később a [[B-limfocita|B-limfocitáksejtek]] termékeiként azonosítható.
 
=== A tumorimmunológia pillérei ===
: [[Niels K. Jerne]] közzéteszi az ellenanyag-képződés természetes szelekciós elméletét, amely számos felfedezés és előrelépés sorozatának kezdetét jelzi, köztük [[David Talmage]] és [[MacFarlane Burnet]] [[klónszelekció]]s elméletének. kifejlesztését
 
Egérben tumorellenes immunválasz a megfelelő [[T-sejtlimfocita|T-sejtek]]ek átvitelével átadható ([[1956]])
: Az [[1950]]-es években a ''karcinogén'' [[metil-kolantrén]]nel idéztek elő ''szarkómát'' (kötőszövetekből kiinduló daganatot) kísérleti egerekben. Megfigyelték, hogy ha sebészileg eltávolítják a daganatot, és újra beültetik ugyanabba az egérbe, akkor kilökődés jön létre. Ha a tumort viszont egy másik (nem immunis) egérbe ültetik be, akkor a daganat növekedésnek indul, ez a tumornövekedés pedig meggátolható, ha az immunis egérből származó T-limfocitákat adunk be. Ezek alapján metil-kolantrén indukált tumorokban a daganatos egérben tumorellenes immunválasz alakul ki, amely a megfelelő T-sejtek átvitelével átadható egy másik, nem immunis egérnek.
 
=== Az interferonok és vírusok jelentősége a daganatok növekedésében ===
További bizonyíték a daganatellenes [[immunitás]]ról ([[1960]])
: [[Richmond Prehn]] munkájára építve [[George Klein]], [[Hans-Olof Sjogren]], [[Klein Eva]] és [[Karl Erik Hellstrom]] a Stockholmi [[Karolinska Intézet]]ből kutatnak egerekben, és további bizonyítékot szolgáltatnak arról, hogy a daganatok az immunrendszer felismerhetők, és hogy az immunválaszok tumor-specifikustumorspecifikus és védő. A Karolinska Intézetben is [[Révész László]] beszámol további kísérletekről, amelyek bizonyítékot szolgáltatnak a tumor specifikustumorspecifikus antigénekre.
 
A [[fehérvérsejt]]ek [[interferon]]t termelnek ([[1961]])
 
Az első vírus, amely emberben rákot okoz ([[1964]])
: [[Sir Anthony Epstein]], [[Bert Achong]] és [[Yvonne M. Barr]] új [[herpeszvírus]]t, később [[Epstein-Barr vírus]]t (EBV) ismertek [[Burkitt-limfóma]] sejtjeiben. Később, Gertrude és Werner [[Henle]], [[Sir Anthony Epstein]] szintén izolálja a Burkitt -limfóma sejtjeinek ágenseit, és beszámol arról, hogy ez az emberi herpeszvírus család új tagja, amely első alkalommal jelent egy vírust az emberi rák kialakulásában.
 
Új [[interferon]]t azonosítottak ([[1965]])
: [[E. Federick Wheelock]] felfedez egy új vírusgátlót, mely ma [[gamma-interferon gamma]]ként ismert (IFN-γ, II. típusú interferon, immuninterferon), amelyet a [[fitohemoagglutinin]] (PHA) hatására leukociták termelnek.
 
[[Nobel-díj]] a ''tumor-vírus''ok felfedezéséért és a [[prosztatarák]] hormonkezeléséért([[1967]])
: [[Peyton Rous]] és [[Charles Huggins]] osztoznak a Nobel-díjon a tumor-vírusok felfedezéséért és a prosztatarák hormonális szabályozásáért.
 
Új kezelés ''[[akut lymphoblastoslimfoblasztos leukémia|akut limfoblasztos leukémiában]]'' ([[1967]])
: [[Herbert Oettgen]] beszámol az első [[L-aszparagináz]]os kezelésről akut lymphoblastoslimfoblasztos leukémia esetén.
 
Meghatározták az első sejtfelszín differenciálódási antigéneket ([[1968]])
 
=== Az immunonkológia az orvostudomány új határa ===
Ezekben az években a tudományközösség teljes mértékben tisztában van az ''immunonkológia'' szerepével és potenciáljával, és új terápiás eszközként tekint a műtétre, a [[Kemoterápia|kemoterápiára]], a [[SugárterápiaSugárkezelés|sugárterápiáraradioterápiára]] és a [[Rák (betegség)|rák]] kezelésére szolgáló biológiai terápiára.
 
A [[BCG védőoltás|BCG]] vakcina [[melanóma]] regressziót okoz ([[1970]])
: [[Donald Morton]] jelentõs tumorregressziót jelent a melanóma betegekben a Bacillus Calmette-Guerin (BCG) beadása után.
 
[[T-sejtlimfocita|T-sejtekről]]ekről számolnak be ([[1970]])
: [[Richard K. Gershon]] és [[Kazunari Kondo]] demonstrálják a T-sejtek, a szupresszor T-sejtek szerepét az [[immuntolerancia]] indukálásában.
 
: [[Rodney Porter]] és [[Gerard Edelman]] osztoznak az élettani vagy orvosi [[Nobel-díj]]ban az antitestmolekulák kémiai szerkezetére vonatkozó felfedezésekért. Azt a következtetést vonták le, hogy minden antitestnek van egy közös fő szerkezete, amely egy konstans régiót és egy változó régiót tartalmaz, ez utóbbi nagy specifitást biztosít ezeknek a fehérjéknek.
 
A ''dendritikus'' sejteketsejtek felfedezése ([[1973]])
: [[Zanvil Cohn]] és [[Ralph Steinman]] felfedezik az antigénfelvételre specializálódott [[dendritikus sejtetsejt]]et, amely kulcsfontosságú szerepet játszik az [[adaptív immunitás]]ban. Ezért a munkáért [[Dr. Steinman]] később elnyerte a Nobel-díjat a fiziológiában vagy az [[orvostudomány]]ban.
 
A daganatok immunreakcióval kapcsolatos vitája ([[1975]])
: [[Osias Stutman]] beszámol arról, hogy az ''immunszupprimáltimmunszuprimált'' egerek, vagyis az egerek gátolt immunrendszere, nem valószínű, hogy rákot alakítanak ki a normál egereknél, ami azt jelenti, hogy az immunrendszer nem biztosít védelmet. Stutman munkája leplezi le a rák immunrendellenességének elméletét, és vele együtt a ''tumorimmunológia'' alapvető előfeltételét.
 
''NK-sejteket'' (Natural Killer Cells; természetes ölő sejtek) azonosítottak ([[1975]])
=== A fejlett rákterápia kezdete ===
Immunsejtterápiát a rák gyógyításában ''Rosenberg'' és munkatársai vezették be. Az [[1980]]-as évek elején jelentették be eredményeiket, alacsony tumor regressziós értékekkel (2,6-3,3%). 1205 metasztatikus daganaton átesett beteganyagon, különböző típusú, aktív specifikus immunterápiát alkalmazva.
 
==== 1980 ====
Az [[aβ-T-sejt]] receptor első biokémiai leírása.
Első kezelés [[rituximab]]bal
[[Fájl:Rituximab.png|bélyeg|220px|<small>A [[rituximab]] Fab doménje peptid epitóppal. Mesterséges monoklonális antitest, mely a B-sejtek sejtfelszínén található CD20 molekulát ismeri fel. Elsősorban a B-sejtes non-Hodgkin limfómák, a B-sejtes leukémiák és néhány autoimmun kórkép kezelésére használják</small>]]
: [[Ronald Levy]] jelentette a beteg első sikeres kezelését egy monoklonális antitesttel a B-sejtes lymphomalimfóma idiotípusával szemben. Ez a [[rituximab]] rákellenes szer bevezetéséhez vezetett a gyógyszerpiacon.
 
Új antigének azonosítása citotoxikus T-sejtekből
 
Gershont díjazták T-sejtes szupresszorok felfedezéséért
: A New York-i Rákkutató Intézet [[Richard K. Gershon]] kapta "Coley Award" -ot a thymus eredetű T-sejtek [[immuntolerancia]] kiváltásában játszott szerepére vonatkozó tanulmányaiban. kutatása során T -sejt alpopulációk, például segítő T-sejtek azonosítása vezetett, amelyeknek a funkciója a B-sejtek (a csontvelőben termelt limfociták), a szuppresszorszupresszor T-sejtek (amelyek gátolják az immunválaszt) és a citotoxikus T-sejtek (amelyek közvetlenül támadásai rákos sejtek és átültetett szervek).
 
Az emberi [[papillómavírus]] (HPV) és a [[méhnyakrák]] közötti kapcsolat azonosítása
 
==== 1984 ====
Az [[interleukin-2]], mint [[B-sejtlimfocita|B-sejtes]]es növekedési faktor azonosítása
: Egyes kutatók azt bizonyítják, hogy az interleukin-2 (IL-2) a B-sejtek növekedési faktora is, és így stimulálja az [[immunrendszer]]t a [[fertőzés]]ek és a tumorsejtek elleni küzdelemben.
 
[[Tumor nekrózis faktor alfa|TNF-alfaα]] és [[transzformáló növekedési faktor béta|TGF-bétaβ]] [[klónozás]]a
: A tumor nekrózis faktor alfa (TNF-alfaα) és a [[transzformáló növekedési faktor]] béta (TGF-bétaβ) humán génjeit, amelyeket [[1975]]-ben [[Lloyd J. Old]] és [[Elisabeth A. Carswell]] azonosítottak, sikeresen klónozták.
 
Az [[interferon]]nal végzett első vizsgálatok a melanóma kezelésében
: [[Edward Creagan]] és [[John M. Kirkwood]] elindítják a rekombináns interferonok első kísérleteit melanoma kezelésében.
 
A klinikai kísérletek azt mutatják, hogy a [[T-limfocita|T-sejt]] képes megtámadni a tumorokat
: [[Lloyd J.Old,]] [[Herbert F. Oettgen]] és [[Alexander Knuth]] vezetik az első olyan klinikai kísérleteket, amelyek azt bizonyítják, hogy a T-sejtek „képzettek” lehetnek a megállapított tumor felismerésére és támadására.
 
: [[Richard A. Axel]] laboratóriumában kutatók, köztük [[Leonard Chess]] és [[Dan Littman]], klónozzák a CD4 [i] és CD8 [ii] T-sejtfelszíni fehérjék génjeit.
 
A ''TGF-bétaβ'' azonosítása és klónozása
: [[Rik Derynck]] és munkatársai azonosítják és klónozzák a transzformáló növekedési faktort (beta)[[transzformáló (növekedési faktor béta|TGF-betaβ]])
 
A ''tumor nekrózis faktor'' először rákos patogenezisében mutatkozott meg
A ''LAK sejtek'' és az ''IL-2 sejtek'' a metasztázisok regresszióját indukálják a melanómában és a veserákban
[[Fájl:IL2 Crystal Structure.png|bélyeg|220px|IL-2 kristályszerkezete]]
: [[Steven A. Rosenberg]] és munkatársai beszámoltak arról, hogy nagy dózisú IL-2 (interleukin -2) és LAK-sejtek (Lymphokine Activated Killer) sejtek) kezelésével a metasztázisok regresszióját okozták melanómás és vesekarcinóma betegekben az immunterápiás kezelést követően.
 
Daganatellenes válasz nagy dózisú interleukin-2-vel
: [[Steven Rosenberg]] és kollégái daganatellenes válaszokat figyeltek meg nagy dózisú interleukin-2-vel (IL-2) kezelt <!--hiányzó szöveg-->10-ből.
 
Új felfedezés az immun-receptorokról
 
A TH1-TH2 modell leírása
: [[Timothy Mosmann]] és [[Robert Coffman]] javaslatot tesz a T helpersegítő T-sejt működésének Th1-Th2 modelljére. A Th1 sejtek [[interferon- gamma-t|interferon gammát]] termelnek, amely fontos szerepet játszik a daganatellenes immunitásban és az intracelluláris kórokozók elleni védekezésben, miközben a Th2 sejtek IL-4, IL-5 és IL-13-at termelnek, amelyek védik a fertőzéseket és segítik az antitestválaszok közvetítését.
 
==== 1986 ====
Új felfedezések a sejtek túléléséről és haláláról
: David Vaux, Suzanne Cory és Jerry Adams bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a sejtek túlélése a sejtproliferációtól függetlenül szabályozott, és hogy a megromlott sejtek halála, hasonlóan a fokozott proliferációhoz, kulcsfontosságú lépés a rák kialakulásában.
 
==== 1988 ====
[[CTLA-4]] [[klónozás]]a
: A [[T-sejtlimfocita|T-sejtek]]ek [[APC-sejt]]ek [[interakció]]jában szerepet játszó CTLA-4 (citotoxikus T-limfocita társult antigén-4), a kostimuláló molekulát először [[Klónozás|klónozzák]].
 
A [[p53]] ''génmutációk'' legfontosabb szerepének felfedezése a rák kialakulásában
: Ferdy Lejeune és munkatársai beszámoltak a lokoregionális perfúzió első vizsgálatáról tumor nekrózis faktorral melanoma és szarkóma betegekben.
 
Egy egér modell kifejlesztéséig egy tnf[[Tumor nekrózis faktor alfa|TNF-α]] felszabadulási vizsgálathoz tumorantigén klónozással
: Lloyd Old, Thierry Boon és munkatársai kifejlesztik a TNF felszabadulási vizsgálatot olyan egér rendszereknél, amelyekben a tumor nekrózis faktor T-sejtek általi felszabadulását felhasználhatják a specifikus T-sejtek felismerésének értékelésére, megkönnyítve a humán tumor antigének klónozását.
 
A statSTAT jelzőút azonosítása
: Xin Yuan Fu és James E. Darnell Jr. jelentették be a STAT géncsalád felfedezését és az első két STAT család tagjának, a STAT1 és a STAT2 klónozását. A STAT jelátviteli út felfedezése jelentős tudományos áttörés, mivel részt vesz az immunitás szabályozásában, fejlődésében és a rákos megbetegedésben.
 
 
A tolerancia indukció demonstrációja a kostimuláció blokkolásával
: Jeffrey Bluestone és kollégái a toleranciaindukció első demonstrációját nyújtják a kostimulációs blokád miatt. Ezek a vizsgálatok bemutatják a CTLA-4 Ig funkcionális hatásait potenciális tolerogénként, és a CD86 felfedezéséhez és a szelektív immunszuppresszívimmunszupresszív gyógyszer abatacept kialakulásához vezetnek.
 
==== 1993 ====
Az első gátló receptor azonosítása
: Lorenzo Moretta és munkatársai beszámolnak a természetes gyilkos (NK) sejtek felszínén expresszált gátló receptorok azonosításáról.
 
==== 1994 ====
Első demonstráció a [[monoklonális antitest]]ekkel végzett kezelés során
 
Az oldható ''antigén-prezentáció'' felfedezése
[[Fájl:Schematic representation of macrophage plasticity and its involvement in tissue injury.png|bélyeg|220px|<small>A [[gyulladás]]os reakció kezdeti szakaszában a sérülés vagy [[fertőzés]] helyére felvett [[makrofág]]ok M1-fenotípussal rendelkeznek. ''Proinflammatorikus'' és ''stressz mediátorokat'' és [[citokin]]eket termelnek, mint például a tumor nekrózis faktor alfa (TNFaTNF-α), interleukin (IL) -1 és -12, [[interferon γgamma]] (IFNγIFN-γ), az enzimtermelő nitrogén-oxid (iNOS) (ROS). Ezek a makrofágok proinflammatorikus és antimikrobiális hatásúak, és mátrix degradációhoz és szöveti pusztuláshoz vezetnek. A sérülés felbontási fázisában ezek az M1 makrofágok különböző citokin és kemokin repertoárból származnak, beleértve az IL-10-et, transzformáló növekedési faktor-β-t bétát (TGF-β), mátrix metalloproteinázokat (MMP-ket), argináz-1-t (Arg1), a metalloproteinázok szöveti inhibitorait (TIMP) és az érrendszeri hámsejt-növekedési faktort (VEGF). Ezek az M2 makrofágok gyulladáscsökkentő hatással bírnak, elősegítik a véredényképződést (angiogenezis), a mátrix szintézisét és a szövet felújítását</small>]]
: [[Antonio Lanzavecchia]] megállapítja, hogy az oldható antigén, tenyésztett humán dendritikus sejtek hatékony bemutatását Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) és az interleukin 4 (IL-4) fenntartja, és a tumor nekrózis faktor alfa szabályozza.
 
 
Új géncsaládok azonosítása: MAGE, BAGE ÉS GAGE
: A Thierry Boon által vezetett tudósok azonosítják a rákos germinációs gének új családjait: a MAGE, a BAGE és a GAGE. Ezek a gének sok tumorban expresszálódnak, és a normál szövetekben csendben maradnak, kivéve a férfi csíravonal sejteket. Sok ilyen gén kódolja a T-limfocitáksejtek által felismerhető tumor-specifikustumorspecifikus antigéneket.
 
NKT cellát-sejtet fedeztek fel
: Albert Bendelac olyan NKT -sejteket fedez fel, amelyek mind a T-sejt, mind az NK-sejtpopulációk jellemzőivel rendelkeznek. Valójában az NKT -sejtek expresszálják az α-típusú antigénreceptorokat, például a T-limfocitákatsejteket, bár (a T-limfocitáktólsejtektől eltérően) a receptort nem szomatikus rekombináció hozza létre, hanem csíravonal-kódoltak, mint az NK-limfocitasejt receptorok.
 
==== 1995 ====
 
Új felfedezés a CD4 + ÉS CD25 + Treg sejteken
: Shimon Sakaguchi leírja a természetes CD4 + és CD25 + Treg-sejteket és azok szerepét az immunszuppresszióbanimmunszupresszióban.
 
Tretinoin által jóváhagyott mi élelmiszer-és gyógyszer-adminisztráció
 
Új gyógyszereket engedélyeztek
: Az US Food and Drug Administration jóváhagyja a topotekánt metasztatikus petefészekrák és irinotekán kezelésére metasztatikus colorectalis rákvégbélrák kezelésére.
 
==== 1997 ====
 
Két új monoklonális antitest, amelyet az US FDA hagyott jóvá
: Az US Food and Drug Administration két új monoklonális antitestet jóváhagy: a rituximabot, amely a B20-sejt nem Hodgkinnon-Hodgkin limfóma és a daclizumab, az első humanizált monoklonális antitest kezelésére irányul.
[[Fájl:Rituximab mechanisms of action.jpg|bélyeg|220px|[[Rituximab]] hatásmechanizmusa. A három fő független mechanizmus az (1) antitestfüggő sejtes citotoxicitás (ADCC), (2) komplement mediált citotoxicitás (CMC) és (3) apoptózis; a részegység panel a CD20 szerkezet és a rituximab vázlatos ábrázolása]]
[[1997]]-ben a [[rituximab]] (Rituxan® és MabThera®) az első antitest a rák kezelésére, amit az ''FDA'' engedélyezett follikuláris limfóma kezelésére. Emellett az engedélyezés mellett 11 más ellenanyagot hagytak jóvá rák kezelésére [[alemtuzumab]] (2001), (Campath, MabCampath), [[ofatumumabra]] (2009), (Arzerra, HuMax) és [[ipilimumab]] (2011), (Yervoy).
 
Az immunszelekció első bemutatása antigénspecifikus citotoxikus IT-limfocitáksejtek jelenlétében
: Néhány franciaországi kutató, köztük Jaeger Elke, Dirk Jaeger, Julia Karbach és Alex Knuth biztosítják az immunszelekció első demonstrációját in vivo antigénspecifikus CTL jelenlétében.
 
 
A GATA3 / STAT6 transzkripciós faktor szerepét fedezték fel
: Richard Flavell azt mutatja, hogy a GATA3 / STAT6 transzkripciós faktor indukálja a naiv CD4 + T -sejtek differenciálódását a Th2 sejtekbe, és tovább növeli a Th2 választ az Il-4 termelés stimulálásával.
 
A TLR4 szerepe az immunválaszban feltárt
 
Új felfedezések a tumor specifikus citotoxikus limfocitákon
: Vincenzo Cerundolo, Pedro Romero és munkatársai azt bizonyítják, hogy a vírusspecifikus CTL-kkel ellentétben a tumor-specifikustumorspecifikus limfociták legmagasabb gyakorisága megtalálható a tumorban infiltrált nyirokcsomókban. E vizsgálatok kiterjesztése vitiligótabetegekre és MHC I. osztályú tetramerek alkalmazására, azt is mutatják, hogy a perifériás vér limfocitákban a citotoxikus T-sejtek gyakoribbak, mint a melanocita-specifikusmelanocitaspecifikus bőrmolekulák. Ezek az eredmények a tumor-immunitástumorimmunitás és az autoimmunitás közötti interphase-t illusztrálják, mivel számos tumor antigén fehérjét ko-expresszálnak a normális és tumorsejtek.
 
Egy mérföldkőnek számító tanulmány a CD8 + T -sejtekről
: Haruo Ohtani és csapata a Kitasato Egyetem Orvosi Karán publikáltak egy tanulmányt, amely bemutatja a tumor-beszivárgó CD8 + T-sejtek jelenlétének és a vastagbélrákos prognózisnak a kapcsolatát. A japán csapat különösen azt jelezte, hogy a CD8 +-pozitív T -sejtek felhalmozódása a daganaton belül javult a túlélésen, míg ugyanazon sejtek felhalmozódása a tumor perifériáján nem korrelál a túléléssel.
 
==== 1999 ====
 
Új eredmények a rák immunológiai megfigyelés elméletéről
: A rák immunológiai megfigyelés elméletét Robert D. Schreiber, Lloyd J. Old és Mark J. Smyth publikációi újjáélesztik, akik azt mutatják, hogy az interferon-gamma (IFN-γ), IFN-gammaγ receptor vagy IFGIFN-gammaγ termelő sejtek vagy perforin, fokozott érzékenységet mutattak a B-sejtes limfóma számára. Ezek a vizsgálatok segítik az immunrendszer relevanciáját a rák kialakulásában, és újraszervezik a rák immunológiai megfigyelés elméletét.
 
==== 2002 ====
: A Journal of Clinical Oncology az első vizsgálatok során jelentéseket publikált a monoklonális antitestek alkalmazásával a CTLA-4 blokád indukálására melanóma betegekben.
 
: Az első radionuklid-kapcsolt monoklonális antitest, amelyet a nem non-Hodgkin limfóma kezelésére engedélyeztek
Az első, radionuklidra kapcsolt monoklonális antitestet (ibritumomab tiuxetan) az US Food and Drug Administration jóváhagyta a B-sejtes nemnon-Hodgkin lymphonalimfóma egyes formáinak kezelésére. Az antitest az egészséges és rosszindulatú B-sejtek felületén jelen lévő CD20-antigénhez kötődik, de nem az elődein. A radionuklidra kapcsolt antitest megöli az ilyen sejteket és a környező sejteket. Ezenkívül ugyanaz az antitest képes kiváltani az antitestfüggő sejt-közvetített citotoxicitást (ADCC), a komplementfüggő citotoxicitást (CDC) és az apoptózist. Ezek a beavatkozások a nemnon-Hodgkin limfóma betegek testéből származó B-sejtek elnyomását okozzák, és lehetővé teszik az egészséges B-sejtek új populációjának kialakulását.
 
==== 2003 ====
A tumor immunitás és az eredmények közötti kapcsolat
 
CTLA-4-specifikus antitest felfedezései
: Egy CTLA-4 -specifikus antitest fokozott melanomás betegeknél klinikai regressziót indukál, de immunválaszt okozó toxicitást is okoz.
 
Az antigénspecifikus CD4 és CD8 T-sejtek felfedezései
: Vincenzo Cerundolo és munkatársai azt bizonyítják, hogy az invariáns természetes gyilkos T (NKT) sejtek antigén fehérjével együtt történő injekciója fokozza az antigénspecifikus CD4 és CD8 T-sejtválaszokat. Ezt a mechanizmust klinikai vizsgálatokban tesztelték az antigénspecifikustumorspecifikus T- és B-sejtes sejtválaszokválaszok indítására.
 
Az IDO felfedezései növelik az oltóanyag hatékonyságát
: Shimon Sakaguchi és kollégái beszámoltak arról, hogy a Foxp3 transzkripciós faktor (P3-es szekrénydoboz) jelentős fiziológiai funkcióval rendelkezik az immunválasz szabályozásában, mivel ez biztosítja az immunológiai toleranciát és megakadályozza az autoimmunitást. Nem sokkal később Alexander Rudensky, Roli Khattri és Fred Ramsdell egy munkát adtak ki a "Nature Immunology" munkájában, amelyben jelentették, hogy a Foxp3 a CD4 + CD25 + szabályozó sejtekkel fejeződik ki, és kifejti a fejlődését és működését.
 
A [[Tositumomab]] nemnon-Hodgkin lymphomalimfóma kezelésére engedélyezett
: Az US Food and Drug Administration jóváhagyja a halál nélküli egér sejtekből származó anti-CD20 IgG 2a monoklonális antitestet tositumomab, a follikuláris limfóma (nemnon-Hodgkin- limfóma) kezelésére.
 
A daganat és immunrendszer közötti egyensúlyi állapot létezésére egy [[2003]]-ban megjelent tudományos közlemény szolgáltatott bizonyítékot, amelyben a szerzők arról tudósítottak, hogy egy vesetranszplantáció során a recipiensben úgy alakult ki végzetes [[melanóma]] (festéksejtes bőrdaganat), hogy a donorból átültetett vesében reaktiválódtak az alvó melanóma sejtek. A recipiens immunsejtjei nem tudták kordában tartani a korábban a donor szervezetében kellően féken tartott, agresszív daganatsejteket, amelyek a donor melanómáját eltávolító műtétet követően 16 éven keresztül nem okoztak klinikai tüneteket, egy békés egyensúlyi állapotban szunnyadtak a veséjében, nem értek el észlelhető nagyságot. Az ''equilibrium'' fázisban az jellemző, hogy a daganat „dormans”, azaz alvó állapotban van jelen, nem terjed, illetve nem képez áttéteket.
 
==== 2004 ====
Két új molekula engedélyezett a metasztatikus colorectalis rákvégbélrák kezelésére
: A Food and Drug Administration két új molekulát engedélyez a metasztatikus vastagbélrák kezelésében: a cetuximab monoklonális antitestek, amelyek gátolják a bizonyos típusú rákokban túlzottan kifejeződő epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) aktivitását és a bevacizumabot, amely gátolja a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) aktivitása, egy angiogenezis-stimuláló faktor.
 
Az oltás által indukált immunválasz kimutatása
: Az Egyesült Államokbeli Cornell Egyetem Weill Orvosi Főiskoláján végzett 1. fázisú klinikai vizsgálat azt mutatja, hogy a rákospecifikustumorspecifikus antigént kódoló rekombináns fehérjeantigénfehérjével ellenitörténő vakcinázásvakcinálás teljes immunválaszt indukálhat antitestek, CD4 + T-sejtek és CD8 + T-sejtek által közvetített módon. Ebben a vizsgálatban a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeket MAGE-3 antigént tartalmazó oltóanyaggal és az AS02B immunológiai adjuváns adásával kezelték, amely T-sejt-válaszot és MAGE-3-specifikus antitest választ adott.
 
NIBIT, olasz hálózat a tumorbioterápiához, a NIBIT létrehozása
 
==== 2005 ====
A túlélési mutatók felfedezése a colorectalis rákbanvégbélrákban
: A New England Journal of Medicine és Tudományban megjelent cikk Wolf Hervé Fridman és Jérôme Galon kvantitatív betekintést nyújt a klinikai folyamatban részt vevő immunrendszeri változókba és a colorectalis rákvégbélrák prognosztizálására, bemutatva, hogy az immunsejtek típusa, sűrűsége és elhelyezkedése a daganatmintákon belül a betegek túlélésének jobb prediktorai voltak, mint a tumor előrehaladásának korábbi patológiai kritériumai.
 
Az első immunválasz visszaforduló mechanizmusa
: Rong-Fu Wang és kollégái elsőként írják le a Toll-szerű receptorokon keresztül közvetített mechanizmust, amely szabályozó T-sejtek ellen képes megvédeni az immunválaszt.
 
Új fontos felfedezések a rákosrákellenes vakcinákról
: Daniel E. Speiser és munkatársai azt bizonyítják, hogy a rákospecifikustumor-pecifikus citotoxikus limfociták erősen aktiválódnak peptidekkel és CpG oligonukleotidokkal történő vakcinálás után, ami jelenleg a legerősebb szintetikus rákos vakcinarákvakcina készítmény. A rákos specifikustumorspecifikus T-sejtek keringése rendkívül funkcionális in vivo, ami összefügg a melanomás betegek túlélésével.
 
Ian Frazer immunterápiás vizsgálata a méhnyakrák elleni vakcina kifejlesztéséhez vezetett
 
A vakcináció utáni melanoma regresszió felfedezései
: Christophe Lurquin, Thierry Boon és Pierre Coulie azt mutatják, hogy a vakcináció utáni melanoma regresszió magában foglalja a tumor specifikustumorspecifikus T-sejteket, amelyek közül néhány már vakcinázásvakcinálás előtt is jelen van. Azt sugallja, hogy immunszuppresszióimmunszupresszió érvényesül a daganatokban az oltást megelőzően.
 
A DNS-károsodásról szóló felfedezések
 
Új T-sejt altípus azonosítható
: Chen Dong és Casey Weaver egy új T-sejtvonalat azonosítanak, amelyet segítő T-helpersejt 17-nek neveznek (Th17), amely képes specifikus citokin mintázatot kifejteni, és kulcsszerepet játszik a szervezet immunválaszában. Azóta a Th17 sejtek kritikusak a gyulladásos betegségekben és a rákban.
 
Új emlőrák elleni védőoltás alakult ki
: Reshma Singh, Yvonne Paterson laboratóriumában, sikeresnek bizonyult egy olyan új Listeria monocytogenes baktériumot használó, egerekben tesztelt emlőrák elleni vakcinával, melyeket genetikailag módosították a HER-2 / neu termelésére, egy olyan onkogént, amely túlzottan kifejeződik az emlő-, petefészek-, tüdő-, hasnyálmirigy- és gyomor-bélrendszeri daganatokban. A vakcina bizonyítottan stimulálja az HER-2 / neu antigén epitópok szélesebb számához specifikus immunválaszokat, mint korábban.
 
==== 2006 ====
T-sejtek transzdukáltak a t-sejt receptor génekkel, amelyeket a melanoma kezelésére alkalmaznak
 
Az első teljesen humán monoklonális antitest
: A metasztatikus colorectalis rákvégbélrák kezelésére anti-EGFR monoklonális antitestet tartalmazó panitumumabot az US Food and Drug Administration hagy jóvá. A transzgenikus egerekből humán immunglobulin génekkel generált panitumumab a rákkezelésre jóváhagyott első teljesen humán monoklonális antitest.
 
==== 2007 ====
Az adjuváns interferon első klinikai vizsgálata
: Az interferon (UPCI 00-008) első neoadjuváns vizsgálata kimutatja, hogy hatásai immunológiaiak, és a STAT3 és a dendritikus sejtek modulációja révén közvetítenek, valamint a melanóma T-sejtválaszai.
 
T -sejt homeosztázis új mechanizmusának azonosítása
: Gabriel Rabinovich és csapata egy új T-sejt homeosztázis mechanizmusát azonosítja, amely a T segítő sejt alcsoportok differenciális glikozilációján alapul.
 
Megmutatták a rák-immun egyensúly egyensúlyát
: Az öreg J. Lloyd, Robert Schreiber és Mark Smyth által vezetett nemzetközi kutatás az első demonstrációt mutatja be a rák-immun egyensúly.
 
==== 2008 ====
A genetikailag módosított T-sejtek diffúz nagy B-sejtes limfóma kezelésére szolgálnak
: Stanley Riddell, Philip Greenberg, Michael Jensen és mások beszámoltak egy klinikai vizsgálatról, amely kimutatta, hogy a kiméra antigénreceptorok kimutatására kifejlesztett T-sejtek klinikai válaszokat indukálnak B-sejtes lymphomákbanlimfómákban szenvedő betegeknél.
 
Új bispecifikus antitest alakult ki
A vesekárosodás elleni terápiás oltóanyag első jóváhagyása
: A Pramod Srivastava által kifejlesztett, a veserákra vonatkozó terápiás vakcinát Oroszországban hagyják jóvá.
 
==== 2009 ====
Új ny-ESO-1 epitóp azonosítása
 
A BCL6 fehérjét felfedezték
: Chen Dong és mások a BCL6 fehérjét azonosítják, kulcsfontosságú transzkripciós faktor, amely szabályozza a follikulus-follikuláris segítő T-sejtek (TFH) sejtek differenciálódását és működését. A BCL6 fehérje gyakran diffúz nagy B-sejtes limfóma, a felnőttek leggyakoribb limfómája, ami az új nemnon-Hodgkin- limfóma- diagnózisok 30-40% -át teszi ki, és hozzájárul a betegség patogeneziséhez.
 
A TET fehérjék megváltoztatják az őssejtekben és a rákban a génexpressziót
: Anjana Rao, Mamta Tahiliani és L. Aravind felfedezik a TET fehérjék enzimatikus aktivitását, amelyek fontos szerepet játszanak a genom stabilitásának fenntartásában. A TET2-ben fellépő funkcióvesztés és mutációk gyakoriak a myelodysplasiás szindrómákban és myeloproliferatív neoplazmákban, beleértve a krónikus myelomonocyticmielomonocitás és akut myeloid lymphomákatlimfómákat.
 
A terápiás vakcina gyógyítja a prekancerózus nőgyógyászati ​​megbetegedéseket
A CTLA-4 gátló receptorokat célzó monoklonális antitestekkel végzett ellenőrzőpont blokkolás kiterjeszti a túlélést
: Egy CTLA-4-specifikus monoklonális antitest, az ipilimumab az első olyan ágens, amely a túlélés előnyt biztosít a fejlett melanoma betegeknél egy nagy randomizált III. Fázisú vizsgálat során.
 
==== 2011 ====
RákospecifikusTumorspecifikus CD8 + T-sejtek génprofil-vizsgálata
: Daniel E. Speiser és más CVC (Cancer Vaccine Collaborative) vizsgálók végezték el a rákospecifikustumorspecifikus CD8 + T-sejtek első génprofil-vizsgálatát, és kimutatták, hogy a rákos szövetekben a limfocita-diszfunkció több molekuláris változás miatt következik be, hasonlóan a "kimerült" T-sejtekhez krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél. Az adatok új gyógyszercélokat szolgáltatnak, és kimutatták, hogy a T-sejtek kimerülése reverzibilis és az anatómiai betegségekre korlátozódik.
 
A mesterséges antigént bemutató sejtek fokozhatják az örökbefogadási terápiát
: Lee M. Nadler, Naoto Hirano, Marcus O. Butler és más CVC (Cancer Vaccine Collaborative) kutatók beszámoltak arról, hogy a mesterséges antigént prezentáló sejteket (aAPC) alkalmazó új technológia sikeresen elősegítheti a tumorantigén-specifikustumorspecifikus CD8 + T-sejtek adoptív terápiáját. Egy kilenc, fejlett melanómában szenvedő betegben végzett vizsgálatban az aAPC technológia hosszú távú növekedést okozhat a tumor-specifikustumorspecifikus CD8 + T-sejtekben.
 
A rák jelenségei kibővültek
: Az US Food and Drug Administration jóváhagyja az anti-CTLA-4 monoklonális antitestet ipilimumabbal metasztatikus melanoma kezelésére; ez az első immunterápiás gyógyszer, amely kimutatta, hogy a túlélést kiterjeszti a metasztatikus melanomában.
 
Genetikailag módosított T-sejtek krónikus lymphocytáslimfocitás leukémia kezelésére
: Egy új technikát alkalmazva a T-sejtek genetikai módosítására az örökbefogadási átvitel érdekében Carl June, Michael Kalos, David Porter, Bruce Levine és a Pennsylvania School of Medicine egyetem kollégái klinikai válaszokat kapnak krónikus limfocitikus leukémia esetén, köztük két teljes, tartós (egyéves) klinikai válaszokat, amelyeket génmódosított sejtek in vitro tágulása és hosszú távú funkcionális perzisztenciája kísér.
 
Antitest-gyógyszer konjugátum engedélyezett a limfóma számára
: Az US Food and Drug Administration jóváhagy egy új kiméra egér / humán monoklonális antitestet a Hodgkin limfóma és az anaplasztikus nagysejtes lymphomalimfóma kezelésére.
 
Nobel-díj a veleszületett immunológia számára a dendritikus sejtek adaptív immunitásban betöltött szerepében
: A 2011-es Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díjat Bruce Beutler és Jules Hoffmann odaítélik a veleszületett immunitás aktiválásának alapjául szolgáló mechanizmusokról, valamint Ralph Steinmannek a dendritikus sejtek felfedezésére és az adaptív immunitásban betöltött szerepükről.
 
==== 2012 ====
Szabályozó T-sejtek szerepet játszanak az immunválaszban
 
Az anti-PD-1 R vizsgálata
: Az anti-PD-1 elleni antitest I. fázisú vizsgálatának eredményei izgatottságot váltanak ki, mivel azt mutatják, hogy 236 különböző típusú rákos beteg közül a kezelés a melanóma betegek 28% -ában, a veserákos betegek 30% -ánál, és a fejlett, nem kissejtes tüdőrákos betegek 18% -ánál.
 
==== 2013 ====
A [[kiméra antigénreceptor]]ral kiváltott T-sejtek terápiája nagy válaszarányt eredményez
: [[Carl H. June]], [[Michael Kalos]] és munkatársai nagyfokú válaszadási arányt (89%) értek el [[akut limfoblasztos leukémileukémia|akut limfoblasztos leukémiában]]ában (ALL) szenvedő betegekben, a géntechnológiával módosított T-sejteket a páciens saját testéből a rákos sejtek támadására.
 
A GUT mikróbái segítik a daganatellenes [[immunválasz]] kialakulását
 
Új immunterápiai klinikai vizsgálat indult
: A Rákkutató Intézet Klinikai Gyorsító programján két új ellenőrzőpont-inhibitor kábítószert, a MEDI4736 (anti-PD-L1) és a tremelimumab (anti-CTLA-4) tesztelését végeztem egy I. fázisú vizsgálatban hat különböző rákos beteg esetében, beleértve colorectalis rákvégbélrák, méhnyakrák, fej- és nyakrák, veserák, tüdőrák és petefészekrák.
 
A CAR T-sejt sejtterápiaterápia teljes választ kap a leukémiában
: Michel Sadelain, Renier Brentjens, Isabelle Riviere és munkatársai öt felnőtt, relapszusos B-sejt akut lymphoblasticlimfoblasztos leukémia (B-ALL) kiméra T-sejtekkel kezelt felnőtt betegeknél, és minden beteg teljesen reagál, és nagyon hatékony hidat képez az allogén vérképzéssel sejt transzplantáció.
 
Az immun-onkoterápia "az év áttörése"
: [[Mario Sznol]] 94 és 88%-os egyszeri és kétéves túlélési arányt mutatott be a nivolumab, a [[PD-1 ellenőrzőpont-inhibitor]] és az ipilimumab előrehaladott melanóma egy fázisú Ib-vizsgálata során.
 
A [[CAR-T]]-sejt sejtterápiaterápia jelentős válaszokat ad
: [[Steven A. Rosenberg]] a CAR-T terápiával kezelt agresszív, ''non-Hodgkin limfómában'' szenvedő betegek 1/2a klinikai vizsgálatából származó sikeres adatokat jelentet be. 13 fejlett B-sejtes rosszindulatú beteg közül nyolc esetben teljes remissziót mutatott, míg négy részleges remissziót mutatott. A teljes eredmény 92% -os objektív válaszadási arány volt. Továbbá hét, hét kemoterápiával szemben refrakter, diffúz nagy B-sejtes lymphomábanlimfómában szenvedő beteg közül négynek bizonyult teljes remissziója. Ez csak az első jelentés az anti-CD19 CAR-T T-sejtek diffúz nagy B-sejtes limfóma sikeres kezeléséről.
 
A tumorhoz társult makrofágok onkogének
 
Az FDA jóváhagyja a ramucirumabot a gyomorrákra
: Az US Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyta a ramucirumabot a fejlett gyomorrák és a ''gastroesophageal junction adenocarcinoma'' kezelésére,
 
Az új kezelési stratégia immunválaszt indukál a petefészekrák ellen
 
Hírek a hasnyálmirigyrákkal kapcsolatban
: Jaffee Elizabeth és kollégái túlélési előnyöket mutatnak a hasnyálmirigyrákos betegeknél, akik a II. Fázisú vizsgálatban GVAX hasnyálmirigy és CRS-207 rák vakcinákrákvakcinák kombinációját kapták. A kombinációt kapó betegek átlagos átfogó túlélése ("áttöréses terápia") 6,1 hónap volt, szemben a 3,9 hónapra.
 
Új rák -immunterápia
[[Fájl:Pembrolizumab 5DK3.png|bélyeg|220px|[[Pembrolizumab]] 5DK3]]
: Az [[US]] [[Food and Drug Administration]] bejelentette, hogy a [[pembrolizumab]] gyorsított jóváhagyást kapott a fejlett vagy nem reszekálható melanoma miatt.
[[Blinatumomabot]] az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal jóváhagyta ALL-ben
[[Fájl:BiTE antibody en.svg|bélyeg|220px|BiTE antitest hatásmechanizmusa]]
: Az FDA jóváhagyja a [[blinatumomab]] alkalmazását B-sejtes [[akut lymphoblasztoslimfoblasztos leukémia]] (ALL) kezelésére. Ez a [[monoklonális antites]]t az első olyan új típusú gyógyszer, mint a bispecifikus T-sejt-kötőanyagok (BiTE), amelyek szelektíven irányítják az emberi [[immunrendszer]]t tumorsejtek ellen.
 
==== 2015 ====
 
Új [[anti-PD-1]] hatóanyag [[hólyagrák]]ra és [[tüdőrákra]] jóváhagyva
: Az [[FDA]] jóváhagyta az [[atezolizumab]]ot a leggyakoribb [[húgyhólyagrák]] és nem kissejtes tüdőrák kezelésére. Az atezolizumab immunmodulátor gyógyszerként hat, amely blokkolja a programozott sejt-halálsejthalál ligandumot, amely PD-L1 néven ismert.
 
[[Pembrolizumab]] a fej és nyaki laphámrák esetében
 
[[Olaratumab]] a lágyrészek szarkóma számára
: Az [[FDA]] jóváhagyta a lágyszöveti szarkómaszarkómás betegek számára a monoklonális antitestjénekantitest olaratumabjátolaratumabot, akiknél a műtét és a sugárterápiasugárkezelés nem hatásos lehet.
 
Új monoklonális antitest a [[myeloma multiplex]]re
 
[[Pembrolizumab]] a CHL-hez
: Az anti-PD-1 gyógyszer pembrolizumabot az [[FDA]] hagyta jóvá a klasszikus [[Hodgkin-kór|Hodgkin lymphoma-limfóma]] (CHL) kezelésére is.
 
A kombinált onkoterápia a [[nivolumab]] és az [[ipilimumab]] megnöveli a túlélést kifejlett [[melanóma]] esetén
Régóta, pontosabban [[Rudolph Virchow]] [[1863 a tudományban|1863]]-as munkássága óta tudják, hogy a [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] egymás mellett él. A [[patológus]]ok már akkoriban megfigyelték, hogy ahol helyi krónikus [[gyulladás]] alakult ki ott limforetikuláris infiltrátum vagy ahogy a napjainkban nevezik Tumor Infiltrációs Limfocita (TIL) képződik. A rák kialakulásának valószínűség nagyobb a többi nem gyulladt területhez képest. Ennek az az alapja, hogy amikor a szövetek megsérülnek bizonyos irritáló anyagok csoportja kapcsolódnak hozzá, a gyulladásos reakcióval együtt indukálódik per situ a sejtproliferáció. Mindazonáltal mindannyian tudjuk, hogy a proliferáció nem okoz rákot. A gyulladásos környezetnek köszönhetően a növekedési faktorok, a stromális aktiváció és a DNS-károsító promoter-anyagok (onkogének) együttesen képesek növelni a karcinogenezis hatását és kockázatát.<ref>Balkwill F, Mantovani A. Inflamation and Cancer: back to Virchow?Lancet. 2001 Feb;357(9255):539-545.</ref>
 
Testünk hatékony védelmi rendszerrel rendelkezik a külső fenyegetések ellen: az [[immunrendszer]], amelyet különböző típusú sejtek alkotnak, amelyek különböző funkciókat képesek felismerni és kiküszöbölni a szervezetet ért külső támadókat, például [[baktériumok|baktériumo]]katat, [[paraziták]]at, [[gombák]]at és [[vírus]]okat, amelyek megtámadják és aláássák az [[egészség]]et. Az immunrendszer védi az emberi szervezetet. Az immunvédelmünk természetesen éber és vészhelyzetben készen áll arra, hogy reagáljon azáltal, hogy megteszi a szükséges lépéseket a szervezet védelme és jó egészség megőrzése érdekében.
 
Az immunrendszer két védelmi vonalból áll:
* specifikus vagy adaptív immunitás.
 
=== Nem specifikus vagy veleszületett immunitás ===
A nem specifikus vagy veleszületett immunitás születéskor jelen van, és magában foglalja a bőrt, a nyálkahártyákat, amelyek a külső környezettel - például a száj, az orr és a fülek - és a váladékot, például a nyálat és a verejtékeket termelik. Amikor egy káros anyag eléri ezt az első védelmi vonalat, a szervezet reagál a sejtek és anyagok termelésével, amelyek képesek reagálnak a külső támadásra és kijavítják az indukált károkat.
 
=== Immunfelügyelet ===
Az [[immunrendszer]] felügyeletének fogalma nem elhanyagolható. Amikor egy daganatsejtet bemutatnak az immunrendszernek, két [[jelút]] egyike választható. Először is, az immunrendszer felismeri a tumor-neoantigének "idegen" szerepét, és ezeket a tumorsejteket elpusztítják. Ez a veleszületett immunválasz. Másrészről, a tumorsejtek az immunrendszert legyőzhetik, és az immunválasz "toleranciát" eredményezhet, az immunrendszer előnyben részesíti a tumorsejteket vagy pro-tumorgenikussá válik. Más szavakkal: a tumor túlélése és az immunrendszer elkerülés.
 
Kétféle válasz létezhet: gátló kölcsönhatás az antigént bemutató sejtek (APC) és a T-sejtek között, amely csökkentik a T-sejtes immunválaszt. Vagy az ellenkezője fordulhat elő, ha az APC-t aktiváló T-sejtek stimuláló jelét alkalmazzuk. Valójában ez a gazdaszervezet immunrendszere miatt fennáll egy haemosztatikushemosztatikus környezet, folyamatos megfigyeléssel, amely az immunsejtek gyulladásos reakcióiját eredményezi, amelyek koordinálják a veleszületett vagy adaptív immunválaszt.
 
Tehát, amikor egy egészséges szövet neoplasztikus sejtté alakul át, a szövet immunválaszt indukál, ami megszünteti a tumorsejteket. Másrészt, ha az elimináció rosszul sikerül, akkor a tumorsejtek kiszabadulhatnak az immunrendszer felügyelete alól, a tumor növekedése bekövetkezhet.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24531241 Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD, Smyth MJ. New insights into cancer immunoediting and its three componenet phases – elimination, equilibrium and escape. Curr Opin Immunol. 2014 Apr;16-25. (Ref.)]</ref> Ezt a folyamatot sok szerző definiálta immunválaszként, és három fő fázison keresztül jár a daganat életútja:
Az APC-k általi T-sejt-válasz stimulálásához szükség van a Histocompatibility Complex (MHC) által társított fehérjék bemutatására. Ezek lehetnek tumor eredetű pepetidek vagy neoantigének. Az alacsony mutációs terhelésű vagy alacsony intratumorális heterogenitást mutató tumorok jó összefüggést mutatnak a T-sejt-ellenőrzési pont gátlásával. A nehéz mutációs terhelés megnehezíti az antigének felismerését, valamint a neoantigéneket is.
 
=== Specifikus, tanult vagy adaptív immunitás ===
Speciális vagy [[Immunitás (biológia)|adaptív immunitás]] születés után alakul ki az élet első éve alatt, és fokozódik a kórokozókkal szembeni kitettséggel szemben, amellyel meg kell küzdeni. Mivel a szervezet testre szabott reakciója a fertőző ágens típusán alapul, a specifikus vagy adaptív immunitás sokkal gyorsabb és hatékonyabb, mint a veleszületett immunitás, és [[védőoltás]]sal javítható. Megcélzott védekezés a specifikus [[antigén]]ek ellen, azaz olyan anyagok, amelyeket testünk nem képes felismerni.
 
A [[tumor]]sejtek különböző típusú [[citokin]]eket termelnek, amelyek különböző típusú [[leukociták]]at vonzanak. A CD4 szabályozó T-sejtek (T-regulátor) jelenlétét "jó" populációs (Th1, Thelper1T-helper-1) és "rossz" populációs (Th2) csoportba sorolták. Pro-inflammatórikus ([[gyulladás]]os) válasz (Th1 citokinek) lehetnek, például IL-1, TNF-α, IFN-γ vagy anti-infammatórikus (gyulladásgátló) válasz (Th2 citokinek), például IL-1, IL-10, IL-13. Ebből az egyensúlyból a daganatos túlélés kimenetele dönt. Ha a pro-inflammatórikus reakciót előnyben részesítő kemokinek szélsőséges reakciója következik be, akkor a gyulladás és a neovaszkularizáció gyors tumor növekedést fog eredményezni. Ellenkező típusú immunválasz esetén kevés kemokin szabadul fel, korlátozott mértékű gyulladás és szűkös vaszkuláris válasz, amely korlátozza a tumor növekedését.
 
Kiegyensúlyozott immunválasz esetén pro és gyulladáscsökkentő kemokineket termelnek a mikrokörnyezetbe, és gyulladás lép fel, ami tumor regresszióhoz vezet. Végezetül, a Th1 jó klinikai eredményt kedvező, míg a Th2 nem kedvez a daganatellenes válasznak. Ami az IL-1-et illeti, a gyulladásos citokinekről már említésre került, és szerepet játszik a gyulladásos reakció megindításában. Egy tumorigén folyamatban azonban a neoplasztikus sejtek átirányíthatják a citokinek funkcióit a természetes immunválasz elferdítésére a tumor növekedésének, migrációjának és differenciálódásának kedvéért.
 
Mindazonáltal a CD8+ T -sejtek jelenléte jól illeszkedik a beteg túléléséhez, azaz kedvez a tumorellenes szuppressziónakszupressziónak. Valójában ennek az [[immunológia]]i egyensúlynak köszönhető, amely a sejteket a daganatellenes aktivitás útján vagy a tumor fejlődését elősegítő útvonalon keresztül vezetheti. Mindazonáltal mindig a mikrokörnyezetre adott válaszoktól függ. Mindig lesz kísérlet a tumorsejtekre, mint sejtek tudományos intelligenciával, hogy a gazdaszervezet immunsejtválaszát aláássák. Mindazonáltal a limfocita-válasz kontraproduktív lehet és elnyomja a tumor fejlődését.<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2803035/</ref>
 
'''<small>A PRO- és az ANTI-inflammáció közötti egyensúly<ref>Inflammation and cancer Lisa M. Coussens and Zena Nature. 2002 Dec 19; 420(6917): 860–867. doi: 10.1038/nature01322</ref></small>'''
! PRO-inflammáció: gyors tumornövekedés ↑₴₴₴₵₳ !! visszafejlődés ↓₴ ₴ !! ANTI-inflammáció: limitált növekedés ៛
|-
| Th1 citokinek: IL-1; TNF-α; IFN-IFN-γ || || Th2 citokinek: IL-1; IL-10; IL-13
|-
| Bőséges pro-inflammációs kemokinek || Equilibrium: PRO- és az ANTI-inflammációs kemokinek || Kevés kemokin
|}
 
=== Pajzs a daganatokkal szemben ===
A pajzs, mint az immunrendszer metaforája, amely védi az emberi szervezetet az agresszív anyagok támadásaitól, ezért a hatékony immunrendszer képes megvédeni a szervezetet a támadásoktól. Mivel a tumorsejtek olyan sejtek, amelyek megtámadják a szervezetünket, ezek antigének is, és mint ilyenek, hatékony válaszreakciót aktiválnak az egészséges immunrendszerből. A szervezet azon képességét, hogy felismerje és elpusztítsa a tumorsejteket, csökkenti az immundepresszió állapotát.
 
 
== A daganatimmunitás kialakulása ==
[[Fájl:Mechanisms of suppression by regulatory T cells.png|bélyeg|180px|A szabályozó [[T-sejtlimfocita|T-sejtek]]ek szupressziós mechanizmusai. A szabályozó T-sejt, az effektor T-sejtek és a dendritikus sejt diagramja a szabályozó T-sejtek szuppressziójátszupresszióját feltételezi]]
[[Fájl:Immunoregulation by regulatory T cells (Treg)..jpg|bélyeg|180px|Az [[immunrendszer]] szabályozása a szabályozó (regulátor) T-sejtekkel (Treg)<ref>: * A Treg-sejtek migrálnak az átültetett [[szövet (biológia)|szövetbe]]. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti „kiváltságos” mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus sejtek (DC-k) sejtek érését és migrációját. Ezek a „leszerelt” DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszuppresszívimmunszupresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben. * A Treg-sejtek migrálnak az átültetett [[szövet (biológia)|szövetbe]]. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti "kiváltságos" mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus sejtek (DC-k) sejtek érését és migrációját. Ezek a "leszerelt" DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszuppresszívimmunszupresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben.</ref>]]
A [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] közötti kommunikáció egy dinamikus folyamat, amely egy egyensúlyra emlékeztet. Ha a rákkal szembeni immunitás "felfelé" és a szuppresszívszupresszív folyamatok "lefelé" irányulnak, a rák ellenőrzése alatt áll. Az erős daganatellenes immunválasz azonban nagyrészt élettani folyamatokat indukál, amelyek az effektor [[T-sejtlimfocita|T-sejtek]]ek csillapítására szolgálnak a szövetek károsodásának megelőzése és a szöveti homeosztázis fenntartása érdekében. Tekintettel arra, hogy az immunitás főleg az önmegtartóztatás, a környezettel való együttélés megteremtése és időnként a külső fenyegetettségektől való védelme érdekében alakult ki, szuppressziószupresszió uralkodik a rendszerben.
 
=== A daganatimmunitás egyensúlya ===
Az immunaktiváció és a szuppressziószupresszió közötti egyensúly szükségessé válhat az immunhomeosztázis fenntartására, mivel a proinflammatorikus effektor T-sejtek (amelyeket anti-szabályozó T-sejtekként definiálnak) ellensúlyozzák a szabályozó immunsejtek funkcióit. Ezek az önreaktív T-sejtek felismerik az emberi leukocita antigén (HLA) -szabad epitópokat, amelyeket szabályozó immunsejtek, például IDO, PD-L1, PD-L2 vagy argináz által expresszált fehérjékből származnak.
 
Az ilyen proinflammatorikus effektor T-sejtek aktiválása új módot kínál a tumor mikrokörnyezetbe való közvetlen célzásra, ami potenciálisan jelentős klinikai értéket biztosít, különösen rákos betegekben. A genetikailag stabil sejtek elleni vakcinázás a rendszeres HLA-expresszióval vonzó módon közvetlenül célozza meg az immunszuppresszívimmunszupresszív sejteket, a proinflammatorikus sejtek tumor mikrokörnyezetbe való vonzása mellett. Fontos, hogy az ilyen T-sejtek potenciálálására az IDO vagy a PD-L1 elleni védőoltás biztonságosnak bizonyult, minimális toxicitással az eddigi klinikai fázisú vizsgálatok során.<ref>[http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/02/15/0008-5472.CAN-17-3607 Cancer Res; 1-4. © 2018 AACR.]</ref>
 
: '''<small>A daganatimmunitás egyensúlya, egyensúly a daganat, az immunitás és a mikrokörnyezet között<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4788788/figure/F1/</ref></small>'''
|}
 
A szuppressziónakszupressziónak többszörös megnyilvánulási módjai vannak a [[tumor]] mikrokörnyezetében, például [[sejt]]ekben, mint a T2-polarizált [[makrofág]]ok, éretlen és szupresszív [[Monocita|monociták]], szabályozó [[B-sejtlimfocita|B-sejtek]]ek és szabályozó T-sejtek, valamint olyan molekulák, mint a T-sejtek differenciálódását kontrolláló pontok (például [[CTLA-4]] és [[IDO]]) és effektor funkciók (például [[PD-1]]). Ezeknek a gátló utaknak a farmakológiai blokkolása az egyensúlyt a rákellenes effektor T-sejtek felé irányítja. Az utóbbiakat antigént bemutató sejtek (DC-k) és / vagy ko-stimuláló szignálok (például [[CD137 liandum]]ok) alapozzák vagy erősítik.
 
A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a szomatikus mutációval vagy poszttranszlációs szabályozással (például foszforilációval) felnőttkorban termelt thymus-független neoantigének erősebb immunválaszra képesek (vagy kevésbé szuppresszáltakszupresszáltak), mint a megosztott tumorantigének. A neoantigének a szomatikus mutáció véletlenszerű eredményei, valamint rákellenes kezelések melléktermékei, pl. kemoterápia (CTX) vagy sugárterápiaradioterápia (RT), vagy epigenetikus kontrollmechanizmusok vagy DNS javító útvonalak közreműködésével történhetnek. Az exogén vakcinák T-sejtjeihez, valamint endogén DC-ekendendritikus sejteken keresztül haldokló neoplasztikus sejteket rögzítenek. Amikor a meghatározott antigénekre specifikus T-sejtek megölnek neoplasztikus sejteket, az ilyen eljárás lehetővé teszi a más antigénekre adott válaszok generálását, úgynevezett epitóp-elterjedést. Az immunogenitás és a szuppressziószupresszió közötti egyensúly kritikus tényezője a gyulladás (amelyet viszont a mikrobiom befolyásol). Valójában a gyulladás típusát (tumorbontó T vagy tumor elősegítő T2 és T17) a TNM osztályozásának részévé kell válni, a patológiával, a mikrobiológiai fenotípussal és az immunszűrés értékelésével.
 
=== Az immunrendszer mediálta tér ===
! !! !! !! <big>'''↑↓ Krónikus gyulladás'''</big> !! !! !!
|-
| || || || MonocytaMonocita (éretlen;) || || ||
|-
| || <big>'''Szétterjedés↓→'''</big> || Makrofágok (1;2) || || B-sejtek, (plazmasejt, B<sub>reg</sub>) || <big>'''←↓Immunitás'''</big> ||
|-
| || NK-sejtek || || DC-Dendritikus sejtek (pt; b; iT; LC) || || ImmunogloninokImmunglobulin, Véralvadási faktorok ||
|-
| <big>'''←Vándorlás→'''</big> || Hízósejtek || || iLC-sejtek || || T-sejtek (ξ,δ) || <big>'''←Chacexia→'''</big>
| || || || <big>'''↑↓Metabolizmus'''</big> || || ||
|}
 
=== A tumor mikrokörnyezetének jelentősége (TME) ===
[[Fájl:Tumor microenvironment.jpg|bélyeg|220px|A [[tumor]] mikrokörnyezete. Az eliminációs fázis során az [[immunrendszer]] effektor-sejtjei, például a CTL és NK sejtek a dendritikus és CD4+ T-sejtek segítségével felismerik és elpusztítják a tumorsejteket<ref>http://www.frontiersin.org/files/Articles/51138/fonc-03-00197-HTML/image_m/fonc-03-00197-g001.jpg</ref>]]
A [[tumor]] mikrokörnyezet (TME) egy komplex, dinamikus környezet, amelyben az [[extracelluláris]] mátrix (ECM), az oldható faktorok, az immunsejtek, a [[stromális]] [[sejt]]ek és a tumorsejtek kölcsönhatásban vannak. Mindegyik összetevő kulcsfontosságú a tumor kialakulásához és növekedéséhez, valamint a tumorsejt viselkedéséhez és a terápiára adott válaszhoz. A tumorsejtek számára fő túlélési mechanizmus a [[T-sejtlimfocita|T-sejtek]]ek aktivitását, túlélését, migrációját gátló mikrokörnyezet kialakítása, amely így elrejti őket az immunrendszer elől.
 
A megváltoztatott funkciójú, de genetikailag ép strómát a tumor mikrokörnyezetének nevezik (TME), mely eredetileg ott lévő és odairányított sejtekből áll, és a tumorsejt-TME interakciókon keresztül a daganat tulajdonságaiért és a fokozódó sejtszám növekedéséért felelős. A daganatos szövetben az adaptív és a természetes [[immunrendszer]] sejtjei egyaránt megtalálhatók. Ezek az immunsejtek nem csak a daganat növekedését és áttétképződést, de a daganat kialakulását is elősegíthetik.
 
A daganatsejtek számára az egyik túlélési mechanizmus a T-sejtek aktivitását, túlélését, migrációját gátló mikrokörnyezet (TME) létrehozása. A TME [[Immunszupresszív gyógyszerek|immunszuppresszívimmunszupresszív]] környezetében
a CD8+ citotoxikus T-sejtek effektor funkciójának gátlását a TME sejtalkotói az immunellenőrzési pontokon ható gátló ligandumok expressziójával ([[CTLA-4]], citotoxikus T-limfocita antigén 4, [[PD-L|PD-L1]], programozott sejthalál fehérje 1), [[IDO]], [[argináz-1]], [[Szabad gyökök|reaktív oxigéngyökök]] és nitrogénszármazékok létrehozásával, valamint immunszuppresszívimmunszupresszív [[citokin]]ek képzésével ([[IL-10]], [[TGF-β]], transzformáló növekedési faktor-β) hozzák létre.
 
==== Az immunrendszer állapotának jelentősége ====
A befogadó immunállapot óriási jelentőséggel bír, mert képes meghatározni az egyes betegek kezelési stratégiáit a saját klinikai környezetében. Az immunterápiával kezelt gyenge kimenetelű tényezők: a csökkent limfocitaszám, a neutrofil/limfocita arány, a myeloid eredetű szuppresszorszupresszor sejtszám, fokozott gyulladásos markerek, mint például a C-reaktív fehérje (CRP) és a vörösvérsejt-üledékképződés (ESR), valamint a hipoxia, a laktát-dehidrogenáz (LDH) és az alacsony pH-érték. Jobb eredménynek az emelkedett eosinophilszám tekinthető.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27151852 Blank CU, Haanen JB, Ribas A, Schumacher TN. The “cancer immunogram”. Science. 2016 May ;352(6286):658-660.]</ref>
 
==== A természetes immunrendszer tumormikrokörnyezetének sejtes elemei ====
Háromféle sejttípus vesz részt a T-sejtes effektor feladatok gátlásában. Az APC-k rendszerint hiányoznak, vagy kis mennyiségben vannak jelen a mikrokörnyezetben, és amennyiben jelen vannak, tolerogén fenotípusúak (kostimulációs molekulák alacsony expressziója).
* tumorasszociált [[makrofág]]ok (TAM)
* mieloid eredetű szuppresszorszupresszor sejtek (MDSC)
* tumorasszociált neutrofil granulociták (TAN)
 
==== A nem sejtes összetevők ====
* indolamin 2,3-dioxigenázt (IDO), ami a patológiás immunfolyamatok támogatásáért felel, gátolja többek között a T- és NK-sejtek funkcióját, serkenti a Treg-ek és az MDSC-k aktivációját, proliferációját.
 
==== Az immunszuppresszív miliő legfőbb sejtes koordinátorai ====
==== Az immunszupresszív miliő legfőbb sejtes koordinátorai ====
A Treg-sejtek, melyek a TME CD4+ T-limfocitáinak többségét alkotják.
 
* naiv T-sejtek konverziójával indukált Treg-sejtek (iTreg) létrejöttével.
 
A konverzió folyamatát a mikrokörnyezet, illetve maguk a tumorsejtek TGF-β és IL-10 szekréciójával szabályozzák. A Treg-sejtek CCL22, PGE2 és TNF-α hatására lépnek ki a keringésből a daganatszövetbe, ahol az élettani esetben perifériás tolerancia fenntartásához felhasznált mechanizmusokkal immunszuppressziótimmunszupressziót hoznak létre a CD8+ T-sejtek, DC-k és NK-sejtek működésének gátlásával.
 
==== A tumorellenes immunválasz kiemelt tagjai ====
A CD8+ T-sejtek a keringésből ICAM- és VCAM-expresszió hatására lépnek ki, funkciójuk azonban a TME által fenntartott immunszuppresszívimmunszupresszív miliőben rendkívül hatékonyan gátlódik, végül a tumorsejtek és a TME PD-L1-expressziója hozzájárul az effektor T-sejtek kimerüléséhez, továbbá közvetlenül gátolja a tumorsejtek apoptózisát, tehát gyakorlatilag egy statikus állapotot hoz létre.
 
=== A daganat által legyőzött immunrendszer ===
A [[Daganatos betegség|daganat]] az [[immunrendszer]]rel párhuzamosan egy módosított, működésében gátolt, [[tumor]]t támogató immunrendszerben virágzó daganattá fejlődik. A hatékony effektor funkció helyett a [[Treg-sejtek]] és a [[myeloid]] eredetű gátló, szuppresszorszupresszor sejtek (MDSC) a tumorszövetbe gyűlnek, melyek gátló miliőt hoznak létre. Ez a megbomlott egyensúly vezet az immunrendszer kijátszásához, amit makroszkopikus daganat kialakulása követ.
 
A túlélő tumor nem [[immunogén]] (a tumorspecifikus antigének, MHC-molekulák expressziója csökken), klonálisan heterogén, [[genetika]]ilag instabil, az immunválaszt pedig különböző szupresszor sejtek ([[Treg]], MDSC, TAM) gátolják.
 
A túlélő tumor nem [[immunogén]] (a tumorspecifikus antigének, MHC-molekulák expressziója csökken), klonálisan heterogén, [[genetika]]ilag instabil, az immunválaszt pedig különböző szuppresszor sejtek ([[Treg]], MDSC, TAM) gátolják.
==== Immunoediting ====
Az [[immunoediting]] eredetileg a [[gazdaszervezet]]et védelmező [[immunrendszer]] egy tumor kialakulásának kedvező, azt progressziójában támogató immunrendszerré alakul át. A tumoros transzformációt követően, a progresszió egyik legkorábbi lépése, amely három fázisát (elimináció, ekvilibrium és elszabadulás) követően a ráksejtek biológiája az immunrendszer nyomására, elsősorban [[epigenetika]]i modulációk következtében megváltozik, immunogenitásuk csökken, rejtőzködő és angiogén képességeket vesznek fel.
== T-sejt befolyásolásán alapuló immunonkológiai terápiák ==
[[Fájl:Natural Killer Cell (30439199790).jpg|bélyeg|220px|NK sejt. Természetes gyilkos sejtfunkciók, összefüggés a [[betegség]]ekkel és helye az emberi szervezetben]]
[[Fájl:CD8+ T cell destruction of infected cells.jpg|bélyeg|220px|A [[Fertőzés|fertőzött]] sejtek CD8+ T -sejtek pusztulásának mechanizmusa]]
Az ''immunonkológiai'' terápiák egyre több [[Daganatos betegség|daganat]]típus esetében válnak hatékony eljárássá. Napjaink két legígéretesebb terápiás megközelítése az adoptív sejttranszferen és a tumorkörnyezet [[Immunszupresszív gyógyszerek|immunszuppresszívimmunszupresszív]] hatásainak megszüntetésén alapuló eljárások. A módszereknek köszönhetően nagyszámú specifikus T-sejt az adott tumor elpusztítása mellett az áttétek kialakulása és a daganat kiújulása ellen is hatékony. A daganatok elleni védekezésben főként az [[immunrendszer]]nek a sejten belüli [[kórokozó]]k eltávolítására, így az emberi, azaz saját T-sejtek elpusztítására szakosodott T-sejtjei, mechanizmusai lehetnek hatékonyak.<ref name="ncbi.nlm.nih.gov">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4892769/</ref>
 
Ez a folyamat három rendszernek köszönhető:
* I-es típusú [[interferon]]
Jelentős előrelépés a kutatásban a T-sejt-aktiváció szabályozásában történt, az immunterápia újdonságai közül.
 
=== T-sejtek tumorellenes hatásának kétféle eljárással történő fokozása ===
* az első esetben a T-sejt közvetlen aktivációján alapul
: [[T-limfocita|T-sejt]]-stimulációt célzó vakcinák
: [[adoptív T-sejt-terápia]]
: [[dendritikus sejt-terápia]]
: T-sejt-receptor (TCR) funkciójának kiterjesztése különböző [[kiméra receptor]]ok létrehozásával
* a másik megközelítés a T-sejtet szuppresszálószupresszáló mechanizmusok, az ellenőrzőpontok („checkpoints”) kiiktatásán alapul<ref name="ncbi.nlm.nih.gov"/>
 
==== Közvetlen T-sejt-aktiváció ====
[[Fájl:CD28 structure.gif|bélyeg|180px|CD28 struktúrája. A CD28 a mitogén antitest Fab fragmensével komplexben]]
 
A limfoid szövetben a T-sejtek aktivációjához a TCR antigén T-sejt- antigén receptor (TCR) - MHC fő hisztokompatibilitási komplex kapcsolat mellett kostimuláció is szükséges, amit például a CD28 - B7 kapcsolat közvetít. Az APC-T-sejt antigénprezentáló sejtkapcsolat kimenetelét, azaz az aktiválódást vagy anergiátenergiát a stimuláló CD28 - B7 és a gátló CTLA-4 citotoxikus T-limfocita antigén 4 - B7 interakciók aránya határozza meg.
 
: «««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»«««««««««
 
===== vakcinák =====
A [[T-sejtlimfocita|T-sejtek]]ek aktivációja [[MHC-peptid]] komplexek bemutatását igényli. T-sejtet aktiváló [[Vakcina|vakcinák]] előállításához így nemcsak a speciális tumorantigének azonosítására van szükség, hanem ezen [[peptidantigén]]eket a személyre jellemző, adott [[allotípus]]ú MHC-molekulák kell, hogy hatékonyan bemutassák. Így a T-sejteket aktiváló tumorantigéneket tartalmazó vakcinák előállítása rendkívül bonyolult feladat, ráadásul az MHC-polimorfizmus miatt szinte kizárólag csak egyénre szabott gyógyító eljárásként jöhet szóba.
 
===== adoptív T-sejt-transzfer =====
[[Fájl:Adoptive T-cell therapy (not annotated).png|bélyeg|220px|Adoptív T-sejt terápia, A rákspecifikustumorspecifikus T-sejtek a tumor infiltráló limfociták fragmentálásával és izolálásával vagy a perifériás vérből származó sejtek genetikai mérése révén nyerhetők. A sejtek aktiválódnak és a recipiensbe (tumor hordozó) történő transzfúzió előtt nőnek,]]
A szervezetben jelen lévő tumorspecifikus T-sejtek vagy az [[in vitro]] aktivált T-sejtek [[ex vivo]] felszaporítását, majd a betegbe visszajuttatását igényli. A páciens T-sejtjeit ex vivo nemcsak felszaporítják, hanem a TCR-t ezt megelőzően molekuláris technikákkal módosítják is. T-sejtekbe vektorkonstrukciókat bejuttatva, a sejteken adott specificitású TCR-eket expresszáltatnak. Ezáltal elméletileg bármely T-sejt tumorspecifikussá tehető, klonálisan szaporítható és a szervezetbe visszajuttatható.
 
===== kiméra antigénreceptorok (CAR) alkalmazása =====
[[Fájl:CAR-Engineered T-Cell Adoptive Transfer.jpg|bélyeg|220px|CAR-szerkesztett T-sejt Adoptív Transzfer]]
Ebben az esetben a T-sejtekbe nem egyszerűen TCR-t, hanem egy [[kiméra receptor]]t juttatnak. Ezen receptorok jelátvivő egységei a T-sejtek aktivációját biztosítják, az antigénfelismerő része azonban a [[B-limfocita|B-sejt]]-receptor variábilis doménjeit tartalmazza. A B-sejtek bármilyen természetű antigén felismerésére képesek, így a CAR-ok alkalmazásával az MHC-molekulák és az antigénbemutatás szükségességét lehet kikerülni, miközben a T-sejtek szövetkárosító tulajdonsága megmarad. Az így módosított T-sejtek lényegesen többféle tumorantigént képesek felismerni, és a személyre jellemző MHC-allotípus sem befolyásolja a felismerést.
 
===== dendritikus sejtekkel végzett terápia =====
[[Fájl:Dendritic cell activation within the draining lymph node following vaccination 03.tif|bélyeg|220px|A dendritikus sejtek aktiválása drenált nyirokcsomón belül vakcinációt követően]]
A klasszikus T-sejt-aktiváció két lépcsős.
* Először a naiv T-sejtek a másodlagos [[immunszerv]]ekben kell, hogy felismerjék a bemutatott [[antigén]]t. Itt a [[nyirokszövet]]ekben a specifikus T-sejtek [[Klónozás|klonális]]an osztódnak.
* Ezután a megsokszorozódott és effektor T-sejtekké differenciálódott specifikus T-sejtek a perifériás szövetekben újra felismerik az MHC-hez kapcsolt antigéneket, és citotoxikus T-sejtek esetében elpusztítják a fertőzött vagy daganatos sejteket. A [[dendritikus sejt]] sejtekek (DC-k) egyedi feladata az antigének nyirokcsomóba szállítása. Tumorantigének esetén is elkerülhetetlen ez a lépés. Bármely sejttípus válik is tumorossá, csak akkor képes a T-sejt-választ beindítani, a naiv T-sejteket aktiválni, ha a tumorantigének a DC-kbe kerültek és ez által a nyirokcsomókba jutottak. A DC-k leginkább az elpusztult tumorsejtek [[fagocitózis]]ával képesek a tumorsejtekre jellemző antigének bekebelezésére. Az első, DC-vezényelt aktivációt követően a létrejött nagyszámú effektor T-sejt már közvetlenül képes a tumoros sejteket felismerni és elpusztítani.
 
Hiába alakulnak ki a szervezetben tumorantigének, ha ezek nem jutnak be a DC-kbe, nem indul ellenük specifikus immunválasz. A DC-k [[in vitro]] feltöltése a megfelelő antigénnel roppant ígéretes terápia. Különböző próbálkozások zajlanak annak érdekében, hogy az antigéneket DNS-[[Vektor (járványtan)|vektor]], peptid, fehérje vagy teljes tumorzúzalék formájában a DC-bekbe juttassák, majd a feltöltött DC-ket a szervezetbe visszatéve, azok hatékonyan aktiválják a naiv T-sejteket.
 
=== SzuppresszálóSzupresszáló mechanizmusok kikapcsolása ===
A nyirokcsomókban, perifériás szövetekben megjelenő perifériás tolerancia a tímuszban végbemenő centrális tolerancia mechanizmusát kiegészítve az esetleges keresztreaktivitás vagy túlzott aktiválódás eredményeképp kialakuló autoimmunitás megakadályozását szolgálja. A rák az immunrendszer bénításához a gátló citokinek (IL-10, TGF-β) termelése, és a gátló immunsejtek (Treg) odavonzása mellett használja a perifériás tolerancia mechanizmusait, ezzel gátolva az őket egyébként felismerő T-sejtek működését, így a hatékony immunválasz kialakulását. Kiemelt jelentőségű az immunellenőrzési pontok ismerete, terápiás gátlásuk ugyanis óriási áttörést hozott több rendkívül agresszív daganat, köztük a melanóma, vesesejtes rák (RCC), NSCLC és a klasszikus [[Hodgkin-kór|Hodgkin-limfóma]] (cHL) kezelésében is. Az immunellenőrzési pontok közül a legfontosabbak a citotoxikus T-limfocita–asszociált antigén 4 (CTLA-4) és a programozott sejthalál 1 (PD-1) útvonalak, számos kevésbé ismert ellenőrzési pont (pl. TIM-3, LAG-3) mellett.
 
A CTLA-4- és PD-1- (checkpoint-) blokkoló terápiák nagy előnye, hogy nem egy variábilis antigén vagy a polimorf MHC, esetleg egyes személyekből származó T-sejtek vagy DC-k a célsejtjei, hanem a minden személyben meglévő sejtfelszíni molekulák. Ezek sokféle tumortípus és sokféle tumorantigén esetén támadhatók. Ezért jelen adatok szerint a páciensek 20-50 százalékának esetében sikerrel alkalmazhatók és várhatóan egyre több tumortípus esetén válnak elfogadottá. Ugyanakkor nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy általános T-sejt-aktivációt okoznak, azaz igen intenzív (auto)immunreakciókat generálhatnak.
 
==== Anti-CTLA-4 monoklonális ellenanyagok ====
[[Fájl:CTLA-4 signaling.svg|bélyeg|220px|CTLA-4-[[jelút]]]]
Az ellenőrzőpont-gátló terápiák: a dendritikus sejtek (DC) speciális kostimulátor molekulákkal bírnak, amelyek lehetővé teszik jellegzetes működésüket úgy, hogy a naiv T-sejteket is képesek aktiválni. Ismertté vált, hogy nemcsak aktiváló, hanem gátló tulajdonságú receptorokat is expresszálnak, ezek közül a CTLA-4 ilyen. Anti-CTLA-4 monoklonális ellenanyagokkal azonban ez a gátlás blokkolható, ezáltal a T-sejtek (elsősorban a naiv T-sejtek) aktivációja fokozható, jelentősen megnövelve a tumorellenes T-sejt-választ.
 
===== CTLA-4-mediált direkt gátlás =====
A T-sejtek aktivációját gátolva, a CTLA-4 az immunválaszt korábbi fázisban (priming) és centrálisabb elhelyezkedésében (nyirok szövetek) gátolja. A CTLA-4 az effektor T-sejteken, valamint a Treg-sejteken helyezkedik el. Gátlásával az immunrendszer kezdeti, „priming” fázisát fokozzuk, hatására az effektor T-sejtek aktivációs és osztódási rátája TCR-specificitástól függetlenül megnő, továbbá csökken a Treg-sejtek T-sejt-válaszra
==== PD-1-ellenes monoklonális antitestek használata ====
[[Fájl:B7 family ligands and CD28 family receptors.JPG|bélyeg|180px|Az ábra a kostimuláló molekulák kötődését mutatja az APC-k és a T-sejtek esetében. B7 család ligandumokat és azok kölcsönhatását mutatják be a CD28 receptorcsaláddal]]
A PD-1 a [[T-limfocita|T-sejteken]], valamint egyéb immunsejteken helyezkedik el. A PD-1 vagy a PD-L1 blokkolásával az immunrendszer későbbi, ún. „effektor” fázisát serkentjük, a tartósan erős antigénexpozíció miatt kimerült T-limfocitáksejtek visszakapcsolásával. A PD-L1-expresszió tumortípustól függően különböző mértékben figyelhető meg. A PD-1 ellenőrzési pont az immunválasz későbbi, „effektor” fázisában, a perifériás szövetekben felel a T-sejtek gátlásáért.
 
A PD-1 szintén a B7/CD28 családhoz tartozik, mely a T-sejteken kívül B- és NK-sejteken is expresszálódik. Amennyiben a PD-1 a ligandumához (PD-L1 vagy PD-L2) köt, a PD-1-útvonal a TCR-útvonallal együtt aktiválódva felfüggeszti a TCR-jelátvitelt, ezáltal gátolja a T-sejtek szaporodását, citokintermelését (IFN-γ, TNF-α és IL-2) és csökkenti a T-sejtek túlélését. A PD-1-expresszió a T-sejtek kimerülésének jelzője, mivel rendszerint a rengeteg stimulációt megtapasztalt T-sejteken fordul elő, s a T-sejtek funkciójának csökkentésével a fertőzések és tumorok szuboptimális ellenőrzéséhez vezet.
 
=== LAG-3 (CD233) ===
A LAG-3 (CD223) az aktivált T-sejteken expresszált sejtfelszíni molekula,<ref>(Huard és munkatársai, Immunogenetics 39: 213-217, 1994)</ref> NK-sejtek<ref>(Triebel és munkatársai, J Exp Med 171, 1393-1405 (1990)</ref> B -sejtek<ref>(Kisielow és munkatársai, Eur J Immunol 35, 2081-2088 (2005)]</ref> és plazmasejtölő dendritikus sejtek,<ref>(Workman és munkatársai: J Immunol 182: 1885-1891, 2009)</ref> amely fontos, de nem teljes mértékben megértett szerepet játszik ezekben a limfocita alcsoportoknál. Ezenkívül úgy gondolják, hogy a LAG-3 és annak fő liganduma, a II. osztályú MHC kölcsönhatása szerepet játszik a dendritikus sejtfunkció modulálásában.<ref>[Andreae és munkatársai: J Immunol 168, 3874-3880 (2002)]</ref> A közelmúltban végzett preklinikai vizsgálatok dokumentálták a LAG-3 szerepét a CD8+ T -sejtek kimerülésében,<ref>(Blackburn és munkatársai, Nat Immunol 10: 29-37, 2009)</ref> és a LAG-3/II. Interakció blokkolása LAG-3 Ig fúzió alkalmazásával a fehérjéket számos klinikai vizsgálatban értékelik rákos betegeknél. Ebben a vizsgálatban először a LAG-3 alapvető strukturális és funkcionális biológiáját, majd a LAG-3 rákellenes immunterápiában betöltött szerepével kapcsolatos preklinikai és klinikai adatokat vizsgálják.
 
Kevésbé ismert az oldható LAG-3 receptor (LAG-3Ig vagy eftilagimod alfa) MHC II. osztályú agonistaként való alkalmazása az antigént prezentáló sejtek (APC) aktiválására, majd az effektor CD8+ T -sejtekben. A LAC-3Ig és a paklitaxel kombinált klinikai vizsgálatok eredményei metasztatikus emlőrákban (kemo-immunterápia) vagy a metformatikus melanomában a pembrolizumabbal kombinálva.
 
'''<small>Immunfunkciók szabályozása antitestekkel<ref>Mellman et al. Nature 480, 480-489 (2011)</ref></small>'''
[[Fájl:Engineered monoclonal antibodies.svg|bélyeg|220px|Biomérnöki szerkesztése a monoklonális antitesteknek. Olyan monoklonális antitestek típusai,amelyek más struktúrákkal rendelkeznek, mint a természetben előforduló antitestek.
Legfelső sor: monospecifikus antitestek (fragmens antigénkötő, F (ab ') 2 fragmentum, Fab' fragmens, egyláncú változó fragmens, di-scFv, egydoménes antitest)
Alsó sor: bispecifikus antitestek (trifunkcionális antitest, kémiailag kapcsolt F (ab ') 2, bi-specifikusbispecifikus T-sejtes kötőanyag)]]
Az egyik módja annak, hogy az immunrendszer megtámadja az idegen anyagokat a szervezetben, nagyszámú antitestet termel. Az antitest olyan fehérje, amely egy specifikus fehérjéhez ragaszkodik, amit antigénnek neveznek. Az antitestek egész testen keringenek, amíg meg nem találják és az antigénhez kapcsolódnak. Miután összekapcsolódtak, az immunrendszer más részeit felvehetik az antigén tartalmú sejtek elpusztítására. A kutatók olyan antitesteket tervezhetnek, amelyek specifikusan egy bizonyos antigént céloznak meg, például a rákos sejteken. Ezután az ellenanyag sok másolatot készíthetnek erre a célra kifejlesztett laborokban. Ezek monoklonális antitest (mAb-k) néven ismertek.
 
 
<blockquote style="background: #F9F9F9; border: 1px solid black; padding: 1em; width: 50%">
 
<small>
'''„Naked MAb”, nem konjugált antitestek'''
* Anti-CD20 sejtpusztítás ([[rituximab]] – Mabthera/Rituxan, humanizált): B-sejtes Nonnon-Hodgkin lymphomalimfóma
* Anti-CD52 sejtpusztítás ([[alemtuzumab]] – Mabcampath, humanizált): chronicuskrónikus lymphoidlimfocitás leukaemialeukémia (3. vonalban, chlorambucil és fludara rezisztens esetekben)
* Anti-ErbB2 Növekedési faktor receptor gátlás ([[trastuzumab]] – Herceptin, humanizált): emlőtumor
* Anti-VEGF Vaszkularizációs faktor megkötése ([[bevacizumab]] – Avastin, humanizált): colorectalisvégbél- tu.(kolorektális) tumor (+ Lucentis!)
* Anti-EGFR Növekedési faktor receptor gátlás ([[cetuximab]] IgG1 – Erbitux, kiméra): colorectalis tu.végbéltumor (+ Vectibix, rekomb. humán!)
* Anti-EGFR Növekedési faktor signál gátlás ([[panitumab]] IgG2): colorectalis tu.végbéltumor
* Kötődés a CD20, ADCC, CDC ([[ofatumumab]] IgG1) B-sejtes CLL
* Anti-CTL4 jelátvitel ([[ipilimumab]] IgG1) melanoma
[[Fájl:Monoclonal antibodies.svg|bélyeg|220px|[[Monoklonális antitest]]ek a [[Daganatos betegség|daganat]]ok ellen. ADEPT, ellenanyag direkt enzim [[prodrug]] terápia; ADCC, antitestfüggő sejt-közvetített citotoxicitás; CDC, komplementfüggő citotoxicitás; MAb, monoklonális antitest; scFv, egyláncú Fv fragmens]]
A konjugált antitestek egy toxikus molekula inaktív formájához (pl. [[vedotin]]) vagy egy radioaktív izotóphoz (pl. yttrium-90) kötöttek. A konjugált antitestek a toxint vagy a radioaktív izotópot a tumorsejtekhez szállítják, ahol kifejthetik toxikus hatásukat (immunotoxin).<ref>Sattwa S. Neelapu Mol. Oncol 2015.</ref> A „csupasz” antitestek felhasználhatók az immunválasz gátlására és serkentésére. A gyógyszerekkel, radioaktív részecskékkel vagy toxinokkal konjugált monoklonális ellenanyagok gyakorlatilag szállítóeszköznek (homing device) tekinthetők, amelyek a terápiás szereket közvetlenül a kívánt hatás helyére juttatják. A konjugált monoklonális ellenanyagok által közvetített kezelési módokat a célba juttatandó anyag típusa határozzameg. A kemoterápiás szerhez vagy a radioaktív részecskehez kapcsolt monoklonális antitesteket (mAbket) konjugált monoklonális antitesteknek nevezik. Az mAb-t homing eszközként alkalmazzuk,hogy ezeket az anyagokat közvetlenül a rákos sejtekhez vigye. Az mAb az egész testben keringetik, amíg meg nem találja és megragadja a célantigént. Ezután szállítja a toxikus anyagot, ahol a legnagyobb szükség van rá. Ez csökkenti a normál sejtek károsodását a test más részein. A konjugált mAb-ket néha tagjelölt, jelzett vagy betöltött ellenanyagokként is említik.
 
===== radioaktív antitestek =====
A radiojelzett antitestekhez kis radioaktív részecskék kapcsolódnak Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) egy példa egy radioaktív izotóppal jelzett mAb. Ez a CD20antigén elleni antitest, amely a B-sejtek limfocitáin található. Az antitest közvetlenül rákos BsejtekhezB-sejtekhez szállítja a radioaktivitást, és bizonyos típusú nem[[non-Hodgkin-lymphoma limfóma]] kezelésére alkalmazható (/cancer/non-hodgkin-lymphoma.html). Az ilyen típusú antitestekkel végzett kezelést néha radioimmunoterápiakéntradio-immunoterápiaként (RIT) ismerik.
A radioaktív részecskékkel konjugált monoklonális antitest-kezelés (pl. [[ibritumomab tiuxetan]]: ez egy antitest, amely a CD20 antigénhez kötődik, amely megtalálható a [[B-limfocitákonlimfocita|B-sejteken]]. Az antitest radioaktív gyógyszert közvetlenül a rákos B-sejtekhez szállít non-Hodgkin limfómák kezelésére; [[tositumomab]])
 
<blockquote style="background: #F9F9F9; border: 1px solid black; padding: 1em; width: 50%">
</blockquote>
 
===== kemo-immun terápia (ADCsÖADCs), kémiai jelzett antitestek =====
[[Kemoterápia|Kemoterápiás]] szerekkel konjugált (antibody-drug conjugates (ADCs) monoklonális ellenanyagokkal végzett gyógykezelés.
 
* [[Brentuximab vedotin]]
Egy [[antitest]], amely megcélozza a [[CD30 antigén]]t (a limfocitákon található), amelyhez egy kemoterápiás szert kapcsolunk, a gyógyszer neve MMAE. Ezt a gyógyszert Hodgkin limfóma és anaplasztikussanaplasztikus nagysejtes limfóma kezelésére alkalmazzák.
 
* [[Ado-trastuzumab emtansine]] (más néven TDM-1)
Olyan antitest, amely megcélozza a [[HER2]] fehérjét, amelyhez DM1 kemoterápiás gyógyszer-konjugátum kapcsolódik. A calicheamicin (kétszálú törés DNS-en), doxorubicin - antitumor antibiotikumok, amely ellenanyag szelektív - szisztémás toxicitást csökkenti a kemoterápiás szernek. CD33+calicheamicin - AML (akut myeloid leukémia) 20%-nál. A BR96-DOX - colon carcinomavégbélrák, tüdőrák, mellrák modell - emberben, „minimális” betegség esetén használható és emlőrákos betegeknél akkor alkalmazható, ha a rákos sejtekben túl sok HER2.
 
* alemtuzumab
Vannak, akik felerősítik egy személy immunválaszát a rákos sejtek ellen, és hozzákapcsolják őket, és a test immunrendszerének markerként járnak el, hogy elpusztítsák őket. Például az alemtuzumab (Campath), amelyet krónikus limfocitás leukémiában (/cancer/chroniclymphocytic-chronic lymphocytic leukemia.html), (CLL) szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak. Az alemtuzumab kötődik a CD52 antigénhez, amely a limfocitákon (a leukémiás sejteket is magában foglaló sejteken) található. Miután csatlakoztattuk, az ellenanyag vonzza az immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket. Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.
* trastuzumab
Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin) egy antitest elleni HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.
 
===== immuno-liposzómák =====
[[Lizoszóma|Liposzómába]] csomagolt [[nukleotid]]ok vagy [[gyógyszer]] célzása monoklonális antitestekkel (pl. tumorszuppresszor[[tumorszupresszor génekgén]]ek bevitele, szövetspecifikus génbevitel)
 
==== Bispecifikus monoklonális antitestek (bismAb) ====
Ezek a gyógyszerek különböző mAb-k állnak, vagyis ezek képesek 2 különböző fehérjéhez kapcsolódni ugyanabban az időben.
 
===== T-sejt-átirányító bispecifikus antitestek =====
Erre példa a [[blinatumomab]], amelyt bizonyos típusú akut limfocitáslimfoblasztos leukémia (ALL) kezelésére használják. Az egyik része a blinatumomabnak a CD19 fehérjéhez kötődik, amely megtalálható néhány leukémia- és lymphoma limfóma-sejteben. A másik része kötődik CD3, fehérje megtalálható nevezett immun T-sejtekben.
 
===== Sokoldalú nanotest alapú terápia =====
===== sokoldalú nanotest alapú terápia =====
A különböző [[jelút]] célzása egyszerre egyetlen nanotest konstrukcióval pl. több ellenőrzőpont-gátlása. Több szállítási útvonal, beviteli mód (szájon át, bőrön keresztül, belégzéssel, szemen keresztül)
Camelid (Ablynx) nanotest:
A Nanotest alapú terápiák potenciálisan számos kulcsfontosságú előnyt kínálnak:
* formázás, amely lehetővé teszi a nagy affinitás elérését alacsony sűrűségű tumor antigéneken
* többspecifikusmultispecifikus formátumok a hatékonyság növelése és / vagy a menekülés elkerülése érdekében
* TCR vagy CD3 használata
* klinikailag validált felezési idő meghosszabbítása az adagolás csökkentése érdekében
* robusztus gyártás
 
A kis nanotestek moduláris felépítésével tökéletes kiindulópontot jelentenek a multispecifikus T-sejtek toborzási formáinak előállításához. Rugalmasságuk lehetővé teszi, hogy T-sejt-toborzó vegyületeket generáljanak, amelyek egyidejűleg különböző epitópokat céloznak egy daganatos horgonyon (biparatopikumok) vagy egyidejűleg több tumorantigént (bispecifikus) célozzák. TCR α/β reaktív felépülés jóindulatú biztonsága mind az in vitro, mind az in vivo vizsgálatban nem humán főemlősökben nyílt lehetőség a multi-specifikusmultispecifikus nanotest-alapú T-sejt toborzó terápiákra.
 
Anti-GITR agonista nanotest program:
* Egyedülálló hatásmechanizmus és erős pre-klinikai tumor modell adatok
: elősegíti a tumor regresszióját differenciált hatások a TEff és a TReg számára
: fokozza a daganatellenes immunitásthatássalimmunitást, hatással van más immunsejtekre
: szinergizálja a kemoterápiát, a sugárkezelést, rákellenes vakcinákat, ellenőrzőpont-gátlókat
* Az agonista anti-GITR nanotest számos előnnyel járhat az Fc-képes antitestekkel szemben
 
Normális esetben úgy működik, mint egy "off switchs"típusú eszköz, amely segít megóvni a T-sejteket a test többi sejtjének támadásával szemben. Ez akkor történik, amikor a PD-L1-re, egy fehérjére vonatkozik néhány normál (és rákos) sejtre. Amikor a PD-1 kötődik a PD-L1-hez, alapvetően azt mondja, hogy a T-sejt a másik sejtet egyedül hagyja el. Néhány ráksejt nagy mennyiségben tartalmaz PD-L1-et, ami segít nekik elkerülni az immunválaszt. A PD-1 vagy PD-L1 célt mutató monoklonális antitestek blokkolhatják ezt a kötődést és növelhetik az immunválaszt a rákos sejtekkel szemben.
 
==== Az immun-ellenőrzőpont-gátlók hatóhelyei ====
A CTLA-4-gátlók az immunválasz központibb, korai fázisában, míg a PD-1-, ill. PD-L1-gátlók az immunválasz későbbi, effektor fázisában szabadítják fel az effektor T-sejteket a gátlás alól. Az ipilimumab a CTLA-4 gátlásával serkenti a T-sejtek működését. A PD-1- és a PD-L1-gátlók a perifériás szövetekben, például a tumorszövetben szabadítja fel a gátlás alól az effektor T-sejteket.
 
==== PD-1 inhibitorok ====
A PD-1 a [[T-limfocita|T-sejteken]], valamint egyéb az immunrendszer sejtjein helyezkednek el. A PD-1 vagy a PD-L1 blokkolásával az immunválasz későbbi, ún. „effektor” fázisát serkentjük, a tartósan erős antigénexpozíció miatt kimerült T-limfocitáksejtek visszakapcsolásával. A PD-L1-expresszió tumortípustól függően különböző mértékben figyelhető meg, az azonban még kérdéses, hogy a PD-1-blokád eredményessége a tumorsejtek, a TIL vagy egyéb immunsejtek PD-L1-expressziójával függ-e össze.
 
A kezelés tovább finomítható, ha specifikusan a PD-L1-et blokkoló antitestet alkalmazunk, így ugyanis megmarad a PD-1:PD-L2 kapcsolat, ami megőrzi a saját struktúrák iránti toleranciát. További előny a PD-L1 blokkolásánál, hogy mivel a PD-L1 a CD80-hoz is tud kötődni, blokkolásával a PD-L1:CD80 kapcsolat által közvetített T-sejt-gátlás is csökken.
A PD-1 antitest monoterápiában számos tumortípuson széles aktivitást mutatott. A precíziós orvoslás gazdagítja leginkább valószínűleg a monoterápiára reagáló tumorokat, és azonosítja azokat, akik számára alternatívákat, például kombinált terápiákat kell feltárni.
 
A vizsgált PD-1 antitestekkel végzett kombinációk közé tartoznak a standard terápiák (kemoterápia, sugárterápiaradioterápia), célzott terápiák, más immunológiai modulátorok, tumor vakcinák és onkolitikus vírusok kombinációi. A kombinációs terápia célja az, hogy javuljon a betegség összetett toxicitási állapota.
 
==== PD-L1 inhibitorok ====
* Avelumab (Bavencio)
* Durvalumab (Imfinzi)
 
==== CTLA-4 ====
A CTLA-4 az effektor T-sejteken, valamint a Treg-sejteken található. Gátlásával az immunrendszer kezdeti, ún.„priming” szakaszát serkentjük, hatására az effektor T-sejtek aktivációs és proliferációs rátája TCR-specificitástól függetlenül megnő, továbbá csökken a Treg-sejtek T-sejt-válaszra kifejtett bénító hatása. Mindez a perifériás T-sejtek számának, valamint a T-sejt-pool diverzitásának növekedését eredményezi. A CTLA-4 egy olyan fehérje, amely néhány T-sejten található, egyfajta "kikapcsoló" -ként működik, hogy az immunrendszert ellenőrizze. Az [[ipilimumab]] és a [[tremelimumab]] a T-sejtek CTLA-4 molekuláját gátolják, melynek következményeként erôsítik a tumorellenes T-sejtes választ. Több kutatócsoport is feltételezte, hogy a CTLA-4 elleni antitest a (CD4+, CD25+, FoxP3+) regulátor T -sejtek számát csökkenti, azonban a kutatási eredmények ezt nem támasztották alá. Újabb megfigyelések szerint a tremelimumab kezelést követôen a melanómás betegek szérumában megemelkedik a Th17 sejtek száma. Ez a Th17 sejtszám növekedés az autoimmun toxicitással korrelált, viszont a melanoma ellenes immunválasszal nem.
 
* Ipilimumab (Yervoy)
|-
| Durvalumab || anti-PD-L1 || 2017 || UCC || ||
|} ''<small>PD-1: programozott sejthalál fehérje 1; PD-L1: programozott sejthalál ligandum 1; CTLA-4: citotoxikus T-limfocita antigén 4; FDA: Food and Drug Administration; EMA: European Medicines Agency; RCC: vesesejtes rák; HNSCC: fej-nyaki laphámsejtes rák; NSCLC: nem kissejtes tüdőrák; cHL: klasszikus Hodgkin-limfómakór; UCC: urotelsejtes rák; MCC: Merkel-sejtes karcinóma</small><small></small>''
 
=== Kiméra antigén receptor (CAR) T-sejtes terápia ===
A ''CAR T-sejtterápiákatsejt terápiákat'' néha gén- vagy sejtterápiaként vagy egy örökbefogadó sejt-transzferterápiának nevezik. A [[CAR T-sejtes terápiák]]ban használt [[T-sejtlimfocita|T-sejteket]]eket megváltoztatják laboratóriumi körülmények között, hogy felismerjék a specifikus [[rák]]osrákos sejteket mesterséges [[Receptor (biokémia)|receptor]] (kiméra antigén receptor vagy CAR) hozzáadásával. Ez segít pontosabban azonosítani a specifikus rákos sejt [[antigén]]eket. Mivel a különböző daganatok különböző antigénekkel rendelkeznek, minden egyes tumort egy adott tumor antigénjére készítenek. Például bizonyos típusú [[leukémia]] vagy [[limfóma]] [[CD19]] nevű antigént tartalmaz a rákos sejtek külső felszínén. A rákos megbetegedések kezelésére szolgáló CAR T-sejtes terápiák a CD-19 antigénhez kapcsolódnak, és nem működnek olyan rák esetén, amely nem rendelkezik a CD19 antigénnel. A beteg saját T-sejtjeit használják a CAR T-sejtek létrehozására. Ehhez a technikához a T-sejteket eltávolítják a páciens véréből és genetikailag megváltoztatják a laboratóriumban, hogy a felületükön specifikus antigénreceptorok (úgynevezett [[Kimura Arava|kiméra]] antigénreceptorok vagy CAR-k) legyenek. Ezek a receptorok a rákos sejtek felszínén lévő fehérjékhez kapcsolódnak. A T-sejteket ezután megsokszorozzák a laboratóriumban, és visszaadják a betegnek, ahol meg keresik a rákos sejteket, és pontos támadást indítanak ellenük.
 
Jelenleg csak néhány CAR T-sejtes terápiát engedélyeztek az [[Egyesült Államok]]ban bizonyos fejlett, nehezen kezelhető leukémiák és limfomák számára. Ezek a jóváhagyások a klinikai vizsgálatok eredményein alapulnak, amelyek azt mutatják, hogy sok beteg esetében a rákot a kezelés után már nem lehetett megtalálni. Még nem tisztázott, hogy ezek a kezelések hosszú távú gyógyulást eredményeznek-e. Napjainkban két CAR T-sejtes terápiát engedélyeztek az [[Egyesült Államok|Egyesült Államo]]kban való használatra. Az egyik a kifejlett vagy visszatérő [[akut lymphoblastoslimfoblasztos leukémia]] gyermekek és fiatal felnőttek számára. A másik a kifejlett vagy visszatérő nagy B-sejtes limfóma bizonyos típusaira vonatkozik. Ez a típusú limfóma a [[non-Hodgkin- limfóma]] egyik fajtája. A [[dinutuximab]] [[neuroblastoma]]-sejtek (éretlen idegsejtek) felszínén expresszálódó egyik antigénhez, az úgynevezett [[GD2 gangliozid fehérj]]éhez kötődő [[monoklonális kiméra antitest]]. A malignus neuroblastoma-sejtekhez kötődve azok megfelelő célpontjaivá válnak az [[immunrendszer]]nek, ami a daganatos sejtek elpusztításával visszafordíthatja a kórfolyamatot, vagy legalábbis lassíthatja annak progresszióját.<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0125</ref>
 
Az Adoptív T-sejt (ACT) terápia gyorsan fejlődik, és a CD-19-specifikus Chimeric Antigen Receptor (CAR) expresszáló T-sejttermék [[FDA]] általi jóváhagyásával a B-sejt leukémiák ([[tisagenlecleucel]]) kezelésére új korszakba lépett. Ugyanakkor jelentős kihívások állnak fenn, többek között a cél-antigén és a megfelelő CAR-ok vagy T-sejt receptorok (TCR) biztonságosságának felmérése, a T-sejt fitonizáció optimalizálása és a kombinált megközelítések keresése annak érdekében, hogy a T-sejtek szolid tumorokat célozzanak meg.
 
=== Anti-TIGIT, OMP-313M32 antitest terápia ===
Az Anti-TIGIT egy olyan immun-onkológiai terápiás jelölt, amely az immunrendszer elnyomását gátolja a daganatokban, és lehetővé teszi az immunrendszer daganatellenes aktivitását, hasonlóan a forgalomba hozott kontrollpont-inhibitorokhoz, amelyek a PD-L1-PD-1 tengelyt célozzák. TIGIT -ről (T-sejt immunreaktora Ig és ITIM doménekkel) blokkolja a T-sejteket a tumorsejtek támadásától, és szerkezetükben és működésükhöz hasonló a PD-1 gátló proteinhez. Az anti-TIGIT antitest célja, hogy aktiválja az immunrendszert több mechanizmus révén, és lehetővé tegye a tumorellenes aktivitást. A preklinikai vizsgálatokban az anti-TIGIT antitestek növelték a citotoxikus T-sejt aktivitást a tumorsejtekkel szemben és csökkent T-sejt-szuppressziótszupressziót. A különböző lágyrész daganatok syngén egérmodellein alkalmazott helyettesítő anti-TIGIT ellenanyag dózisfüggő, hatásos egyágú daganatellenes hatékonyságot mutatott. Az anti-TIGIT antitestek kombinációs aktivitást mutattak az anti-PD1 és az anti-PD-L1 kontrollpont inhibitorokkal is a preklinikai modellekben. Amikor az egereket, amelyek tumorai teljes anti-TIGIT-kezelést követően teljes regressziót értek el, az anti-TIGIT plusz anti-PD1 vagy anti-TIGIT plus anti-PD-L1 daganatsejtekkel újra kihívást jelentettek, és továbbra is védtek a tumornövekedéstől.
 
=== ROR-γ agonisták az új immunonkológiai megközelítés ===
A retinoid-sav receptorhoz kapcsolódó orfán receptor-γ (ROR-γ) a fő transzkripciós faktor, amely felelős a 17-es típusú effektor T-sejtek differenciálódásáért és funkciójáért. A szintetikus ROR-γ agonisták modulálhatják az immunsejt génexpressziót a 17-es típusú helpersegítő (Th17) és a citokin (Tc17) T-sejtek fokozásával, stimulálva egy erős antitumor választ, amely magában foglalja az emelkedett immunaktivitást és csökkent immunválaszt. Az ROR-γ agonisták ígéretesnek bizonyultak monoterápiában és kombinációs terápiában szingéni tumor modellekben.
 
==== Az ROR-γ agonisták csökkentik az immunszupressziót és növelik az immunaktivitást ====
A ROR-γ agonisták aktiválják a transzkripciós program kettős modulációs immunonkológiai utakat.
* Növelik a pro-immun kemokineket és a citokineket
* Növelik az effektor sejteket a daganatokban
* Megnövelik a T -sejtek antitumor túlélését és memóriaválaszait
 
=== Tumorsejt vakcinák ===
 
==== Dendritikus sejt vakcinák, adoptív T-sejt specifikus immunterápia ====
[[Fájl:Dendritic cell therapy.png|bélyeg|240px|DendritkusDendritikus sejt (DC) terápia, adoptív T-sejt terápia. RákspecifikusTumorspecifikus T-sejteket lehet előállítani fragmentációval és izolálásával a tumort infiltráló limfocitákból genetikai módosítással a perifériás vérből. Ex vivo aktiválják és tenyésztik a sejteket, majd transzfúzióval visszajuttatják a recipiensbe]]
A daganatból kikerülő tumorantigéneket a dendritikus sejtek (DCsDC-k, amelyek az antigénprezentáló sejtek közé tartoznak), felismerik, majd bemutatják a limfocitáknak, amelyek előtte alvó fázisban voltak. Az antigénbemutatás létrejöttéhez számos kapcsolódási pontra van szükség. A daganat ezeken keresztül próbálja elhárítani, hogy a T-limfocitasejt felismerje, illetve az antigén prezentáló sejtlimfocita kapcsolatba is beleszól a tumor.<ref>http://www.lymphomakonferencia.hu/index.php/.../4-eloadasok?...14...</ref>
 
A dendritikus sejt-alapú vakcina előállításához a sejteket többféle úton nyerhetjük. Az egyik általánosan használt módszer a perifériás vérből származó monocitákból indul ki. Tekintve, hogy normálisan a fehérvérsejteknek alig 1%-a monocita, a leukoferezis előtt a csontvelői mielopoiezist növekedési faktor, pl. GM-CSF (granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor) adásával stimulálni kell. Az így előkezelt betegek perifériás véréből leukoferezissel nyerhetünk fehérvérsejt szuszpenziót, amiből a monocitákat izoláljuk, majd laboratóriumi körülmények között GM-CSF és IL-4 (interleukin 4) jelenlétében egy hétig tenyésztjük (38, 50). A tenyésztési periódus végére a sejtek jellegzetes morfológiai átalakuláson mennek keresztül és nyúlványos, dendritikus sejtekké válnak. A sejtek differenciálódását két lényegesen eltérő funkcionális állapot jellemzi: az ún. éretlen dendritikus sejtekre az antigén felvétel, míg az érett sejtekre az antigén bemutatás jellemző. A differenciálódási folyamatot számos változás kíséri a fenotípus és sejtfunkciók vonatkozásában. Az éretlen dendritikus sejtek a környezetből antigént tudnak felvenni és sejten belül feldolgozni. Az antigén felvétel történhet fagocitozis vagy pinocitozis útján, valamint számos receptor-mediálta folyamat is ismert pl. lektin-, Fc-, Ig-receptorok részvételével. Az antigén felvétel, de feltételezhetően attól független stimulusok is (mint pl. IFNaIFN-α, b;IFN-β, IL-1b;1β, TNFa;TNF-α, CD40) beindítják a dendritikus sejtek érési-, differenciálódási folyamatát, amivel párhuzamosan az antigén felvevő receptorok sejtfelszíni expressziója fokozatosan csökken. Az érett dendritikus sejtek további antigén felvételre már nem képesek. Feladatuk az, hogy az előkészített antigént az immunsejtek számára felismerhető módon a felszínükön prezentálják. Ebből a szempontból a szervezet leghatékonyabb antigén prezentáló sejtjei, tekintve, hogy a sejtfelszínen expresszált antigén komplexumok
száma sokszorosan (10-100-szorosan) felülmúlja a többi antigén bemutató sejtet (B -sejtek, monociták). Az antigén bemutatás során aktiválják az antigént felismerő CD8+ citotoxikus és CD4+ helpersegítő T limfocitákat-sejteket, ill. a szervezetben egyedülálló módon képesek naiv CD8+ T -sejteket is aktiválni. Az antigén bemutatása a fő hisztokompatibilitási antigénekkel (MHC-I és MHC II) kapcsoltan történik.
 
[[Sipuleucel-T]]: Ez az egyetlen jóváhagyott oltóanyag Amerikában előrehaladott prosztatarák kezelésére, ahol már nem segített a hormonterápia.
 
A dendritikus sejtekben in vitro is végbemenő differenciálódási folyamat lehetőséget ad a sejtek laboratóriumi manipulálására. A prekurzorokból átalakult éretlen dendritikus sejtek képesek arra, hogy a tenyésztő oldatba juttatott különféle antigén struktúrákat felvegyék és intracellulárisan feldolgozzák, továbbá, arra is, hogy a felszínre expresszálják az MHC I molekulák antigénkötő helyéhez pontosan illeszkedő antigén epitópokat. A dendritikus sejt-alapú vakcinálás széleskörű klinikai bevezetésének egyik alapvető akadálya az, hogy nem áll rendelkezésre minden beteg számára immunológiailag alkalmas tumor asszociált antigén (TAA). Az ideális TAA tumorspecifikus, jó antigenitással rendelkezik, a megfelelő tumor típusban általánosan előfordul és a beteg HLA típusa nem korlátozza az antigén prezentálást. Ilyen pl. a mutáns p53 colorectalisvégbél- (kolorektális) carcinomábankarcinómában. Ideális esetben ezek a tumor antigének nélkülözhetetlenek a tumor növekedéséhez, következésképpen a tumor nem tudja elrejteni azokat az immunterápia elől. Az is fontos szempont, hogy a TAA a sejtfelszínen megjelenő molekula legyen, különben a dendritikus sejtek által aktivált T -sejtek nem ismerik fel a tumorsejteket. A gyakorlatban azonban ezek száma kevés, és a jelenleg ismert tumor antigének többsége a normál szöveti antigén repertoárból kerül ki (mint pl. a tirozináz, vagy gp100 melanómában). Ez magába rejti a keresztreakció révén kialakuló autoimmun reakció lehetőségét. A korai klinikai vizsgálatokban olyan elôrehaladott állapotú daganatos betegeken végezték a dendritikus sejt-alapú vakcinációt, akiknél a hagyományos kezelés eredménytelen volt. Még ezekben a reménytelen esetekben is számos siker született és a több mint 1000 vakcináció mintegy 50%-ban sikerült kedvezőklinikai hatást kimutatni. Saját tapasztalataink alapján a colorectaliskolorektális car-cinómáskarcinómás betegek DC-alapú tumor antigénnel történővakcinálása, egyre intenzívebben jelentkezőhelyi reakciót eredményez, jeléül a sikeres immunizációs folyamatnak.
Az eddigi klinikai vizsgálatokban tapasztalt kifejezett hatékonyság és alacsony toxicitás miatt várhatóan rövidesen bevezetésre kerül a tumorkezelés korai stádiumaiban is (így pl. a magas recidíva rizikójú I. stádiumban lévőmelanómás betegek adjuváns kezelésében).<ref>BőRGYÓGYÁSZATI ÉS VENEROLÓGIAI SZEMLE 82. ÉVF. 2. 61–66.</ref>
 
==== Vektor alapú vakcinák ====
A vektorok speciális vírusok, baktériumok, élesztősejtek, vagy más hordozók, amelyeket arra lehet használni, hogy antigéneket szállítsanak a szervezetben.
 
===== onkolitikus vírusok =====
''Onkolitikus vírusok'' új osztályát képviselik az immunonkológia terápiás szereinek, amelyek elősegítik az antitumor válaszokat egy kettős hatásmechanizmuson keresztül, ami egy szelektív riasztják az immunrendszert, hogy megtámadják a rákos sejteket. Erre példa a [[Talimogene laherparepvec]], ami egy onkolitikus vírus, amely módosították, hogy a GM-CSF, egy fehérje, amely növeli az immunválaszt. Ezt a vírust lehet használni, hogy melanómák, nyirokcsomók kezelésére olyan esetekben,, ahol nem lehet eltávolítani sebészi úton a tumort. A vakcinát közvetlenül beinjektálják a tumorba minden 2 hétben.tumorsejt elpusztítást és a szisztémás tumorellenes [[immunitás]] indukcióját jelent. A molekuláris és celluláris hatásmechanizmus nem teljesen tisztázott, de valószínű, hogy függ a vírus replikáción belül transzformált sejtektől, az indukció okozta primer sejthalál mértékétől, a tumorsejt és az ''antivirális'' elemek kölcsönhatásától és a veleszületett és adaptív tumorellenes immunitás megindításától. Különböző őshonos, genetikailag módosított vírust fejlesztettek ki daganatgátló szerekkel, amelyeket jóváhagyott első rákellenes vírus vakcinaként az amerikai Food and Drug Administration (FDA).<ref>http://www.nature.com/nrd/journal/v14/n9/full/nrd4663.html</ref>
A vírusok olyan típusú csírái, amelyek képesek megfertőzni és a rákos sejteket elpusztítani.
 
==== A rák megelőzésére szolgáló vakcinák ====
Sokan talán nem veszik észre, de egyes daganatokat vírusok okoznak. Azok a vakcinák, amelyek segítenek megvédeni az ilyen vírusokkal szembeni fertőzések ellen, szintén elősegíthetik egyes rákos megbetegedések megelőzését.
 
===== papillomavírus (HPV) =====
Az emberi papillomavírus (HPV) egyes törzsei a méhnyak, az anális, a torok és más rákos megbetegedésekhez kapcsolódnak. A HPV elleni vakcinák elősegíthetik a rákos megbetegedések elleni védelmet.
 
megbetegedések elleni védelmet.
===== hepatitis B vírussalvírus (HBV) =====
A hepatitis B vírussal (HBV) szembeni krónikus (hosszú távú) fertőzésben szenvedők nagyobb kockázatot jelentenek a májrákban. A HBV-fertőzés megakadályozását célzó vakcina megszerzése ezért csökkentheti az emberek májrák kialakulásának kockázatát.
 
==== Néhány gyakori daganatos megbetegedés, amelyben vakcinákat tesztelnek ====
 
* Agydaganatok (különösen glioblasztóma)
* Mellrák
* Méhnyakrák
* Végbélrák
* Colorectalis rák
* Veserák
* Vese rák
* Tüdőrák
* Limfóma
* Lymphoma
* Melanóma
* Hasnyálmirigy-rák
* Prosztatarák
* Prosztata rák
 
=== Egyéb, nem specifikus immunterápiák ===
A célzott immunterápiák mellett nem specifikus immunmoduláción alapuló stratégiákat is alkalmaznak és fejlesztenek daganatok gyógyítására.
 
==== AXL inhibitor ====
* Bemcentinib
első osztályú, nagyon szelektív, orális AXL inhibítor.
 
====Immuntoxin terápia====
==== Immuntoxin terápia ====
Bakteriális ([[diftéria]] toxin, [[pseudomonas]] exotoxin) vagy növényi ([[ricin]] A, [[saporin]], amely antiCD7 hatású) toxinokkal konjugált monoklonális antitestekkel, ellenanyagokkal végzett kezelés (pl. [[gemtuzumab]], [[ozogamicin]] (A CD33 pozitív akut mieloid leukémia kezelésére). A [[denileukin diftitox]]: egy immunrendszeri fehérje, az interleukin-2-höz (IL-2) csatolt diftéria toxin. Bár ez nem egy antitest, az IL-2 általában kötődik bizonyos sejtekhez a szervezetben, amelyek tartalmazzák a CD25 antigént, így lehetővé teszi, hogy toxint szállítson ezekhez a sejtekhez.
 
==== Mikobaktériumok, Bacille Calmette-Guérin (BCG) ====
[[Fájl:Mycobacterium bovis BCG ZN.jpg|bélyeg|Mycobacterium bovis BCG ZN-festés]]
Erőteljes gyulladáskeltő tulajdonságán alapszik a felszíni hólyagrák kiegészítő kezelése mikobaktériumokkal. A [[Sebészet|sebészi]] daganateltávolítást követően több alkalommal [[BCG védőoltás|BCG]]-oldatot juttatnak a [[húgyhólyag]]ba. A kialakuló [[citokin]]környezet feltehetően elősegíti a megfelelő Th-polarizációval járó immunválasz kialakulását.
 
==== Citokinek ====
[[Fájl:CD4+CD25+-Regulatory-Cells-Contribute-to-the-Regulation-of-Colonic-Th2-Granulomatous-Pathology-pntd.0001269.s004.ogv|bélyeg|CD4+ CD25+ -regulátor sejtek kapcsolata a vastagbél-Th2-granulomatózisának patológiájához]]
[[Fájl:PDB 1itf EBI.jpg|bélyeg|240px|Interferon-alfa 2a]]
Az immunstimuláló citokinek[[citokin]]ek (IL-2, IFNγ) kimutatható vírus- és tumorellenes hatással bírnak, azonban szisztémás alkalmazásuk veszélyes mellékhatásokkal járhat az immunsejtek általános aktivációjának következében. Megoldást jelenthet a sejtek ex vivo kezelése, majd visszajuttatása a szervezetbe, illetve a célzott bevitel. A citokinek szabályozó hatásaiban rejlő lehetőségeket egyre több terápiás eljárás során kísérelik meg alkalmazni. Vakcináció során citokinreceptor-specifikus ellenanyagokkal lassítják a fertőzés terjedését, másrészt adjuvánsként adnak olyan citokineket, melyek a szervezet citotoxikus válaszát erősítik, vagy a citotoxikus memória-sejtek túlélését segítik. Ilyen próbálkozás egyes HIV-vakcinákban az IL-2 és IL-12 vagy egyes TBC-vakcinákban az IL-7 és IL-15 alkalmazása.
 
A tumorterápiában is elsősorban a citotoxikus válasz erősítése a cél (pl. IL-2 és IFNα alkalmazása melanómában), továbbá a hemopoézisre ható faktorok (pl. EPO, CSF-ek, IL-11) adása a tumor és/vagy a kemoterápia okozta immunhiány csökkentésére. Ugyanakkor ismert, hogy egyes tumorok létrejöttében szerepe van bizonyos növekedési faktorok által indukált szignáloknak (ilyen faktorok pl. a PDGF-β, SCF, CSF, EGF, amelyek oszteoszarkómák, egyes tüdő- és melltumorok, leukémiák kialakulásában játszhatnak szerepet). Jellemző lehet citokinek, ill. citokinreceptorok túlzott expressziója – pl. az IL-2, az IL-2R, az IL-6, az IL-10 egyes T-, ill. B-sejtes malignanciákban. Másrészt citokinek vagy citokinreceptorok génjében kimutatható mutációk és genetikai polimorfizmusok – pl. a TGF-βR, a TNFαTNF-α, az IL-1β egyes limfómákban, petefészek és mellrákokban, vastagbél-, gyomor- és hasnyálmirigytumorokban – szintén befolyásolják a kórkép kialakulását. Ezekben az esetekben az adott receptorok, ill. jelátviteli utak gátlásával próbálnak eredményeket elérni.
 
=====interleukinek=====
===== interleukinek =====
* [[Interleukin]]-2 (IL-2), eleinte T-sejtnövekedési faktornak (TCell Growth Factor – TCGF)
* [[Interleukin]]-2 (IL-2), eleinte T-sejtnövekedési faktornak (T Cell Growth Factor – TCGF)
Az IL-2 egyik legfontosabb biológiai hatása, hogy T-sejtek stimulációját követően kifejeződő, nagy affinitású IL-2R-on keresztül nemcsak a proliferációt indítja el, hanem egyúttal előidézi a Fas és a FasL megjelenését is az aktiválódó T-sejteken, így érzékenyítve azokat az AICD (Activation Induced Cell Death) iránt. Az IL-2 a naiv T- és a Th1-sejtek mellett a CD8+-effektor T- és az NK-sejtek aktivációját és citolitikus funkcióját is elősegíti. E mellett a Treg-sejtek fontos differenciációs és növekedési faktora, továbbá serkenti a B-limfociták osztódását és differenciálódását is. A [[citokin]]ek olyan anyagok, amelyeket az immunrendszer sejtjei termelnek (Takt, Th1, Tc, NK). A limfociták aktiválódását és differenciálódását szabályozó citokin az IL-2. Ezek döntő fontosságú hatásúak más immunrendszeri sejtek és vérsejtek növekedésének szabályozására és aktivitására (receptorai: IL-2R IL-2Rα (CD25) / β (CD122)/γ (CD132)). Akut gyulladás kiváltására képes, T-sejt és M1 makrofág aktiválásával (célsejt: Th, CTL, NK, B). Fokozzák a T sejtek aktivitását (hatásai: T, CTL aktiváció és proliferáció, NK aktivitás, AICD, Treg homeosztázis, B aktiváció). A ''citokineket'' a bőr alá, az izomba vagy vénába fecskendezve alkalmazzák a terápiában. Az IL-2 jóváhagyott előrehaladott veserák és metasztatikus melanoma kezelésére. Más interleukinok, mint például IL-7, az IL-12 és IL-21 ma még tanulmányozzák.
Az IL-2 egyik legfontosabb biológiai hatása, hogy T-sejtek stimulációját követően kifejeződő, nagy affinitású IL-2R-on keresztül nemcsak a proliferációt indítja el, hanem egyúttal előidézi a Fas és a FasL megjelenését is az aktiválódó T-sejteken, így érzékenyítve azokat az AICD (Activation Induced Cell Death) iránt. Az IL-2 a naiv T- és a Th1-sejtek mellett a CD8+-effektor T- és az NK-sejtek aktivációját és citolitikus funkcióját is elősegíti. E mellett a Treg-sejtek fontos differenciációs és növekedési faktora, továbbá serkenti a B-sejtek osztódását és differenciálódását is. A [[citokin]]ek olyan anyagok, amelyeket az immunrendszer sejtjei termelnek (Takt, Th1, Tc, NK). A limfociták aktiválódását és differenciálódását szabályozó citokin az IL-2. Ezek döntő fontosságú hatásúak más immunrendszeri sejtek és vérsejtek növekedésének szabályozására és aktivitására (receptorai: IL-2R IL-2Rα (CD25) / β (CD122) / γ (CD132)). Akut gyulladás kiváltására képes, T-sejt és M1 makrofág aktiválásával (célsejt: Th, CTL, NK, B). Fokozzák a T-sejtek aktivitását (hatásai: T, CTL aktiváció és proliferáció, NK aktivitás, AICD, Treg homeosztázis, B aktiváció). A ''citokineket'' a bőr alá, az izomba vagy vénába fecskendezve alkalmazzák a terápiában. Az IL-2 jóváhagyott előrehaladott veserák és metasztatikus melanoma kezelésére. Más interleukinok, mint például IL-7, az IL-12 és IL-21 ma még tanulmányozzák.
* [[Interleukin]]-12 (IL-12)
A celluláris immunválasz szabályozásában, szerepet játszó, IL-12-családba tartozó citokineket monociták és DC-kdendritikus sejtek termelik. Az antigén-bemutató sejtek által termelt IL-12 Th1 irányba tolja el a CD4+ T-sejtek aktivációt követő differenciálódását, az IL-23 pedig gyulladásos környezetben, IL-6 és TGF-β jelenlétében az IL-17-et termelő Th17-sejtek létrejöttét segíti. A citokincsalád legutóbb azonosított tagja, az antiinflammatórikus hatású IL-27 is a Th-effektor populációk szabályozásában tölt be szerepet. Az [[Interleukin]]-12 (IL-12) fokozza az NK- és T -sejtek aktivitását, B -sejt növekedési faktor. Vakcina adjuváns; metasztatikus vese cc, melanoma). Vakcináció során citokinreceptor-specifikus ellenanyagokkal lassítják a fertőzés terjedését, másrészt adjuvánsként adnak olyan citokineket, melyek a szervezet citotoxikus válaszát erősítik, vagy a citotoxikus memória-sejtek túlélését segítik. Ilyen próbálkozás egyes HIV-vakcinákban az IL-2 és IL-12 vagy egyes TBC-vakcinákban az IL-7 és IL-15 alkalmazása.
 
===== interferon alfa, IFN-α =====
[[Interferon alfa|IFN-α]] vírusfertőzés, valamint sejtaktiváció hatására keletkező, effektor és szabályozó hatású citokin. Az IFN-α monocitákból, DC-kből, az IFN-β fibroblasztokból, míg az IFN-γ főként T-sejtekből és NK-sejtekből szabadul fel. Az IFN-γ fő szerepe a makrofágok aktivációja. Az [[interferon]]ok olyan kémiai anyagok, amelyek segítenek a szervezetet ellenállóbbá tenni a vírus fertőzésekkel és a rákkal szemben.Fokozza a MHC class I, az FcR, a tumor antigének és adhéziós molekulák expresszióját, antiangiogenikus, fokozza a B- és a T-sejtek aktivitását, stimulálja a makrofágokat és a DC-ket. Csak az IFN-α]] alkalmazható rák kezelésére (Hajas sejtes leukémia, krónikus mielogén leukémia (CML), Follikuláris non-Hodgkin limfóma, Cutan (bőr) T-sejtes limfóma, veserák, melanóma).
 
=====interferon- Tumor nekrózis faktor alfa, IFN(TNF) =====
A molekulacsalád legrégebben felfedezett két tagját, a [[Tumor nekrózis faktor alfa|TNF-alfát]] és a LT-t (LymphoToxin) eredetileg, mint szolúbilis faktort írták le, és tumornekrotizáló hatásuk alapján nevezték el. A TNF-alfát általános leromlást (kahexiát) okozó hatása miatt kahektinnek is nevezték. A veleszületett immunitásban és a gyulladási folyamatokban résztvevő citokin. Akut gyulladás kiváltására képes. A TNF-receptorok (Tumor Necrosis Factor Receptor – TNFR) és ligandumaik (TNF) egy-egy molekulacsaládot alkotnak, melynek tagjai többségükben membránhoz kötött formában fordulnak elő. Itt jegyezzük azonban meg, hogy a TNF mint citokin, a gyulladási folyamatok, az intracelluláris kórokozókkal szembeni védelem alapvető szereplője. A [[Gram-festés|Gram-negatív baktériumok]] által okozott fertőzést követően, az endotoxin hatására először a makrofágokból felszabaduló TNF-α jelenik meg a vérben, és ez önmagában is előidézi az időben egymás után kimutatható IL-1 és IL-6 termelődését
IFN-α vírusfertőzés, valamint sejtaktiváció hatására keletkező, effektor és szabályozó hatású citokin. Az IFNα monocitákból, DC-kből, az IFNβ fibroblasztokból, míg az IFNγ főként T-limfocitákból és NK-sejtekből szabadul fel. Az IFNγ fő szerepe a makrofágok aktivációja. Az [[interferon]]ok olyan kémiai anyagok, amelyek segítenek a szervezetet ellenállóbbá tenni a vírus fertőzésekkel és a rákkal szemben.Fokozza a MHC class I, az FcR, a tumor antigének és adhéziós molekulák expresszióját, antiangiogenikus, fokozza a B és a T sejtek aktivitását, stimulálja a makrofágokat és a DC-ket. Csak az [[IFN-alfa]] alkalmazható rák kezelésére (Hajas sejtes leukémia, krónikus mielogén leukémia (CML), Follicularis non-Hodgkin lymphoma, Cutan (bőr) T-sejtes lymphoma, Veserák, Melanoma).
===== tumornekrózisfaktor-alfa (TNF-α) =====
A molekulacsalád legrégebben felfedezett két tagját, a TNFα-t és a LT-t (LymphoToxin) eredetileg, mint szolúbilis faktort írták le, és tumornekrotizáló hatásuk alapján nevezték el. A TNFα-t általános leromlást (kahexiát) okozó hatása miatt kahektinnek is nevezték. A veleszületett immunitásban és a gyulladási folyamatokban résztvevő citokin. Akut gyulladás kiváltására képes. A TNF-receptorok (Tumor Necrosis Factor Receptor – TNFR) és ligandumaik (TNF) egy-egy molekulacsaládot alkotnak, melynek tagjai többségükben membránhoz kötött formában fordulnak elő. Itt jegyezzük azonban meg, hogy a TNF mint citokin, a gyulladási folyamatok, az intracelluláris kórokozókkal szembeni védelem alapvető szereplője. A Gram- -baktériumok által okozott fertőzést követően, az endotoxin hatására először a makrofágokból felszabaduló TNF-α jelenik meg a vérben, és ez önmagában is előidézi az időben egymás után kimutatható IL-1 és IL-6 termelődését
 
A Th1-sejtek elsősorban a makrofágokat aktiváló, a gyulladási és a citotoxikus folyamatokban szerepet játszó limfokineket (IL-2, IFNγIFN-γ, TNFαTNF-α) termelik, és így főként az intracelluláris kórokozók elleni védelem során elengedhetetlenek. A makrofágok hatékonyan ismerik fel a szervezetben folyamatosan keletkező tumorsejteket, amelyek elpusztítása többféle mechanizmussal történhet – így TNF-α, reaktív oxigéngyökök, toxikus anyagok termelésével. A makrofágok által termelt kemokinek a patogén támadásának színhelyére vonzzák a gyulladási folyamatok sejtjeit – főként a neutrofil granulocitákat –, míg mások (TNF-α, IL-1, IL-6) szisztémásan hatva, pl. a gyulladást kísérő láz kialakulásában játszanak fontos szerepet.
 
A TNF-TNFR család tagjai az immunrendszer működésének több pontján töltenek be jelentős funkciót. Szekretált citokinként a TNF gyulladási folyamatok és az intracelluláris kórokozókkal szembeni védelem alapvető szereplője. A TNF-TNFR család számos tagja vesz részt az adaptív immunválasz szabályozásában. Egyrészt fontos szerepet játszanak az antigén-bemutató sejtek (pl. DC-k) érésében, aktiválódásában (elsősorban a CD40-CD40L kapcsolat révén), másrészt befolyásolják mind a T-, mind a B-limfocitáksejtek aktivációját és differenciációját, az effektor és memóriasejtek kialakulását és működését.
 
A tumorterápiában is elsősorban a citotoxikus válasz erősítése a cél (pl. IL-2 és IFNα alkalmazása melanómában). A citokinek vagy citokinreceptorok génjében kimutatható mutációk és genetikai polimorfizmusok – pl. a TGF-βR, a TNFαTNF-α, az IL-1β egyes limfomákban, petefészek és mellrákokban, vastagbél-, gyomor- és hasnyálmirigytumorokban – szintén befolyásolják a kórkép kialakulását. Ezekben az esetekben az adott receptorok, ill. jelátviteli utak gátlásával próbálnak eredményeket elérni. Szarkóma, melanóma a terápiás spektruma akut gyulladás kiváltása.
 
==== Toll-like receptor ====
E család tagjainak elnevezése az ecetmuslica Toll-receptorának felismerésével kapcsolatos. A Drosophila Toll fehérje a sejtek felszínén található, és szerepe a veszélyszignált jelentő Spätzle ligandum megkötése és az antimikrobás válasz génjeinek aktiválása. Hasonló szerkezetű és funkciójú fehérjéket a Toll leírását követően növényekben is megfigyeltek, ami egy igen ősi szerep megőrzésére utal. Emlősökben a Toll-szerű fehérjék (Toll-like receptors – TLR) családot alkotnak: emberben már több mint 10 TLR-gén ismert. A TLR-család elemeit először antigén-prezentáló sejteken figyelték meg, azonban expressziójuk kimutatható az immunrendszer más sejtjein is, így hízósejteken, T-sejteken, valamint egyéb szövetekben, például a hámszövetben is. A TLR-on keresztüli sejtaktiváció közös célpontja az NF-kB transzkripciós faktor, mely citokinek, kemokinek, antivirális fehérjék szintézisét indukálja. A receptor és a ligandum minőségétől függően azonban a jelátviteli utak is sajátosságokat mutathatnak. Toll-like receptor 7 néven ismert (TLR7) fehérje, amely emberekben TLR7 gén által kódolt.
 
Az [[imiquimod]] a TLR7-en hat. A TLR7-ről kimutatták, hogy jelentős szerepet játszanak autoimmun rendellenességek patogenezisében. Az 5%-os [[imiquimod]] krémet in situ [[Melanóma|melanomák]], [[lentigo maligna]] és melanoma bôrmetasztázisok kezelésére próbálták felhasználni. 67 lentigo malignás betegbôl 45 páciensnél (67%) komplett remissziót, 5 betegnél (7%) pedig részleges választ tudtak elérni. Egy fázis I/II tanulmány szerint, melyben melanoma subcutan- és bôrmetastasisait kezelték imiquimoddal és intralesionalis IL -2-vel, az esetek 50%-ában tapasztaltak klinikai választ, ennek 74%-ában teljes regressziót. Egyesek az imiquimod kezelést melphalan végtagperfúzióval vagy pulzatilis festéklézerrel kombinálták. [[Imiquimod]] serkenti a helyi immunválaszt a bőr rákosbőrrákos sejtekre. Ez kezelésére használják néhány nagyon korai szakaszában a bőr rák (vagy pre-rák), különösen, ha azok olyan érzékeny területeken, mint például az arcon. A krémet bárhol naponta egyszer, hetente kétszer több hónapig alkalmazható.<ref>http://www.derma.hu/upload/dermatologia/magazine/Borgyogyaszati_es_Venerologiai_Szemle_Dr.Kiss_Judit_20110823.pdf</ref>
 
===== toll-like receptor 9 agonista =====
[[Fájl:History of TLRs.jpg|bélyeg|180px|TLR-ok története]]
 
A ''CpG ODN 7909'' vagy PF-3512676 a plasmacytoid dendritikus sejteket és a B -sejteket aktiválja a ''Toll-like receptor 9''-en keresztül. Egy fázis II vizsgálat szerint, melybe inoperábilis III. és IV. stádiumú betegeket (esetszám: 20) vontak be, 2 páciensnél részleges választ, 3 betegnél progressziómentességet észleltek. A terápiára reagálók csoportjában magasabb természetes ölôsejt (NK sejt) aktivitást észleltek. A betegek 24 hétig hetente 6&nbsp;mg PF-3512676-t kaptak sc. A leggyakoribb mellékhatások influenza-szerû tünetek és a tûszúrás helyén lokális reakciók voltak. Figyelemre méltó, hogy autoimmun mellékhatásokat nem észleltek. Jelenleg folyik egy fázis I vizsgálat, melyben a PF-3512676-t kombinációban adják [[tremelimumabbal]]. Egy fázis I vizsgálat keretében 5 metasztatikus melanómás betegnél intra- vagy perilesionalisan alkalmazták a PF-3512676-t; egy betegnél észleltek lokális regressziót.
 
== Toxicitás ==
=== Immun-ellenőrzőpont-gátlók ===
Ezek a kezelések általában autoimmun mellékhatásokkal és toxicitással járnak.<ref>https://www.pharmaceutical-journal.com/pagenotfound.aspx{{Halott link|url=https://www.pharmaceutical-journal.com/pagenotfound.aspx |date=2018-08}}</ref> Az immunellenőrzőpont-inhibitorok negatív szabályozó molekulák, amelyek gyakran a T-sejtek felületén találhatók. Ezek szabályozzák az önfehérjékre adott válaszokat és védik az autoimmun aktivitást.<ref>Pardoll DM. Az immunellenőrző pontok blokkolása a rák immunterápiájában. Nat Rev Cancer 2012; 12 (4): 252-264. doi: 10.1038 / nrc3239</ref> Megakadályozzák az immunrendszer "kikapcsolását", és ezáltal lehetővé teszik a T-sejtek számára, hogy támadják meg a rákos sejteket. Ennek eredményeképpen megnövekedett az immunrendszer aktiválása; mivel ez a beavatkozás nem szelektív, ezen önszabályozó ellenőrző pontok gátlása autoimmun mellékhatásokhoz vezethet.<ref>Passardi A, Canale M, Valgiusti M & Ulivi P. Immunológiai ellenőrző pontok a colorectalis rákvégbélrák kezelésére. Int J Mol Sci 2017; 18 (6): 1324. doi: 10,3390 / ijms18061324, Buchbinder EI & Desai A. CTLA-4 és PD-1 útvonalak: hasonlóságok, különbségek és gátlásuk következményei. Am J Clin Oncol 2016; 39 (1): 98-106. doi: 10.1097 / COC.0000000000000239, Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Javított túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2010, 363: 711-723. doi: 10,1056 / NEJMoa1003466</ref> Ezek a mellékhatások az infúzióval összefüggő toxikus hatások és az ''immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események'' (IRAE) kategóriájába sorolhatók, ahol az utóbbi viszonylag enyhe és potenciálisan életveszélyes hatások között mozog.<ref name="ReferenceA">Haanen J, Carbonnel F, Robert C. et al. Az immunterápia toxicitásának kezelése: ESMO klinikai gyakorlat iránymutatásai. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 4): iv119-iv142. doi: 10,1093/annonc/mdx225</ref> A felmerülő toxicitás gyakorisága és típusa függ a megcélzott ellenőrző ponttól.
 
: <small>'''Hogyan segíthetnek az immun-ellenőrzőpont-gátlók abban, hogy elősegítsék a daganatos sejtek pusztulásának növekedését?'''</small>:
Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitások kezelésére is vannak hasonlóságok; A enyhe reakciók jellemzően tüneti kezelést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid terápia alkalmazandó (vagy [[infliximab]] a súlyosabb reakciók esetén).
 
Az ''Európai Orvosi Onkológiai Társaság'', az irodalmi és a helyi iránymutatások figyelembe kell venni a toxicitás kezelése során, mivel mindegyikük kiterjedt kezelési algoritmust tartalmaz toxicitás fokozatait figyelembe véve. Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitás kezelése hasonlók hasonló panaszok esetében; Az enyhe reakciók tipikusan tüneti enyhítést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid kezelést igényelnek (vagy [[infliximab]] a súlyosabb reakciók esetén. A reakció minősége határozza meg, hogy a terápiát egy bizonyos ideig visszavonják vagy visszatartják-e. Azt is meg kell jegyezni, hogy az irais-ók különböző kezelési stádiumokban jelentkezhetnek, beleértve a kezelés abbahagyását,<ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015"/><ref name="Naidoo J 2391">Naidoo J, Page DB, Li BT et al. Az anti-PD-1 és anti-PD-L1 immunellenőrzés ellenanyag toxicitása. Ann Oncol 2015; 26 (12): 2375-2391. doi: 10,1093 / annonc / mdv383</ref><ref name="Horvat TZ 2015">Horvat TZ, Adel NG, Dang T. et al. Immunhez kötődő nemkívánatos események, szisztémás immunszuppresszióimmunszupresszió és a túlélésre gyakorolt hatások és a kezelés meghiúsulási ideje az ipilimumabbal kezelt melanomában szenvedő betegeknél a Memorial Sloan Kettering Cancer Centerben. J Clin Oncol 2015; 33 (28): 3193-3198. doi: 10.1200 / JCO.2015.60.8448</ref>
 
:<small>'''A leggyakoribb immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (irAE), azok bemutatása és kezelése szervrendszerenként'''</small><ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015"/><ref name="Naidoo J 2391"/><ref name="Horvat TZ 2015"/>
! Szervrendszer !! Tünetek !! Súlyosság !! Terápia !! Megjegyzés
|-
| Kültakaró || tipikusan gyengén erythemás; retikuláris és maculopapularis kiütés || közönséges irAE || Helyi- és szisztémás kortikoszteroid terápia, viszketéscsillapítás || prednisolone 5&nbsp;mg/ kg
|-
| Endokrin || nem- specifikus (fáradtság, hányinger, fejfájás) || gyakran nehéz diagnosztizálás; a kezelés során gyakran monitorozott pajzsmirigyfunkciós tesztek jelezhetik a diagnózist, mielőtt a betegeknek tünetiek lennének(a hipotiroidizmus sokkal gyakoribb) || szokásos terápia || hypophisitis szintén hosszútávú levothyroxin és/ vagy orális hidrokortizon kezelést igényel
|-
| Máj || emelkedett AST, ALT és néha a bilirubin; gyakran tünetmentes || rendszeres májfunkciós vizsgálat szükséges a felismeréshez, a terápiás beavatkozás feltétele (fontos kizárni más okokat: vírusos, gyógyszer) || orális kortikoszteroidok, ha hatástalan: micophenolate kétszer 500&nbsp;mg/nap || kerülje az infliximabot a hepatotoxicitás kockázata miatt
A gyógyszerészeknek és az egészségügyi szakembereknek is segítséget kell nyújtaniuk az adatok gyűjtésében. Az onkológiai egységek házon belüli elérhetőségeket biztosítanak, amelyek hetente hét napig hozzáférhetőek, és minden immunellenőrző páciensnek ösztönözni kell minden mellékhatást, bármennyire is enyhe. Sok rákközpontban vannak klinikai ápolói szakemberek vagy rákos kulcsfontosságú dolgozók, akik tanácsot adhatnak.
 
== Terápiarezisztencia ==
A daganatsejt genomdefiníciója szerint az elégtelen javítási funkciók következtében instabil a fokozott szaporodás, gyakoriak a DNS-kettős-szál-törések. Emiatt különböző tulajdonságokkal rendelkező sejtek jöhetnek létre a daganatban, melyek ellenálló-képességük alapján szelektálódnak. A szelekció a terápiás beavatkozások esetén terápiarezisztens sejtek megjelenésével járhat. Az immunterápiával csak a betegek egy részében érhető el klinikailag értékelhető eredmény (hasonlóan más terápiás modalitásokhoz).
 
* a helyzetet tovább rontja, hogy a daganatsejtek nemcsak gátolhatják a kialakuló immunválaszt, hanem rezisztensek is lehetnek az effektorsejtek citotoxikus hatásával szemben. Ennek oka lehet az, hogy nem érzékenyek például olyan proteázok iránt, amelyet ezek a sejtek a sejtpusztítás során használnak, sőt, „ellentámadásként”, esetleg az effektorsejtek apoptózisát is képesek indukálni. Ennek eredményeként meglehetősen kiszámíthatatlan, hogy a daganattal szemben immunválasz kialakul-e, és ha igen, annak mi lesz a következménye adott egyén vagy daganat esetében.
 
== Eredmények ==
[[Fájl:Table of proto-oncogene and Disease that it can cause..jpg|bélyeg|200px|A táblázat a [[proto-onkogének]] és az általuk okozott [[betegség]]et mutatja a lehetséges terápiával (2011)]]
[[Fájl:Cancer genome sequencing workflow.png|bélyeg|200px|A rák genomjának szekvenálási folyamata. Az ábra szemlélteti, ahogy egy tumor genomjának szekvenálási folyamatát végzik észszerű terápia céljából]]
A szintén 2011-ben befogadott, BRAF-inhibitor [[vemurafenib]]bel együtt az ipilimumab átalakította az áttétes melanóma standard kezelését, és megnyitotta az utat más immunszabályozó molekulák befolyásolását célzó terápiák számára, melyek közül a PD-1-útvonalat blokkoló ellenanyagok ugyancsak ígéretes klinikai hatást mutattak. Az eddig összegyűlt klinikai tapasztalat alapján az immunstimuláló antitestek a betegek viszonylag kis hányadában eredményeznek objektív tumorválaszt, ami általában hosszabb távon jelentkezik, azonban a reagáló betegek jelentős részében tartós remissziót jelent. A kedvező daganatellenes aktivitás ugyanakkor sok esetben jelentős toxicitással párosul.<ref>Az immunválasz „akadálymentesítése”: újabb lehetőségek a melanóma immunterápiájában Ladányi Andrea1, Balatoni Tímea2 Országos Onkológiai Intézet, 1Sebészi és Molekuláris Patológiai Osztály, 2 Onkodermatológiai Osztály, Budapest Hungarian Oncology 57:100–107, 2013</ref>
 
==== Antigének melanómákban ====
Számos olyan melanóma-asszociált antigént írtak le, melyek fő hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) I ill. II molekulákon történő prezentálás után CD8+ ill. CD4+ tumorinfiltráló limfocitákat stimulálva citolízist vagy tumorspecifikus citokintermelést idéznek elő.
 
A tumorantigéneket hivatásos antigén-prezentáló sejtek, elsősorban dendritikus sejtek dolgozzák fel, majd a tumorhoz közeli nyirokcsomókban T-sejteknek mutatják be az azokból származó peptideket. Az antigén prezentáló sejt és a T-sejtek közötti kapcsolatot az MHC-peptid komplexet felismerő T -sejt receptor mellett a dendritikus sejtek felszínén lévő CD40 molekula és a Tsegítő helperT- sejteken megjelenő CD40 ligand kötődése, valamint az antigén prezentáló sejtek B7 molekulája és a T-sejtek CD28 molekulája közötti kölcsönhatások is elősegítik. Az aktivált CD4-pozitív T-sejtek citokinek segítségével makrofágokat és eozinofil granulocitákat stimulálnak. A CD8-pozitív T-limfocitáksejtek közvetlenül lépnek kölcsönhatásba a tumorsejtekkel.
 
Az eddig megismert antigének három fő csoportba sorolhatók:
 
A citotoxikus T-sejtek mellett a természetes ölősejteknek, NK-sejteknek is fontos szerep jut a tumorsejtek elleni küzdelemben. Ezek a sejtek közvetlenül valamint ellenanyagfüggő, celluláris citotoxicitási reakció (ADCC) révén pusztítják el a daganatsejteket. Bizonyos tumorantigének humorális immunválaszt is indukálhatnak. Az ellenanyagok révén kialakuló ADCC-reakció is gátolhatja a daganatok növekedését.
 
==== Béta-blokkolók növelhetik az immunterápiát ====
A béta-blokkolók növelhetik az [[Immunterápia|immunterápiát]], segíthetnek a [[Melanóma|melanómás]] betegeknek tovább élni. A szívinfarktus és a magas vérnyomás megelőzésére használt, közönséges, olcsó gyógyszer a melanómás betegeknek is hosszabb ideig tartó életet biztosít a kutatók szerint. A [[Penn State]] kutatói azt találták, hogy azok a melanómás betegek, akik immunterápiát kaptak egy adott béta-blokkoló szedése alatt, hosszabb ideig éltek, mint azok, akik kizárólag immunterápiát kaptak. Az egerek kísérleti kísérletében a kutatók ugyanazokat az eredményeket látták.
=== Immunterápia tüdőrákban ===
A [[tüdőrák]] világviszonylatban és hazánkban is a vezető halálok daganatos betegek körében, így rendkívül fontos új terápiás eljárások bevezetése. Az előrehaladott és/vagy metasztatikus tüdőrák gyógyszeres terápiájában az elmúlt évtizedekig a szőnyegbombázáshoz volt hasonlítható a citotoxikus kemoterápia alkalmazása, és bár az elmúlt években nagy előrelépésként éltük meg a molekuláris célzott terápiák nyílvesszőit, ezekkel is csak csatát lehetett nyerni, míg a daganat ellen vívott háborúban továbbra is vesztesek maradtunk. Az immunterápiás megközelítések közül az immunellenőrzőpont-gátlás a legígéretesebbnek tűnő terápia.
 
==== Immunterápia kissejtes tüdőrákban ====
===== CTLA-4-gátlás =====
* ipilimumab
A [[CTLA-4-útvonal]] gátlása elősegíti a [[T-sejtlimfocita|T-sejtek]]ek aktivációját, proliferációját és a tumorba történő infiltrációját. Az [[ipilimumab]] egy teljesen [[humán monoklonális antitest]], amely specifikusan gátolja a CTLA-4-nek a [[ligandumaihoz]] (CD80/CD86) való kötődését. A laphámrákban szenvedők terápiás eredményei kedvezőbbek voltak a nem laphámrákos betegekhez képest (HR: 0,55 vs. 0,81).
 
====PD-1-gátlók====
==== PD-1-gátlók ====
A [[PD-1]] egy [[sejtfelszíni receptor]], amelynek két liganduma van, a [[PD-L1]] (B7-H1) és a [[PD-L2]] (B7-DC). A PD-1-et expresszálják a [[CD4+]] és a [[CD8+ T-sejt]]ek, a [[natural killer T-limfociták]], a [[B-sejt]]ek, az aktivált [[monociták]] és az aktivált [[dendritikus sejt]]ek. A [[PD-L1 ligandum]] [[PD-1 receptor]]hoz kötődése a T-sejt gátlását és a T-sejt-válasz csökkenését eredményezi. Daganatos betegekben ez a tumor ellen irányuló T-sejt-aktiválódás kivédéséhez, következésképpen a daganat növekedéséhez vezethet. A receptor-ligandum kapcsolódás blokkolása tehát helyreállíthatja a tumorellenes T-sejtes immunválaszt. A PD-1 és PD-L1 [[overexpresszió]]ját [[nem-kissejtes tüdőrák]]ban is megfigyelték.
A [[PD-1]] egy [[sejtfelszíni receptor]], amelynek két liganduma van, a [[PD-L1]] (B7-H1) és a [[PD-L2]] (B7-DC). A PD-1-et expresszálják a [[CD4+]] és a [[CD8+ T-sejt]]ek, az NK-sejtek, a [[B-limfocita|B-sejtek]], az aktivált [[monociták]] és az aktivált [[dendritikus sejt]]ek. A [[PD-L1 ligandum]] [[PD-1 receptor]]hoz kötődése a T-sejt gátlását és a T-sejt-válasz csökkenését eredményezi. Daganatos betegekben ez a tumor ellen irányuló T-sejt-aktiválódás kivédéséhez, következésképpen a daganat növekedéséhez vezethet. A receptor-ligandum kapcsolódás blokkolása tehát helyreállíthatja a tumorellenes T-sejtes immunválaszt. A PD-1 és PD-L1 [[overexpresszió]]ját [[nem-kissejtes tüdőrák]]ban is megfigyelték.
* pembrolizumab
Az elmúlt két évtizedben a kissejtes tüdőrák kezelésében kevés előrelépés mutatkozott. A [[pembrolizumab]] hatékonyságát extenzív stádiumú, zömében már megelőző citotoxikus kemoterápiában részesült kissejtes tüdőrák esetén vizsgálták. A terápiás válasz ebben a vizsgálatban is reménykeltő (ORR: 29,2%). Nem volt összefüggés a magasabb PD-L1-expresszió és a terápiás válaszarány között. Emellett számos folyamatban lévő klinikai vizsgálat elemzi az immunellenőrzőpont-gátlók hatékonyságát kissejtes tüdőrákban is.<ref>17. Ott PA, Elez E, Hiret S, et al. Pembrolizumab for extensive stage SCLC: efficacy and relationship with PD-L1 expression. J Thorac Oncol 10(Suppl 2):S193, 2015 18. Hellmann MD, Creelan BC, Woo K, et al. Smoking history and response to nivolumab in patients with advanced NSCLCs. Ann Oncol 25(Suppl 4): abstr 1229PD, 2014</ref>
Hám eredetű malignomák a MUC-1 sejtfelszíni glikoproteint túltermelik vagy kórosat termelnek. A tecemotid többek között MUC-1 lipopeptidet tartalmaz. III. fázisú szinten vizsgálják.
: Belagenpumatucel-L
Irradiált, nem kissejtes sejtvonalból származó allogén tumorsejtvakcina, mely blokkolja a TGF-béta-szekréciótβ szekrécióját. Ugyanis utóbbit termelve a daganat elkerüli az immunválaszt.
 
====Nem kissejtes tüdőrák ====
==== Nem kissejtes tüdőrák ====
* Pembrolizumab
Pembrolizumab egy teljesen humanizált anti-PD-1 szert jelenleg jóváhagyott kezelésére előrehaladott melanoma és előkezelt, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC). Annak megállapítására, hatékonyság és biztonságosság különböző dózisú pembrolizumab kezelés esetén előrehaladott NSCLC. MEDLINE adatbázist Főbb eredmények: Négy vizsgálatok 3425 beteget vontak be ebben a szisztematikus felülvizsgálatát. Összesített analízis az esélyhányados objektív válaszarány összehasonlítása 2 versus 10 mg / kg 3 hetente előrehaladott melanoma 1,03 (95% CI: 0,71-1,49; p = 0,89), míg a NSCLC volt 0,97 (95% CI: 0,66-1,43; p = 0,87). Sőt, esélyhányados a kiválasztott mellékhatások a két dózis között a következő volt: kiütés: 0,83 (95 CI: 0,58-1,18; p = 0,29); vitiligo: 1,27 (95% CI: 0,62-2,61; p = 0,52); hasmenés: 0,94 (95% CI: 0,63-1,42; p = 0,79); hypothyreosis: 0,97 (95% CI: 0,63-1,50; p = 0,90); hepatitis / emelkedett transzaminázok 1,86 (95% CI: 0,91-3,79; p = 0,09); nephritis: 0,88 (95% CI: 0,32-2,44; p = 0,80); pneumonitis: 1,17 (95% CI: 0,62-2,23; p = 0,63).<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0075</ref>
 
=== Immunterápia emlőrák kezelésében ===
A klinikailag hatásos immunellenőrzőpont-gátlók újabb keletű kifejlesztése tette lehetővé a lokális tumorellenes immunválasz erősítésének terápiás tesztelését. Két, egyedüli anti-PD-1 (MK-3475, pembrolizumab), illetve anti-PD-L1 (MPDL3280A, atezolizumab) ellenanyagot alkalmazó fázis I-es klinikai vizsgálat közel 20%-os tumorválaszarányt mutatott többszörösen előkezelt, áttétes tripla-negatív emlőrákos esetekben. Igen figyelemreméltó a kapott klinikai válaszok hosszú időtartama. Több betegnél is a betegségkontroll egy évet megközelítő vagy még hosszabb volt, amihez hasonlót ebben a betegcsoportban a kemoterápiás kezelésmódokkal még nem figyeltek meg.<ref>http://huon.hu/2016/60/1/0034/0034a.pdf</ref>
 
A szakirodalom igen egybecsengően az emlőrák mikrokörnyezetében található immunsejtek és a túlélés kapcsolatát mutatja. Ez az összefüggés különösen erős a TNBC és a HER2-pozitív esetekben, de a magas rizikójú ER-pozitív daganatokban is megfigyelhető, felvetve annak a lehetőségét, hogy az immunsejtek közvetítik a megfigyelt kedvező klinikai hatást.<ref>MAGYAR ONKOLÓGIA 60:34–40, 2016</ref>
 
=== Immunterápia colorectalisvégbél- (kolorektális) tumorokban ===
Bár jelentős terápiás javulást értek el az elmúlt 10 évben, a túlélés metasztatikus kolorektális (végbél) daganatos betegeknél 28-30 hónap. Jelenleg, a szisztémás kezelés magában foglalja a kombinált kemoterápiát, amely [[oxaliplatin]] és / vagy [[irinotekán]] együtt a gerincét [[5-fluorouracil]]/ [[levofolinát]]tal adja, egyedül vagy kombinációban [[monoklonális antitest]]tel [[VEGFA]] ([[bevacizumab]]), vagy az [[EGF]] receptor ([[cetuximab]] és [[panitumumab]]).
 
Bár jelentős terápiás javulást értek el az elmúlt 10 évben, a túlélés metasztatikus colorectalis daganatos betegeknél 28-30 hónap. Jelenleg, a szisztémás kezelés magában foglalja a kombinált kemoterápiát, amely [[oxaliplatin]] és / vagy [[irinotekán]] együtt a gerincét [[5-fluorouracil]]/ [[levofolinát]]tal adja, egyedül vagy kombinációban [[monoklonális antitest]]tel [[VEGFA]] ([[bevacizumab]]), vagy az [[EGF]] receptor ([[cetuximab]] és [[panitumumab]]).
 
A legutóbbi emelkedése az immunrendszer checkpoint-inhibitorainak megjelenésével a terápiás forgatókönyv megújult. Az immunológiai stratégiákat vizsgálták a kezelt betegeknél a tumor target specifikus rák elleni vakcinákat, kemo-immunterápiás protokollokat és az immunrendszer ellenőrzőpont inhibitorokat: http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0089.<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0089</ref>
 
==== Nivolumab ====
{{Másolmány|2019 januárjából|a szakasz|url=https://www.pharmindex-online.hu/hirek/uj-eredmenyek-a-klinikai-onkologusok-amerikai-tarsasaganak-eves-gyulesen}}
[[Fájl:B7 family ligands and CD28 family receptors.JPG|bélyeg|220PX|B7 ligand család és CD28 receptor család]]
A szerénynek mondható túlélés és a következményes toxicitás ellenére az ''inoperábilis'', lokálisan előrehaladott vagy áttétes urotheliumsejtes [[húgyhólyagdaganat]]ok (UBC) kezelési lehetősége a [[cisplatinalapú]], kombinált, citotoxikus [[kemoterápia]]. A daganatok molekuláris biológiájának, jelátviteli útvonalainak alaposabb megismerése ellenére a célzott kezelés nem hozott jelentős áttörést az ''urothelialis'' daganatok kezelésében. Az immunterápia és a kemoterápia kombinálása új lehetőséggel gazdagíthatja az UBC kezelési lehetőségeit.
 
===== Ipilimumab =====
Az [[ipilimumab]] egy teljes egészében humán [[anti-CTLA-4 antitest]]. ''Yervoy'' néven [[2011]]-ben előrehaladott metasztatikus [[Melanóma|melanomában]] törzskönyvezésre került. Megállapították, hogy az ipilimumab alkalmazása ebben a kis létszámú betegcsoportban biztonságos volt és nem növelte a sebészi komplikációkat.
Metasztatikus hólyagrákban a nivolumab a betegek 24,4 százalékánál csökkentette a tumorterhelést, függetlenül a tumor biomarkerek jelenlététől. A texasi egyetem kutatói szerint a válaszarány jobb, mint egyéb másodvonalbeli kezelések esetében, és a [[nivolumab]] jól tolerálható volt, ami fontos szempont a hólyagrákos betegeknél, mivel első vonalbeli kezelésként platina alapú kemoterápiát kapnak.
 
A nivolumab a [[T-sejtlimfocita|T-sejteken]]eken található [[PD-1 protein]] aktivációját gátolja, így a fékként működő PD-1 nem képes az aktivált T-sejteket "kikapcsolni", amelyek ezáltal meg tudják támadni a daganatsejteket. A PD-1 proteint a [[PD-L1 ligand]] aktiválja, ami gyakran megjelenik a tumorsejtek felszínén. A PD-L1 jelenléte a tumorsejteken egy lehetséges biomarkernek számít, amely irányt adhat a kezelésnek. Ebben a vizsgálatban nem találtak szignifikáns különbséget a PD-L1-et expresszáló és anélküli daganatok esetében kiváltott válaszrekcióban.
 
A fázis 1/2 vizsgálatban 78 beteget kezeltek: 5 betegnél történt teljes remisszió (6,4%), 14 betegnél részleges (18%) - az ő esetükben a tumor nagysága legalább 30 százalékkal csökkent -, és 22 beteg állapota stabilizálódott (28,2%). 30 betegnél a daganat tovább progrediált (38%).
213 napos medián utánkövetésnél a betegek 33,3 százaléka folytatta a kezelést és 45,6 százaléknál volt legalább egyéves a túlélés, ami jobb eredmény, mint bármelyik eddigi kezelésé.<ref>https://www.pharmindex-online.hu/hirek/uj-eredmenyek-a-klinikai-onkologusok-amerikai-tarsasaganak-eves-gyulesen</ref>
 
==== Világossejtes vesedaganat ====
A [[vesesejtes daganat]] (RCC) és az [[immunrendszer]] kapcsolatát klinikai megfigyelések támasztják alá. Ismert, hogy a primer [[vesedaganat]] eltávolítása után a tüdőben lévő áttétek összehúzódhatnak, jó esetben el is tűnnek. Számos esetben a hosszú ideig klinikailag daganatmentes betegnél évek múltán a betegség kiújul, melynek hátterében az immunrendszer gyengesége állhat. Az RCC kemoterápiára rezisztens. Az utóbbi években számos új, a [[vaszkuláris endoteliális növekedési faktor]] (VEGF) [[tirozinkináz]]- ([[sunitinib]], [[sorafenib]], [[pazopanib]], [[bevacizumab]], [[axitinib]]) és az [[mTOR]]- (mammalian target of rapamycin) gátláson ([[temsirolimus]], [[everolimus]]) alapuló célzott terápia került befogadásra, melyek alapjaiban változtatták meg az RCC kezelési [[algoritmus]]át. A tumorválasz magasabb volt, mint az IL-2 esetében, CR ritkán fordult elő. Célzott kezeléssel a betegségkontroll (RR) és a progressziómentes túlélés (PFS) jelentősen javult, a teljes túlélés (OS) azonban lényegesen nem nőtt. RCC-ben igazolták, hogy a PD-L1-pozitivitás a daganatos betegség rossz prognózisával társul, melynek hátterében a sejtes immunválasz gátlása állhat. Feltételezték, hogy PD-L1-pozitivitás esetén a PD-1-gátló [[nivolumab]] (IgG4 monoklonális ellenanyag) szelektíven blokkolja a PD-1 és PD-L1 és/vagy PD-L2 interakciót, ami a sejtes immunválasz megerősödéséhez és az átlagos túlélés javulásához vezethet.
 
Fázis III randomizált, nyílt, multinacionális klinikai vizsgálatban a [[nivolumab]] (Opdivo) és [[everolimus]] (Afinitor) hatékonyságát hasonlították össze olyan világossejtes komponensű mRCC-s betegek bevonásával, akik egy vagy két célzott [[tirozinkináz-gátló]] (TKI) kezelést kaptak, vagy a kezelés alatt, vagy a betegbeválasztás előtt 6 hónapon belül progrediáltak, az általános klinikai állapot (Karnovsky-index) legalább 70% volt és betegségük RECIST szerint követhető volt. A nivolumabkezelés szignifikánsan jobb túlélést (25,0 hónap) eredményezett az everolimusszal kezeltekhez (19,6 hónap) képest (HR: 0,73, p=0,002), és a túlélési előny minden vizsgált alcsoportban (kezelési centrumok, MSKCC score és megelőző TKI száma) megfigyelhető volt. A nivolumab túlélésre gyakorolt hatása a PD-L1-festődéstől független, 1% vagy nagyobb PD-L1-expresszió esetén 21,8, 1%-nál kisebb festődés esetén 27,4 hónap volt. A nivolumab az everolimushoz képest szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult (RR: 25% vs. 5%, p<0,001), CR ritkán fordult elő (1% vs. <1%).<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016"/>
 
==== Prosztatarák ====
A lassan növekedő [[prosztatatumor]] alkalmas [[Vakcina|vakcinával]] történő kezelésre, mert az [[immunrendszer]] aktiválásához szükséges idő a lassú progresszió miatt rendelkezésre áll. Az immunválasz kialakulásához minimum 12 hétre van szükség, a klinikai hatékonyság igazolásához még többre. Az ''immunterápia'' kevésbé toxikus alternatívája lehet a [[Kemoterápia|kemoterápiának]] előrehaladott prosztatadaganatban, ezenkívül fontos, hogy lassú lefolyású betegség esetén hosszabb válaszadással számolhatunk. A rendelkezésre álló vakcinák [[prosztataspecifikus antigén]]t (PSA), [[prosztata acidikus foszfatáz]]t (PAP) és [[prosztataspecifikus membránantigént]] (PMSA) alkalmaznak antigénspecifikus [[T-sejtlimfocita|T-sejtek]]ek aktiválására, melyek daganatellenes hatásúak. A jelenleg alkalmazott vakcinák autológ és allogén teljessejt-vakcinák, [[dendritikussejtdendritikus sejt]]-vakcinák, [[poxvírus]]alapú vakcinák, illetve [[granulocita]]-[[makrofág]] kolóniastimuláló faktorral (GM-CSF) modifikált tumorsejtvakcinák. További lehetőség az antitesttel történő immunterápia, melyre példa a CTLA-4-ellenes antitest [[tremelimumab]] és [[ipilimumab]]. Az érett [[dendritikus sejt]] (DC) nagyon hatásos antigénprezentáló sejt (APC), mely központi szerepet játszik a T-sejtes immunválasz elindításában.
 
Az emberből plazmaferezissel nyert monocitákat GM-CSF és IL-4 általi stimuláció után (éretlen DC) tumorasszociált antigén (TAA) peptiddel, RNSsel, DNS-sel vagy besugárzott daganatsejtekkel inkubálják, mely során CD40-ellenanyagot és citokinkoktélt (IL-1β, IL-6, TNF, PGE2) alkalmaznak. A folyamat végeredményeként érett DC-t nyernek, ami – visszajuttatva a betegbe – alkalmas a tumorellenes T-sejtek specifikus aktiválására, a tumor elleni immunválasz beindítására. A sipuleucel-T (Provenge) előállítása során az individuális, leukoferezis során nyert autológ mononukleáris sejteket ex vivo prosztata savi foszfatázból (PAP) és GM-CSF-ből létrehozott rekombináns fúziós fehérjével (PA2024) 36–48 órán keresztül inkubálják, majd a betegbe infúzió formájában visszaadva, a PAP-ot expresszáló prosztataráksejtek ellen immunválaszt indukálnak. Az ajánlott kezelési előírás 3 beadott kezelésből áll, 2 hetes szünettel. A túlélésre gyakorolt hatás megerősítésére, 512 metasztatikus CRPC-s beteget vontak be az IMPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment) vizsgálatba. A betegek 34,1 hónapos medián követése során az OS 25,8 hónap volt a 21,7 hónappal szemben, mely egyúttal a halálozási kockázat 22,5%-os csökkenését is jelentette az aktív kar javára.
Folyamatban lévő vizsgálatban tünetmentes vagy minimális tünetekkel bíró metasztatikus, kemoterápiában még nem részesült prosztatarákos betegeken elemzik az ipilimumab hatását placebokezeléssel összehasonlítva.<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016"/>
 
==== Hererák ====
Továbbra is nagy probléma a cisplatinrezisztens (primer vagy szekunder) daganatok (10–15%) kezelése, mert az utóbbi időben sem született jelentős eredmény ezen a területen. Az immunterápia új reményt adhat a rezisztens sejtek eliminálásában. Fankhauser és mtsai (19) 208 tiszta seminomában 73%-ban, 121 nonseminomában 64%-ban észleltek PD-L1-pozitivitást. Normális hereszövetben és az intraepithelialis in situ elváltozásban a PD-L1 negatív volt. Cierna és mtsai (20) 140 heredaganatos és 9 extragonadalis tumorban PD-1 proteint nem találtak. A PD-L1 jelenlétét szignifikánsan magasabbnak észlelték a tumorban, mint a normális szövetben. A legmagasabb PD-L1-festődés a choriocarcinomában volt, amit az embryonalisembrionális carcinomakarcinóma, teratoma, yolk sac tumor és a seminoma követett. A PD-L1 jelenléte a rossz prognosztikai paraméterekkel (magas markerértékek, nem pulmonalis visceralis áttét, ≥2 metasztatikus hely) társult, és az alacsony PD-L1-expresszió esetén a PFS és OS szignifikánsan kedvezőbb volt. Heredaganatokban előrehaladottabb klinikai vizsgálatokról még nem számolhatunk be.<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016"/>
 
=== HaematológiaiHematológiai megbetegedések ===
A [[limfóma]] az ötödik leggyakoribb daganat (az emlő, tüdő, emésztőszervi, és a prosztata illetve petefészek rák után). Az új betegek száma (incidencia) a [[Hodgkin-kór|Hodgkin-limfóma]] esetén 260, a non-HodgkinnálHodgkin limfómánál 1500, a follikuláris fajtánál 160, a diffúz formában 380. A krónikus leukémia esetszáma 350, a mielóma multiplex 450 embert érint. Az egy adott időpontban élő összes beteg száma (prevalencia) Hodgkinból 4000, a többiről viszont nincs egészen pontos adat. Az eddigi legeredményesebb módszerként az immunterápia és a monoklonális antitesttel való kezelés említhető, mely segítségével szinte az esetek felében komplett remissziót lehet elérni. A legújabb tanulmányok bizonysága szerint 42,8 hónappal megnyúlik a tünetmentes időszak, és hosszabb lesz a túlélés is. Részletek: http://www.webbeteg.hu/cikkek/leukemia_limfoma/9336/limfoma. A malignus lymphomákatlimfómákat alkotó Hodgkin-kórlimfóma és non-Hodgkin lymphomáklimfómák két alfejezetben találhatók.<ref name="honcology.net">http://www.honcology.net/malignus-lymphom%C3%A1k</ref>
 
==== Hodgkin-lymphomák, B-sejtes tumorok ====
==== Hodgkin-limfómák, B-sejtes tumorok ====
A klonális B-sejt immunglobulinok idiotípus limfómák felszínén található tumor-specifikus antigén volt az első célzott terápia, és ezek kombinációi idiotípus klasszikus és újszerű adjuvánsokat is kimutattak, hogy stimulálják a humorális és celluláris válaszokat, bár a klinikai hatásosság változó volt. Cellularis és in situ va cinációt alkalmazva, hogy segítse szélesebb körét a tumorspecifikus antigéneket, és így képes stimulálni a tumor-specifikus celluláris válaszokat, bár ezek klinikai sikere is korlátozott.<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0080</ref>
A klonális B-sejt immunglobulinok idiotípus limfómák felszínén található tumorspecifikus antigén volt az első célzott terápia, és ezek kombinációi idiotípus klasszikus és újszerű adjuvánsokat is kimutattak, hogy stimulálják a humorális és celluláris válaszokat, bár a klinikai hatásosság változó volt. Cellularis és in situ va cinációt alkalmazva, hogy segítse szélesebb körét a tumorspecifikus antigéneket, és így képes stimulálni a tumorspecifikus celluláris válaszokat, bár ezek klinikai sikere is korlátozott.<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0080</ref>
===== Lymphocyta predomináns noduláris Hodgkin-kór (LPNH-kór, nem klasszikus Hodgkin-kór) =====
 
===== limfocita predomináns noduláris Hodgkin-kór (LPNH-kór, nem klasszikus Hodgkin-kór) =====
CD20 pozitivitás alapján előnyösnek tartják rituximab kombinálását kemoterápiával (nem standard kezelési módszer: R-ABVD<ref name="honcology.net"/>
 
===== Primer rezisztens Hodgkin-kór kezelése =====
===== primer rezisztens Hodgkin-kór kezelése =====
Ha agresszív konvencionális dózisú kezelésre nem alkalmas: CEP, CMVE, [[gemcitabin]], gemcitabin-cisplatin, vinorelbin, vinorelbin-cisplatin.
 
==== Non-Hodgkin-malignus-lymphomák (NHL), B- és T-sejtes tumorok ====
==== Non-Hodgkin limfómák (NHL), B- és T-sejtes tumorok ====
===== Mérsékelt malignitású =====
===== mérsékelt malignitású =====
: immun-kemoterápia [[rituximab]], interferon kezelés (R-CVP,R-CHOP, R-FND), folliculus centrumsejtes NHL-k elsődleges és másodlagos kezelésére törzskönyvezett immunoterápiás készítmény.
: immun-kemoterápia [[rituximab]], interferon kezelés (R-CVP,R-CHOP, R-FND), follikuláris centrumsejtes NHL-k elsődleges és másodlagos kezelésére törzskönyvezett immunoterápiás készítmény.
: nagy dózisú kemoterápia és autológ őssejttranszplantáció elvégzése általában fiatal betegeknél a második remisszióban ajánlható, a remisszió időtartamának meghosszabbítása céljából. Ezekben az esetekben nem standard kezelési módszerként testvér- vagy idegendonoros, csökkentett intenzitással előkészített allogén őssejttranszplantáció is végezhető. Az utóbbi az egyetlen kuratív célú terápiás lehetőség indolens lymphomákban, általában 50 éves kor alatt ajánlható.
: nagy dózisú kemoterápia és autológ őssejttranszplantáció elvégzése általában fiatal betegeknél a második remisszióban ajánlható, a remisszió időtartamának meghosszabbítása céljából. Ezekben az esetekben nem standard kezelési módszerként testvér- vagy idegendonoros, csökkentett intenzitással előkészített allogén őssejttranszplantáció is végezhető. Az utóbbi az egyetlen kuratív célú terápiás lehetőség indolens limfómákban, általában 50 éves kor alatt ajánlható.
: rituximab: a folliculus centrumsejtes NHL-k elsődleges és másodlagos kezelésére törzskönyvezett készítmény.
: rituximab: a follikuláris centrumsejtes NHL-k elsődleges és másodlagos kezelésére törzskönyvezett készítmény.
: folliculus centrumsejtes NHL: R-CHOP kezelését követő relapsusában radioimmunoterápia: Y90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) (Y90 – anti CD 20 monoclonális antitest)
: follikuláris centrumsejtes NHL: R-CHOP kezelését követő relapsusában radioimmunoterápia: Y90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) (Y90 – anti CD 20 monoklonális antitest
===== Krónikus lymphoid leukémia =====
 
===== krónikus limfocitás leukémia =====
: autológ vagy allogen transzplantáció
: [[Alemtuzumab]] kezelés(CD52 ellenes monoklonális antitest)
: [[rituximab]] beépítése a kezelésbe (rituximab + fludarabin + cyclophosphamid)
 
===== Myelomamyeloma multiplex / plasmacytoma =====
: Proteoszóma-inhibitor [[bortezomid]] ([[Velcade]]), jelenleg másodlagos vagy harmadlagos kezelésként, monoterápiában
: Konvencionális dózisú kemoterápia, kezelés 65 év felett és olyan esetekben, ahol nagydózisú kemoterápia és autológ őssejt-transzplantációben nem lehetséges, melphalan-prednizolon (MP), VAD és a VAD-hoz hasonló kezelési formák, 4-6 széria VAD kezelés után kemoszenzitivitás esetében nagydózisú melphalan kezelés autológ őssejt-traszplantációval.
: A gyógyszeres kezelés egyéb lehetőségei, a nagy dózisú dexamethason vagy methylprednisolon, thalidomide, fenntartó kezelés intermittáló nagydózisú dexamethason kezelés, interferon, thalidomide.
 
===== Agresszív non-Hodgkin lymphomák =====
===== agresszív non-Hodgkin limfómák =====
* Diffúz nagy B-sejtes, folliculus centrumsejtes gr. 3b, agresszív perifériás T-sejtes és anaplastikus T/0 sejtes non-Hodgkin lymphomák
* Diffúz nagy B-sejtes, follikuláris centrumsejtes gr. 3b, agresszív perifériás T-sejtes és anaplastikus T/0 sejtes non-Hodgkin limfómák
: rituximab-CHOP; MTX kezelés is szükséges (M-BACOD); G-CSF.
* Speciális extranodális lymphomaentitásoklimfóma entitások
: MTX tartalmú kezelés, intratekális profilaxissal. (pl. (R)-M-BACOD)
* Primer központi idegrendszeri lymphomalimfóma
: 3-3,5 g/m2 MTX, rituximab intratekálisan (csak B-sejtes, liquorba törő vagy kamraközeli betegségnél); nagy dózisú cytosin- arabinosid, temozolomide, procarbazin.
* Köpenysejtes lymphomalimfóma
: [[rituximab]] (R*)-CVP (R*)-CHOP; (R)HyperC-VAD (Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethasone; R*)DHAP vagy (R*)ICE; őssejtgyűjtés és nagy dózisú kemoterápia, autológ őssejttranszplantáció.
: köpenysejtes NHL másodlagos és további kezelése: nem blastos, alacsony oszlási rátájú forma alacsony, Ki-1 expressziós aránnyal R*)CVP után (R*)CHOP vagy (R*)CEOP után; megfelelő belszervi állapot és jó csontvelő rezerv esetén: VIM kezelés, egyébként: palliatív kemoterápia: CEPP, CMVE, gemcitabin ± palliatív radioterápia. Újabban kedvező eredmények radio-immunoterápiával (Y90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin). (A Zevalin köpenysejtes lymphomalimfóma kezelésére még nem törzskönyvezett készítmény.); az (R*)CHOP indukciós kezelés után, ha nem történt elsődleges nagy dózisú kemoterápia (R*)DHAP vagy (R*)ICE kezeléssel (max. 4 széria).
: Kemoszenzitivitás esetén a kezelés közben őssejtgyűjtés, majd nagy dózisú kemoterápia autológ őssejt-transzplantációval. Kemorezisztencia esetén konvencionális dózisú kemoterápia: fludarabin, FND, VIM, hatástalanság esetén: CEPP, CMVE, gemcitabin, vinorelbine, gemcitabin-cisplatin, vinorelbin-cisplatin. Ha kemoszenzitivitás igazolható; őssejtgyűjtés és nagydózisú KT autológ őssejt-transzplantációval. Újabban kedvező eredmények Y90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radio-immunoterápiával. A készítmény köpenysejtes NHL kezelésére egyelőre nem törzskönyvezett, de számos vizsgálat szerint hatásos. R*: A rituximab köpenysejtes NHL kezelésére egyelőre nem törzskönyvezett, de számos vizsgálat eredményével bizonyítva hatásos.
* Agresszív non-Hodgkin lymphomáklimfómák másodlagos és további kezelése
: 65 évnél fiatalabb, autológ őssejt-transzplantációra nem alkalmas és 65 évesnél idősebb beteg kezelése: (R*)CHOP, (R*)M-BACOD kezelés után; (R*)VIM vagy (R*)FND kezelés; R*)VIM, (R*)FND után Y90 ibritumomab tiuxetan* (Zevalin) radioimmunoterápia; alemtuzumab (MabCampath) kezelés perifériás T-sejtes NHL-ben (nem standard kezelési módszer – eredményei bíztatóak); Hatástalanság vagy relapszus esetén ezt követően palliatív kemoterápia: CEPP, CMVE, gemcitabin (gemzar), gemzar-cisplatin, vinorelbine-cisplatin; Y90 ibritumomab tiuxetan* (Zevalin): anti CD20 monoclonálismonoklonális antitesthez kötött Y90, rituximab kezelésre rezisztens folliculusfollikuláris centrumsejtes NHL kezelésére törzskönyvezett, és DLBCL-ben is bizonyítottan hatásos, ebben az indikációban jelenleg törzskönyvezés alatt álló készítmény.
 
=====Igen igen agresszív malignus lymphomáklimfómák =====
[[Fájl:Rituxan in action.jpg|bélyeg|220px|<small>Rituximab hatásmechanizmusa.
A Rituxan® ([[rituximab]]) jó példa egy olyan monoklonális antitestre, amely aktiválja az [[immunrendszer]]t a [[Rák (betegség)|rák]]os sejtek megtámadására. Az érett B-limfocitákon ([[B-sejtlimfocita|B-sejteken]]ek) elhelyezkedő, a CD20-nak nevezett felszíni fehérjéhez kötődik. A kötődés után az antitest aktiválja a szervezet immunrendszerét, amely azután a rákos sejteket megtámadja. A Rituxan® (rituximab) a sejtek számára is érzékenyebbé teheti a kemoterápiát, ezáltal elősegítve az apoptózisban a sejtpusztulást. Mivel a CD20 minden B-sejten megtalálható, a Rituxan® (rituximab) normális, valamint a rákos sejteket is megöli. Azonban a betegek képesek regenerálni a normál B-sejteket a saját vagy átültetett vér őssejtjeiből</small>]]
(LymphoblastosLimfoblasztos lymphomalimfóma, B-ALL, T-ALL (akut lymphoidlimfoblasztos leukémaileukémia), [[Burkitt-lymphomalimfóma]])
[[1997]]-ben törzskönyvezték az első klinikailag hatékony, kimerikus, humanizált CD20 ellenes monoclonalismonoklonális antitestet ([[rituximab]]), amely önmagában is képes volt remisszió létrehozására CD20 pozitív B-sejtes lymphomákbanlimfómákban, gyakorlatilag mellékhatások nélkül. Elsősorban francia munkacsoportok több központú, előre tervezett vizsgálatai bizonyították, hogy a rituximab és CHOP együttes adása (R-CHOP) soha nem remélt arányban teljes remisszótremissziót hozhat létre (95–98%) és növeli a betegségmentes túlélést is.<ref>http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_A_belgyogyaszat_alapjai_2/ch02s06.html</ref>
 
* Precursor B-sejtes lymphomalimfóma (lymphoblastos)limfoblasztos NHL)
: BFM, ciklusszám 2-3.; HyperC-VAD / MTX-cytokin-arabinozid 2-3 széria;
* T-sejtes lymphoblastoslimfoblasztos lymphomalimfóma
: Hoelzer protokoll<ref>Blood, 15 June, 2002. Volume 99, Number 12</ref> HyperC-VAD / MTX –cytozin-arabinozid 3-4 széria
: Rezisztens vagy az elsődleges remisszió után relabáló betegek kezelése, 60 évnél fiatalabb betegek: az elsődleges akut leukémia prokolltól eltérő akut leukémia protokoll (HyperC-VAD / MTX-cytokin-arabinozid, FLAG-Ida), remisszió elérésekor nagy dózisú kemoterápia autológ őssejt-transzplantációval.
* Kis, nem hasadt sejtes (Burkitt- és nem-Burkitt típusú-féle) non-Hodgkin lymphomalimfóma
: BFM akut leukémia protokoll: 2-3 ciklus; HyperC-VAD / MTX-citarabin: 3-4 ciklus; CHOP szerű konvencionális dózisú kemoterápia.
: Rezisztens vagy relabáló beteg kezelése, 65 éves kor alatti betegek, BFM protokollt követően
 
==== Myelodysplasiás szindrómák ====
===== Akutakut myeloid leukaemia (AML) =====
* CD33 ([[lintuzumab]])
* VEGF ([[bevacizumab]])
* CD33 antitest–gyógyszer konjugátum (ADC)[[gemtuzumab]]; [[ozogamicin]] (GO)
: antigén direkt terápia<ref>Burnett A, Cavenagh J, Russell N et al. Defining the dose of gemtuzumab ozogamicin in combination with induction chemotherapy in acute myeloid leukemia: a comparison of 3 mg/m2 with 6 mg/m2 in the NCRI AML17 Trial. Haematologica 101(6), 724–731 (2016).</ref>
 
=== Glioblastoma ===
Glioblastoma a leggyakoribb elsődleges agytumor. Agresszív kezelésekkel: műtét, sugárkezelés és a kemoterápia biztosít korlátozott teljes túlélését. Glioblasztómák riasztó mikrokörnyezettel rendelkeznek, amely ellenséges immunológiai effektor sejtekeket termelnek és ezek a daganatok szisztémás immunszuppresszíótimmunszupressziót okoznak. Azonban a sebészi eltávolítás az ilyen tumorok előnyt élveznek, az immunterápiás stratégiákkal szemben. Ezért a kiterjedt sebészi eltávolítás ha lehetséges, továbbra is része a terápiás prtokollnakprotokollnak, ha viszont olyan a tumor környezete, amelyben az aktív specifikus immunterápia a legnagyobb esély a javulásra. Számos vakcinációs protokoll is folyik. Vakcinák, amelyeket eddig tanulmányoztak, az immunrendszer termelt celluláris és humorális tumorellenes válaszokat, de egyértelmű klinikai hatékonyságát még bizonyítani kell. Ezen túlmenően, a terápiás protokollokba bevonták az immunrendszer checkpoint-gátlókat és más immunmoduláló szereket, így az effektor sejtek aktívak maradnak a tumor mikrokörnyezetében.<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0059</ref>
 
=== Immunterápia fej- és nyaki daganatokban ===
==== Nivolumab ====
[[Fájl:Nivolumab 5GGR.png|bélyeg|220px|Nivolumab 5GGR]]
Az előrehaladott stádiumú fej- és nyakrákos betegek túlélési esélyei alapvetően nagyon alacsonyak. Egy [[brit]] folyóiratban közölt, 350 páciens bevonásával készült tanulmány eredményei szerint azonban a nivolumabbal kezelt betegek 36 százaléka, míg a [[Kemoterápia|kemoterápiával]] kezeltek csupán 17 százaléka volt még életben egy évvel a kezelés megkezdése után. Az immunterápiával kezelt páciensek ráadásul kevesebb mellékhatásról is számoltak be. A britBrit [[Rákkutató Intézet]]benIntézetben dolgozó ''Kevin Harrington'', a vizsgálat vezetője szerint a nivolumab “gyökeres változást” hozhat az előrehaladott stádiumú fej- és nyakrákos páciensek kezelésében. A nivolumab más területen is jól teljesít.
 
A jobb túlélési arány még szembetűnőbb volt azon daganatos pácienseknél, akiknél humán [[Papillomaviridae|papillomavírus]] ([[HPV]]) jelenlétét mutatták ki. A nivolumabbal átlagosan 9,1 hónappal, a kemoterápiával 4,4 hónappal sikerült meghosszabbítani ezen páciensek életét. Mindez annak tükrében különösen fontos, hogy az előrehaladott stádiumú vagy a kezelésre nem reagáló daganattal küzdő betegeknél általában kevesebb mint 6 hónap a várható túlélés.
 
=== Új szerek a horizonton a gyomorrákban ===
==== TrasztuzumabTrastuzumab ====
A HER2-célzás a trasztuzumabbaltrastuzumabbal hatékony HER2-pozitív metasztatikus gyomorrákban; kombinált HER2 célzási stratégiákat vizsgálnak. Folytatódnak a tanulmányok, amelyek a HER2 célzás szerepét értékelik a perioperatív környezetben. Az új kezelési célok közé tartozik a rákos megbetegedésekkel kapcsolatos jelátviteli utak gátlása, mint például a STAT3. A DNS-károsodás javítása és a Claudin 18.2, a gyomorrákban magas expressziójú szoros csomópont-protein szintén új molekuláris célpontok. A daganat mikrokörnyezetének módosítása, beleértve a PD-1 / PD-L1 ellenőrzőpont-inhibitorok és a stroma-modifikáció mátrix metalloproteináz-9 gátlással történő aktiválódását, az első ígéretes kezelési eredményekhez vezetett.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28184417 Ann Oncol. 2017 aug. 1; 28 (8): 1767-1775. doi: 10,1093 / annonc / mdx051. Új szerek a horizonton a gyomorrákban. Lordick F 1, Shitara K 2, Janjigian YY 3.]</ref>
 
=== Immunterápia gyermekkorban ===
==== Gyermekkori neuroblastoma ====
=====Dinutuximab dinutuximab =====
Az immuntámadáspontú [[dinutuximab]] készítménye (Unituxin, 3,5&nbsp;mg/ml infúziós oldathoz való koncentrátum;United Therapeutics Europe Ltd.) egy ritka gyermekkori daganatos megbetegedés, a nagy malignitású [[neuroblastoma]] kezelésére kínál új alternatívát. Az engedélykérelem alapjául szolgáló klinikai vizsgálatban az egyéb immunterápiával ([[GM-CSF]] + [[IL-2]]) és [[izotretinoin]]nal kombinált dinutuximab szignifikánsan javította a betegek túlélését az izotretinoin monoterápiával összevetve. Két évvel a kezelés megindítása után a tumor növekedése vagy kiújulása nélkül túlélő betegek aránya 66 százaléknak bizonyult, szemben a kontroll ágon regisztrált 48 százalékos aránnyal.
 
A dinutuximab a neuroblastoma-sejtek (éretlen idegsejtek) felszínén expresszálódó egyik antigénhez, az úgynevezett [[GD2 gangliozid fehérjéhez]] kötődő [[monoklonális kiméra antitest]]. A malignus neuroblastoma-sejtekhez kötődve azok megfelelő célpontjaivá válnak az immunrendszernek, ami a daganatos sejtek elpusztításával visszafordíthatja a kórfolyamatot, vagy legalábbis lassíthatja annak progresszióját. A javallat szerint 12 hónapos kortól 17 éves korig alkalmazható, ha a beteg legalább részleges terápiás választ mutat a megelőző indukciós kemoterápia során, amit myeloablativ terápia és [[autolog őssejt-transzplantáció]] követ. Mivel a GD2 gangliozid protein az érett idegsejteken csak elvétve van jelen, a dinutuximab-kezelés viszonylag jól tolerálható, mellékhatásként jellemzően fájdalom, hipotónia és allergiás reakciók lépnek fel.<ref>http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2015/05/news_detail_002328.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1</ref>
 
====Akut limfoid leukémiák====
==== Akut limfoblasztos leukémiák ====
<blockquote style="background: #F9F9F9; border: 1px solid red; padding: 1em; width: 50%">
:<small> ''' ALL terápia''' </small>
* a daganatos mikrokörnyezet gyulladásos repolarizációját.
Ezeknek a mechanizmusoknak a hatékony kihasználása óriási terápiás potenciállal bír.
 
=== Az immun-onkológiai terápiás potenciál maximalizálása új kombinációk révén ===
=== Az immunonkológiai terápiás potenciál maximalizálása új kombinációk révén ===
Jelentős előrelépések történtek a rák és az immunrendszer kölcsönhatásának megértésében, valamint az immuno-onkológiai (IO) terápiák beavatkozási pontjaiban.
Jelentős előrelépések történtek a rák és az immunrendszer kölcsönhatásának megértésében, valamint az immunonkológiai (IO) terápiák beavatkozási pontjaiban.
 
==== Ellenőrzőpont inhibítor kombinációk ====
Az ellenőrzőpont-blokkoló antitestek kombinációja hatékonyabb, mint az egyszeri inhibitorok, de nagyobb az immunitással kapcsolatos toxicitásuk is. Arra a következtetésre jutottak, hogy egy bisecifikus ellenanyag hatásával szemben szelektíven célozza meg a tumor-infiltráló limfocitákat, javítva a biztonságot és a hatékonyságot a kombinált két ellenörzőpont inhibítor kombináció. Számos kettős ellenőrzőpont-inhibitort, köztük az XmAb20717 (anti-PD1 x anti-CTLA4) gátlókat fejlesztettek ki, amelyek hatékonyabbak in vivo a monospecifikus ellenőrzőpontblokkolók kombinációihoz képest, ami azt sugallja, hogy ezeknek a bispecifikánsoknak klinikai előnyei lehetnek a rák kezelésére szolgáló kombinációs terápiában.
 
==== Treg targeting a tumor mikrokörnyezetében az immunterápia megerősítéséhez ====
[[Fájl:Targeting-CD28-CTLA-4-and-PD-L1-Costimulation-Differentially-Controls-Immune-Synapses-and-Function-pone.0083139.s004.ogv|bélyeg|220px|Az emberi Treg rövid kapcsolatot tart fenn az APC-kel, az ellenőrzés állapotban. A Fura-2AM (fluoreszcens kalcium-szondával) festett Treg-sejtek reprezentatív időeltolódásos videója 37 ° C-on inkubálva nem festett APC-kkel (humán EBV-B lymphoblastoidlimfoblasztos sejtek)]]
 
===== targeting immunreguláció a daganatos területen =====
Az utóbbi években számos publikáció bizonyította a tumor mikrokörnyezet és az Fc receptorok lényeges szerepét az ellenőrző pont célzott antitestek in vivo aktivitásában. Új fejlesztés ezen a területen, amely a hatásmechanizmusra és az immunrendszer moduláló antitestek és kombinációk kifejlesztésére vonatkozik, amelyek elősegítik a intra-tumoros Treg maximális modulációs aktivitását.
 
===== szelektív Treg targeting a tumor mikrokörnyezetében =====
A Tregs nagymértékben gazdag a tumor mikrokörnyezetében, és a sikeres immunterápia legnagyobb akadályai közé tartoznak, mivel képesek a test tumorellenes immunválaszának hatékonyságát gátolni, amikor toborzást vagy tumornövekedést indukálnak. Nem-szelektív megközelítés a célzásra A Tregs autoimmun mellékhatásokat eredményezett a kontrollpont-inhibitorok számára. Az új kutatások olyan módszereket javasolnak, amelyek szelektív módon célozzák meg a Tregs egyedülállóan a tumor válaszát monoterápiaként és ellenőrzőpont-inhibitorokkal kombinálva.
===== tumorheterogenitás kihívásai =====
A valószínűsíthető inter- és intra-tumor heterogenitás megnehezíti a koncepció-bizonyítását és a mechanizmus-mechanizmus adatainak értelmezését, ezért megvizsgálja a lehetséges mérséklést, hogy hasznos megbízható eredményeket kapjanak. Az anti-CD27 agonisták anti PD-1 kombinációs terápiát használnak.
 
===== antitest tumor targeting fokozása a CD27 agonistákkal =====
A monoklonális antitestek megölhetik a tumorsejteket toxikus hatásuk révén, például mieloid sejteket immunmoduláló receptorok célba juttatásával stimulálják a citotoxikus T-sejt-válaszokat. Itt vizsgálható a közvetlenül tumort-célzó antitestek és az immunmoduláns antitestek kombinációjának terápiás potenciálját, különös tekintettel a TNF szupercsalád tagja, a CD27 elleni agonista antitestek alkalmazásával, az anti-CD27 fokozza a közvetlen tumor célzó antitestek hatását.
 
==== A bispecifitás előnyei a célzott ellenőrzőpont-bénítóknál ====
===== racionális kombinációs stratégiák a CD3 biszpecifikus antitestek aktivitásának fokozásához =====
A CD3-biszpecifikus antitestek a T-sejtek gyors aktiválódását indukálják, ami a citolitikus vezikulumok degranulációjához és a megcélzott expresszáló ráksejtek apoptózisához vezet. Mind a CD8, mind a CD4 sejtek megölhetik a tumorsejteket in vitro bár különböző kinetikával. A T-sejtek aktiválása visszacsatolási gátlást is eredményez. A PD1 felszabadulást számos molekulával írják le, és a CD3 bispecifikus antitestek aktivitását gátolja. Az egyéb ko-gátló molekulák szerepe kevésbé egyértelmű. A cél az, hogy szisztematikusan jellemezzük a kulcsfontosságú ko-gátló és ko-stimuláló molekulák indukcióját és funkcionális szerepét CD3-biszpecifikus antitestekkel történő kezelésre az optimális kombinációs stratégiák azonosítása céljából.
 
===== célzott immunológiai ellenőrzőpontok biszpecifikus antitestekkel =====
Az immunterápiák kombinálása a rák kezelésére számos előnnyel jár, mint egyetlen szerrel szemben. Vonzó alternatíva a bispecifikus antitestek kifejlesztése, amelyek nemcsak két farmakológiai célt érintenek, hanem olyan új biológiai mechanizmusokat is eredményezhetnek, amelyeket nem lehet elérni a kombinációk nélkül. Az immunrendellenességeket célzó bispecifikus szerek in vitro és in vivo hatékonyak, amelyeket a daganatok általában az immunrendszer elkerülésére használnak.
 
==== Kivételes kombinációk ====
===== gazdaszervezet tumorellenes immunválaszok elősegítése célzott fehérjék terápiás módszerekkel =====
A célzott fehérjék terápiás szerek (TPT-k) olyan fúziós fehérjék, amelyek tumor célzó antitestfragmensekből és citotoxikus fehérjék hasznos hordozóiból állnak. A TPT-k képesek közvetlenül megölni a tumorsejteket az immunogén sejthalálként ismert mechanizmus révén, amely stimulálja a gazdaszervezet daganatellenes immunválaszait, és ezáltal meghatározza az immun-onkológiai ágensek kombinációs terápiájának színterét.
 
===== hafnium-oxid-nanorészecskék és radioterápia az immunológiai „hideg” tumor „forró” tumorba való átalakítására =====
[[Fájl:Hafnium pellets with a thin oxide layer.jpg|bélyeg|220px|Hafnium pellet vékony hafnium-oxid réteggel]]
A hafnium-oxid nanorészecskéket (HfO2-NP) úgy tervezték, hogy hatékonyan abszorbeálják az ionizáló sugárzást a tumorsejteken belül, és fokozzák a dózisadagolását a tumorban. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a sugárkezelésnek kitett HfO2-NP-ek nagyobb potenciát mutatnak az immunogén sejthalálozás kiváltására, mint a [[sugárkezelés|radioterápia]]. Az in vivo rákos modellek immunokompetens egerekben kimutatták, hogy a radioterápiával aktivált HfO2-NP-k a tumor mikrokörnyezet immunogén átalakulását indukálják, miközben ezt a hatást csak a radioterápiában észlelik.<ref name="immuno-oncologyeurope.com"/>
 
===== Tie2-αvβ3 integrin tengely célzott terápia az új angiogenezis terápiaként =====
[[Fájl:Integrin sig trans overview.jpeg|bélyeg|220px|Integrin jelutak sejtek túlélésére és a rákellenes stratégiákra gyakorolt ​​hatásaik áttekintése]]
Az újonnan felmerülő bizonyítékok a receptor tirozin-kináz (Tie2) fokozott aktivitását vonják magukba a patológiás angiogenezis elősegítésében. Ezt az aktivitást elsősorban az integrinek downstream angiopoietin (Ang) -1 és Ang2-függő Tie2 aktivációjával közvetítik, ami az Ang / Tie2 / integrin tengely vonzó célpontját jelenti a rákterápiák számára. Ennek a tengelynek a megcélzására szolgáló inhibitorok megalkotása érdekében új, egydomén mentes, nem immunoglobilinimmunglobulin nagy affinitású bispecifikus fehérje-inhibitorokat fejlesztettek ki mind a Tie2, mind az avβ3 integrin ellen.<ref name="immuno-oncologyeurope.com"/>
 
=== A következő generációs IO terápiák átkerülésének elősegítése a kutatásból a klinikákra ===
| : '''-'''
| [[Interferon-alfa]]
| <small>Melanoma malignum, FollicularisFollikuláris lymphomalimfóma, Karcinoid tumor, Kaposi szarkóma, CML, HCL, Myeloma multiplex, Krónikus hepatitis B, C,</small>
| <small>Rekombináns géntechnológiával előállított, nagy tisztaságú, steril, stabil interferon alfa-2b készítmény. A rekombináns interferon alfa-2b kb. 19 300 dalton molekulatömegű, vízben oldódó fehérje, melyet humán leukocytákból kivont, interferon alfa-2b gént hordozó, géntechnológiai eljárásokkal előállított plazmid-hibridet tartalmazó E. coli baktériumklónnal termeltetnek.</small>
| <small>A rekombináns interferon alfa-2b állati, ill. emberi eredetű sejtkultúrákban, továbbá állatokba implantált humán daganat-xenograftokon sejtburjánzást gátló hatást fejtett ki. Jelentős immunmoduláns aktivitást mutatott in vitro körülmények között. a rekombináns interferon alfa-2b pontos antivirális mechanizmusa nem ismert, úgy tűnik, hogy a gazdasejt anyagcseréjét változtatja meg. Ennek hatására gátlódik a vírusreplikáció, ill. ha vírusreplikáció történik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből. MHC class I expresszió fokozása, tumor antigének és adhéziós molekulák expressziójának fokozása, antiangiogenikus, fokozza a B- és a T -sejtek aktivitását, stimulálja a makrofágokat és a DC-ket, fokozza az FcR expressziójukat.</small><ref>http://www.ema.europa.eu/docs/hu_HU/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000281/WC500034679.pdf</ref>
|-
| '''Második generációs, módosított, tervezett fehérjék'''
| pl.: CLL, T-sejtes limfóma, Rheumatoid arthritis + metotrexat
| <small>A rituximab géntechnológiával előállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest, glikozilált immunglobulin, mely humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc variábilis régió szekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős (kínai hörcsög ovarium) sejt szuszpenzió kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és eltávolító eljárásokat is alkalmazva.</small>
| <small>A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, mely egy nem-glikozilált foszfoprotein, és mely a pre-B és az érett [[B lymphocytákon-limfocita|B-sejteken]] lokalizálódik. Az antigén az összes B-sejtes non-Hodgkin lymphomalimfóma >95%-ában expresszálódik. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon-sejteken lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B lymphocyták-sejtek felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon-sejteken lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B lymphocyták-sejtek felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál.</small>
|-
| '''Terápiás antitestek, fúziós fehérjék'''
| VSP-bénítók, VEGF trap és PlGF jelátvitel gátlása
| [[Afliberecept]]
| Metasztatikus colon karcinómavégbélrák + FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin) or FOLFIRI (5-fluorouracil, leucovorin, and irinotecan)<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3256978/</ref>
| Rekombináns fúziós protein
| VEGF-A és PIGF-A
| VSP-bénítók, Anti-VEGFR2 jelátvitel gátlása
| [[Ramicimurab]]
| Metasztatikus colorectaliskolorektális tumor (végbélrák), gyomorrák, nem-kissejtes tüdőrák
| A ramucirumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, melynek előállítása rekombináns DNS technológiával, egérsejtekből (NS0) történik.
| <small>A 2-es típusú vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (VEGFR-2) a VEGF által indukált angiogenezis kulcsmediátora. A ramucirumab egy humán receptor-elleni antitest, amely specifikusan kötődik a 2-es típusú VEGF receptorhoz, és megakadályozza a VEGF-A, a VEGF-C és a VEGF-D kötődését. Ennek eredményeképpen a ramucirumab gátolja a VEGFR-2 és a további jelátvitelben résztvevő komponenseit, mint a p44/p42 mitogén-aktivált protein kinázok ligand által stimulált aktivációját, ezzel neutralizálva a humán endothelsejtek ligand által indukált proliferációját és migrációját.</small><ref>http://www.ema.europa.eu/docs/hu_HU/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002829/WC500180724.pdf</ref>
| Solid tumorok. Metasztatikus emlőkarcinóma, Herceptin HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában (Metastatic Breast Cancer, MBC)
| <small>Humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős sejtszuszpenzió kultúrával (kínai hörcsög ovárium) állítanak elő, majd affinitás, ill. ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is.</small>
| Rekombináns, humanizált IgG1 monoclonalismonoklonális antitest a kettes típusú humán
epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen.
|-
| PD-1 blokkolók
| [[pembrolizumab]] (Keytruda) [[nivolumab]] (Opdivo)
| Előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma. Nem kissejtes tüdő carcinomakarcinóma.
| A pembrolizumab egy humanizált monoklonális programozott sejthalál receptor-1 (PD-1) gátló antitest (IgG4 kappa izotípus, az Fc régióban stabilizáló szekvencia módosulással), amit kínai hörcsög ovarium sejtekből rekombináns DNS technológiával állítanak elő.
| <small>A programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal. A PD-1 receptora T-sejt aktivitás negatív regulátora, amely szerepet játszik a T-sejtes immunválasz szabályozásában. Azáltal segíti elő a T-sejtes választ, beleértve a tumor elleni választ, hogy gátolja a PD-1 kötődését a PD-L1- és PD-L2 ligandokhoz, amelyek az antigén prezentáló
Azok a szerepek, amelyet az immunrendszer játszik a rosszindulatú daganatokban, még tisztázni kell.<ref>Magyar Tudományos Akadémia Biológiai Osztály, Immunológiai Bizottsága és a Magyar Immunológiai Társaság „Immunológia Világnapja - 2016” Az immunválasz „akadálymentesítése” – újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában Dr. Ladányi Andrea (Országos Onkológiai Intézet)</ref><ref>Az onkológia helyzete Magyarországon Kásler Miklós M.D., Ph.D., DDSScc..,, ddrr..hh..cc..,, FFRRCCSS főigazgató tanszékvezető egyetemi tanár OOrrsszzáággooss OOnnkkoollóóggiiaaii IInnttéézzeett</ref> Hogyan fejti ki az immunrendszer a szövetspecifikus mediátorokkal a krónikus gyulladásos válaszokat, amelyek kiváltják és fenntartják azt? Milyen onkogén események és megváltozott anyagcsere állapotok vezetnek a neoantigének kialakulásához, ami viszont T-sejt-válaszokat indukál? Milyen élettani mechanizmusok szabályozzák az immunhomeosztázist, így az akut gyulladás gyorsan megoldható, amikor aktiválódik (kritikus kontrollprogram az autoimmunitás megakadályozására)? Mi a szerepe a gazda mikrobiótának a neoplázia szisztémás immunválaszainak szabályozásában? Hogyan képesek a neoplasztikus sejtek túlélni a T-sejtek immunsejtjeit?<ref>ÚJ LEHETŐSÉG A DAGANATOK IMMUNTERÁPIÁJÁBAN. A PUSZTÍTÓ T-SEJTK MEGZABOLÁZÁSA X Bakács Tibor az orvostudomány doktora, a matematikai immunológiai csoport kutatóorvosa, MTA Rényi Alfréd Matematikai Kutatóintézet Valószínűségszámítási és Statisztika osztály tiborbakacs(kukac)gmail.comMagyar Tudomány • 2014 2 • Bakács Tibor
http://www.matud.iif.hu/2014/02/04.htm 1/7 A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata.</ref>
 
=== Kétfunkciós oldható T-sejt-receptor (TCR) ImmTAC®-t (Immun mobilizáló monoklonális TCR) ===
Új, kétfunkciós oldható T-sejt-receptor (TCR) ImmTAC®-t (Immun mobilizáló monoklonális TCR a rák ellen) kifejlesztettünk, amely anti-CD3-effektor doménhez kapcsolt fokozott affnitású TCR-ből áll. Az ImmTAC molekulák a sejtfelszínen bemutatott specifikus peptideket humán leukocita antigénnel kötik meg, jelentősen növelve a potenciális célpontok számát. Az ImmTAC molekula, az IMCgp100 jelenleg klinikai vizsgálatokat végez a fejlett bőr és uvealis melanoma kezelésében. További ImmTAC molekulák vannak fejlesztés alatt számos más tumorban.
 
=== CAR-T-sejtterápia lágyrész tumorok kezelésére ===
=== CAR-T-sejt terápia lágyrész tumorok kezelésére ===
A genetikailag módosított CAR T-sejteket úgy tervezik, hogy kiegészítsék a páciens immunrendszert, és továbbfejleszthetők a túlélés és a rákos sejtek által alkalmazott immunsebészeti mechanizmusok leküzdésére. Megállapították, hogy egy PI3-kináz inhibitor hozzáadása a CAR-T-sejtek előállítása során egyszerű módszert jelent a memóriaszerű CAR T-sejtek gazdagításához. A génszerkesztéssel és szintetikus biológiával kombinálva remélik, hogy CAR-T-sejt technológiát fejlesztenek ki a szolid tumorok kezelésére.
 
A CAR-T-sejt sejtterápiaterápia drámai hatékonynak bizonyult a relapszusos / refrakter B-ALL-ben. A CD19 célzott CAR-T-sejt sejtterápiaterápia (B-ALL, CLL, NHL) mellett kifejlesztettünk és lefordították a PSMA (Prostate), a mezothelin (tüdő, emlő), a MUC16 (ovarium), és legutóbb a BCMA (Myeloma) kezelésére. Továbbá új "páncélozott" CAR-T-sejt-eljárást fejlesztettek ki és fordítottak le, beleértve a 4-1BBL (B-sejtes malignitás) vagy az I12 (ovarium) együttes expresszióját emelik.
 
=== ErbB célzott CAR-T sejt immunterápia fej- és nyakrákban, a T4 immunterápia ===
A T4 immunterápia egy CD28 + CD3z-alapú kiméra antigénreceptorból (CAR) áll, amely a kiterjesztett ErbB-hálózat ellen irányul, és amelyet IL-4-re reagáló kiméra citokinreceptorral együtt expresszálnak. A preklinikai hatékonyság és a biztonság a fej- és nyak, a petefészek, az emlőrák és a mesothelioma modelljeiben mutatkozott meg. Az I. fázisú klinikai vizsgálat jelenleg folyamatban van lokálisan előrehaladott vagy visszatérő fej- és nyakrákban szenvedő betegeknél, intra-tumoros adagolással, minimalizált toxicitással.
 
=== A tumortumort infiltrációsinfiltráló limfociták az immunonkológiában ===
A következő generációs termékek a [[tumortumort infiltrációsinfiltráló limfociták]] (TIL). A tumort infiltráló limfociták (TIL) számos tumor prognosztikai biomarkere, és számos tumortípusban terápiás hatékonyságúak. Különböző módokon alkalmazhatók a következő generációk termékeinek fejlesztésére, pl. a hatékonyság fokozására és a túlélés és a proliferáció javítására új gének bevezetésével. A TIL-ok gazdag forrást biztosítanak a tumor-specifikustumorspecifikus TCR-k számára, amelyek klónozhatók a hagyományos TCR-alapú génterápiához vagy TCR-könyvtárakhoz szintetikus TIL előállításához.
 
=== A célzott rákterápia előnyei a nem hagyományos T-sejtekkel és a T-sejt receptorokkal ===
A humán T-sejtek főbb részhalmazai a feldolgozott fehérjeantigéneket célozzák meg, amelyeket peptidként mutatnak be a HLA-nak a sejtfelszínen. A sikeres rákellenes immunterápia és más eljárás elkülönítése számos, széles körben tumoricid T-sejtes klónt azonosított, amelyek nem HLA-korlátozottak. Ezek a nem konvencionális T-sejtek képesek megölni a legtöbb rák típusát minden páciensben, és ezáltal felkínálhatják a pánpopulációt, a rákos megbetegedéseket és a terápiát.
 
=== Specifikus peptidre kifejlesztett antigén receptor (SPEAR) ===
Kifejlesztették a specifikus peptidet felismerő antigén receptor (SPEAR) T-sejteket, amelyek affnitását optimalizálták TCR-kkel, amelyek felismerik az intracelluláris tumorbann expresszált antigéneket. Ez megköveteli a célválasztást, a TCR fejlesztést, a nem klinikai biztonsági tesztelést és a skálázható gyártást. A MAGE-A10, a MAGE-A4 és az AFP-t célzó SPEAR T-sejtek számos solid tumor indikációban végeztek klinikai vizsgálatokat.
 
=== CAR-T sejt aktivitás "távvezérlése" ===
=== CAR-T-sejt aktivitás "távvezérlése" ===
A CAR-T sejtek önállóak, és az infúzió beadása után belekeverednek és kibővülnek a vér alkotó elemeivel; ezért, ellentétben a kis molekulájú vagy fehérje alapú terápiás szerekkel, nincs felezési idejük. A toxicitás tehát progresszív és fulmináns lehet. Számos különböző stratégiát dolgoztak ki a CAR-T sejt aktivitás "távvezérlésére", amellyel a CAR-T sejteket úgy tervezik meg, hogy reagáljanak a kis molekulájú gyógyszerekre. Ezeket a különböző megközelítéseket egy kontraszt anyaggal írják le.
A CAR-T-sejtek önállóak, és az infúzió beadása után belekeverednek és kibővülnek a vér alkotó elemeivel; ezért, ellentétben a kis molekulájú vagy fehérje alapú terápiás szerekkel, nincs felezési idejük. A toxicitás tehát progresszív és fulmináns lehet. Számos különböző stratégiát dolgoztak ki a CAR-T-sejt aktivitás "távvezérlésére", amellyel a CAR-T-sejteket úgy tervezik meg, hogy reagáljanak a kis molekulájú gyógyszerekre. Ezeket a különböző megközelítéseket egy kontraszt anyaggal írják le.
 
=== A CAR-T-sejttermékek automatizált gyártása zárt rendszerben ===
A zárt rendszerű gyártás használata csökkenti a szennyeződés kockázatát és a folyamatszabályozás és a tiszta szoba infrastruktúrájának követelményeit. A CAR-T-sejt-alapú immunterápia példáján bemutatom, hogy a sejttermékek előállítása teljesen automatizálható egy egyszer használatos zárt rendszerben, a CliniMACS Prodigy®-ben. A zárt rendszerek használata és az automatizálás lehetővé teszi a robusztus folyamatok könnyű felállítását az egyetemi intézetekben, és a kereskedelmi forgalomba hozatalhoz szükséges eljárások hatékony kiszélesítését.
 
=== Analitikai karakterisztika tanulmányozása a CAR-T-sejtterápiákbansejt terápiákban ===
A kiméra antigén receptor (CAR)-T-sejtek ígéretes új módszert jelentenek a rák immunterápiájához, és sok változata gyorsan fejlődik ki az immunológiai onkológiai térben hematológiai és lágyrész tumorok esetén. A mező óriási ígéret, azonban továbbra is meg kell tanulni azokat a szabályokat, amelyek meghatározzák, hogy mely tulajdonságok vezetnek a nagyobb hatékonysághoz. A CAR-T -sejtek transzkriptómikus és epigenetikus profilozásáról szóló korai ismereteket, leírva azt, hogy a sejtek állapota hogyan játszik fontos szerepet.
 
=== Rákterápiás beavatkozások exoszómákkal ===
[[Fájl:Detection-of-Intra-Tumor-Self-Antigen-Recognition-during-Melanoma-Tumor-Progression-in-Mice-Using-pone.0021214.s006.ogv|bélyeg|220px|A jelöletlen sejtek YFP-Ghostokként jelennek meg az YFP-daganaton keresztül. Birds eye 3D-s film egyetlen kvadránsból egy YFP-B16 tumorról (zöld). Jelölés nélküli YFP-Ghostok (az YFP jelében sötét üregek láthatók mozgás közben a tumor alatt, a tumoros területeket életképesnek tekintették, ha az YFP-kísértetek láthatóvá válnak a megfigyelt régióban, 132 másodpercenként külön-külön kerülnek egymásra. A sejten belüli saját antigén detektálása egér melanom progresszióban]]
[[Fájl:Trans-kingdom-Cross-Talk-Small-RNAs-on-the-Move-pgen.1004602.g002.jpg|bélyeg|220px|A sRNS-t a nagyobb dsRNS-molekulák Dicing-ből állítják elő az átviteli cellában. A bal oldalon a nem hólyagos dsRNS-t és az sRNS-t ismeretlen mechanizmusok szekretálják]]
[[Exoszómák]] egy részhalmazát képezik az [[extracelluláris]] [[vezikulum]]oknak, funkciójuk, mint egy módja az [[intercelluláris]] kommunikációnak, molekuláris transzfernek és megkönnyíti a közvetlen extracelluláris átadását [[fehérjék]]nek, [[lipidek]]nek, és miRNS / [[mRNS]] / [[DNS]]-eknek a [[sejt]]ek között. A [[daganat]]ok alkalmazkodtak az exoszómákhoz és kapcsolódnak a mikrovezikulákhoz, egy olyan utat biztosítanak, amely képes elnyomni az [[immunrendszer]]t, és létrehoz egy termékeny helyi és távoli környezetet, amely a daganat növekedését, inváziójátt, és metasztázisát biztosítja. Ezek a tumor eredetű exoszómák befolyásolják az immunregulációk mechanizmusát, beleértve az immunrendszer aktiválását és immunszuppressziójátimmunszupresszióját. Immunsejtektől eredő exoszómák is befolyásolják az immunválaszt a rákra, amely támogatja azt a meggyőződést, hogy ezek a hártyás vezikulumok immunterápiás válasz reagensek.<ref name="jcancer.org">http://www.jcancer.org/v07p1081.htm</ref>
 
Az exoszómákhoz társuló kezelési lehetőségek számos kutatás tárgyát képezi:
* Tumor-ellenes [[Vakcina|vakcína]] exoszomális tumor-[[antigén]]ekkel.
* Exoszomális daganatfehérje felhasználása T-sejtes immunválaszt kiváltva.
* Tumor-specifikusTumorspecifikus jelátvitel gátlása tumor exoszómákba juttatott molekulákkal.
 
A [[Daganatos betegség|daganat]]okban a [[Rab27a]] és [[CD40L]] exoszómák hatásosabb daganatellenes immunválaszt váltottak ki, ami azt jelezte, hogy ezek az exoszómák hasznos oltóanyagok lehetnek a [[tüdőrák]] immunterápiájában.<ref>Wang J, Wang L, Lin Z. et al. A tumorellenes T-sejt-immunitás hatékonyabb indukálása CD40L génnel módosított tüdősejtek exoszómjaival. Mol Med Rep. 2014; 9 (1): 125-31</ref><ref>LiW, Mu D., Tian F. és mtsai. A Rab27a-ból származó, túltermelő tumorsejtekből származó exoszómák hatékonyan indukálják az antitumor immunitást Mol Med Rep. 2013; 8 (6): 1876-82</ref>
Egy összehasonlító vizsgálat azt mutatta, hogy az EV-asszociált antigéneket kódoló [[DNS]] vakcinák ígéretes immunterápiás eszközöket jelentenek a rákban és más betegségek gyógyításában,<ref>Sedlik C, Vigneron J, Torrieri-Dramard L. et al. A különböző membránhólyaggal kapcsolatos formákban szekretált antigén különböző DNS-vakcinák eltérő az immunogenitása, de hasonló daganatellenes hatékonysága. J Extracell Vesicles. 2014: 3</ref> és hogy az Exo/SEB szignifikánsan stimulálta az apoptózist és növelte a Bax, Bak és Fas expressziós sebességet.<ref>Mahmoodzadeh Hosseini H, Ali Imani Fooladi A, Soleimanirad J. et al. Exoszóma / staphylococcus enterotoxin B, tumorellenes vegyület a hasnyálmirigyrák ellen. J BUON. 2014 19 (2): 440-8</ref>
 
Näslund megállapította, hogy a rákellenes vakcinákban a B-sejt-epitópok felvétele döntő fontosságú az immunterápiás beavatkozás sikere szempontjából, amely kimutatta, hogy az exoszómák új és hatékony oltóanyagok különböző rákok kezelésére, és új felfedezéseket nyújthatnak a hatékony exoszóma alapú rákos vakcinákrákvakcinák. Genetikailag manipulált DC-kből származó DCD exoszómák, amelyeket a rákellenes immunogenitás elősegítésére fejlesztettek ki, ami kulcsfontosságú előrelépést jelenthet a rákterápiában.
 
Az exoszómák hatással lehetnek az immunrendszerre különböző módon, attól függően, hogy az eredeti vagy tumor mikrokörnyezetre hat. Nem számít, milyen exoszómák gátolja az immunválaszt, vagy elősegítik a tumor fejlődést, nagyobb megértést immunterápia van szükség, és az exoszómák valószínű, hogy a leghatékonyabb vakcinák lesznek a rákterápiában.
! Tumornövekedési funkció !! Eredet !! Rákos sejtek / immunsejtek !! Célzott molekulák !! Funkcionális utak
|-
| Előmozdítása || Tumorsejtek || Vastagbél || Fas, TNF || SzuppresszívSzupresszív immunsejtek
|-
| || || Melanoma sejtek || Fas / FasL || T-sejtek apoptózisa
== Klinikai vizsgálatok testtájanként ==
=== Agydaganatok ===
: A [[Temozolomide]] és sugárterápiárasugárkezelésre vonatkozó randomizált 3. fázisú, egyszeri vakcináció a nivolumabbal vagy a placebóval kombinálva újonnan diagnosztizált felnőtteknél MGMT-metilezett (tumor O6-metilguanin DNS-metil-transzferáz) [[glioblastoma]].
 
=== Melanómák ===
* Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, III. Fázisú vizsgálat, amely összehasonlította az PDR001, Dabrafenib és Trametinib versus Placebo, Dabrafenib és Trametinib kombinációját előzőleg kezeletlen betegeknél, amelyek nem kimutatható vagy metasztatikus BRAF V600 mutáns melanoma. Kezdés dátuma: 2017 február|
* Atezolizumab Plus Cobimetinib és Vemurafenib versus Placebo Plus Cobimetinib és Vemurafenib III. Fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálata a korábban kezeletlen BRAFV600 mutagenitás-pozitív betegeknél, amelyeknél a nem lokalizálható lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus melanoma. Kezdés dátuma: 2017. január
 
=== Egyéb trial ===
=== Egyéb vizsgálatok ===
* A GSK3359609 I. fázisú nyílt címke tanulmánya egyedül adva és kombinálva a tumorellenes szerekkel az alanyokkal a kiválasztott fejlett daganatokkal. Kezdés dátuma: 2016. június|
* Egy I. / II. Fázisú vizsgálat, amely feltárja az INCAGN01876 biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát az immunterápiákkal kombinálva az előrehaladott vagy metasztatikus malignus betegeknél. Kezdés dátuma: 2017 április|
* A Pembrolizumab (MK-3475) klinikai vizsgálata Prediktív biomarkerek értékelése a fejlett szilárd tumorokkal rendelkező betegeknél (KEYNOTE 158). Kezdés dátuma: 2015. december|
* Egy nyílt címke, multicenter, dózis-fokozatú I. fázisú vizsgálat a RO6958688, egy új, T-sejt biszpecifikus antitest biztonságosságának, farmakokinetikájának és terápiás aktivitásának értékelésére, amely a humán carcinoembryonic antigént (CEA) a tumorsejteken és a T -sejteken lévő CD3-at célozza, Intravénásan beadott lokálisan előrehaladott és / vagy metasztatikus CEA (+) szilárd tumorokban szenvedő betegeknél. Kezdés dátuma: 2014. december|
* Egy 2. fázisú, nyílt címke, egykaros, multicentrikus vizsgálat az INCB054828 hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére az előrehaladott / metasztatikus vagy sebészileg nem kimutatható cholangiocarcinómában szenvedő betegeknél, beleértve az FGFR2 transzlokációkat, akiknél nem sikerült korábbi terápiát. Kezdés dátuma: 2016. október|
* A lirilumab (Anti-KIR) Plus Nivolumab (Anti-PD-1) vagy a Lirilumab Plus Nivolumab és az Ipilimumab kombinációjának vizsgálata a fejlett tüdőképző szilárd tumorokban. Kezdés dátuma: 2012. október|