„Immunonkológia” változatai közötti eltérés

Zöld linkek kékítése, túl gyakori linkek eliminálása. A kapcsolódó szócikkek szakasz nagy részét eltávolítottam, egyrészt azért, mert a felsorolt kifejezések már szerepeltek a cikkben, illetve azért, mert néhány kifejezés nem kapcsolódott szorosan a témához.
a (Bot: Angol egyértelműsítése)
(Zöld linkek kékítése, túl gyakori linkek eliminálása. A kapcsolódó szócikkek szakasz nagy részét eltávolítottam, egyrészt azért, mert a felsorolt kifejezések már szerepeltek a cikkben, illetve azért, mert néhány kifejezés nem kapcsolódott szorosan a témához.)
Címke: 2017-es forrásszöveg-szerkesztő
{{átdolgoz}}
[[Fájl:Cells of the immune system.jpg|bélyeg|200px|Különböző [[sejt]]ek, amelyek részt vesznek az [[immunrendszer]] működésében. Megjegyzendő, hogy annak ellenére, hogy a vérképzőszervi [[őssejt]]ek, az eritrociták, a megakariociták és a [[Vérlemezke|vérlemezkék]] találhatók a [[vér]]ben, de nem vesznek részt az immunfunkciókban]]
 
[[Fájl:Plumacpf2.png|bélyeg|200px|<small>[[Perforin-1]] egy [[protein]], amely az emberben PRF1 gén által kódolt, citolitikus fehérje, megtalálható a [[citotoxikus T-limfociták]] (CTL-ek) és az [[NK-sejt]]ek granulómáiban</small>]]
[[Fájl:Cells of the immune system.jpg|bélyeg|200px|Különböző [[sejt]]ek, amelyek részt vesznek az [[immunrendszer]] működésében. Megjegyzendő, hogy annak ellenére, hogy a vérképzőszervi [[őssejt]]ek, az eritrociták, a megakariociták és a [[Vérlemezke|vérlemezkék]] találhatók a [[vér]]ben, de nem vesznek részt az immunfunkciókban]]
[[Fájl:Plumacpf2.png|bélyeg|200px|<small>[[Perforin-1]] egy [[protein]], amely az emberben PRF1 [[gén]] által kódolt, citolitikus fehérje, megtalálható a [[citotoxikus T-limfociták]] (CTL-ek) és az [[NK-sejt]]ek granulómáiban</small>]]
[[Fájl:Lymphocyte activation simple.png|bélyeg|200px|<small>Segítő (helper) T-sejt funkció. Az antigén-prezentáló sejtek (APC-k) az [[antigén]]t a II. Osztályú MHC molekulákon (MHC2) bemutatják. A segítő T-sejtek ezt felismerik, a CD4-co-receptor (CD4+) expressziójának segítségével. A nyugvó segítő [[T-limfocita|T-sejt]] aktiválása felszabadítja a [[citokin]]eket és más stimuláló jeleket (zöld nyíl), amelyek stimulálják a [[makrofág]]okat, a gyilkos [[T-limfocita|T-sejteket]] és a [[B-limfocita|B-sejtek]] aktivitását, az utóbbiak antitesteket termelnek. A B-sejtek és a makrofágok stimulálása sikeres segítő (helper) T-sejtek proliferációját eredményezi</small>]]
[[Fájl:Oncogenes illustration.jpg|bélyeg|200px|<small>[[Onkogenezis]] (vagyis rák-képződés) ábrázolása: egy egészséges [[sejt]] rákos sejtté való átalakulását mutatja egy [[onkogén]] (rák-képző anyag) aktiválódása következtében</small>]]
[[Fájl:Nanobodies for photothermal therapy.gif|bélyeg|200px|<small>[[Nanotest]]ek a [[fototermál]] terápiában. Az [[antitest]]ek jellegzetesen a daganat antigénjeihez kapcsolódnak, így például a HER2-höz. A kutatócsoport elágazó [[arany (kémiai elem)|arany]] nanorészecskéket kapcsolt sikeresen rák antitestekhez; azok besugárzott fényenergiát hőenergiává alakították át, ami a rákos sejteket elpusztította. Magyarázat: a „nano-” gyök 10^<sup>-9</sup> m nagyságrendű részecskeátmérő alkalmazását jelenti diszperzióban ([[2014]])</small>]]
 
Az '''immunonkológia''' (rövidítve: IO) olyan [[Innováció|innovatív]] megközelítése a [[Rák (betegség)|rák]] kutatásának és gyógyításának, amelynek középpontjában az a hosszú távú koncepció áll, hogy hogyan lehet fokozni az immunválaszt a [[Daganatos betegség|daganatok]] elleni harcban.<ref name="washingtonpost.com">[https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/?utm_term=.a9eab6d4c335 What is cancer immunotherapy? By Laurie McGinley](? szeptember 28.) {{Wayback|url=https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/?utm_term=.a9eab6d4c335 |date=20180222165050 }}</ref> A daganatok immunterápiájának célja, hogy az [[immunrendszer]] képes legyen felismerni és elpusztítani a daganatsejteket.<ref>[http://www.med.sc.edu/global/pathmicro.med.sc.edu/ghaffar/tumor_immunol00.htm%201/6 pathmicro.med.sc.edu/ghaffar/tumor_immunol00.htm 1/6]</ref><ref>[http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30063-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867416300630%3Fshowall%3Dtrue The Basis of Oncoimmunology A. Karolina Palucka1,2,* and Lisa M. Coussens3,* 1The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, 10 Discovery Drive, Farmington, CT 06032, USA 2Baylor Institute for Immunology Research, Dallas, TX 75204, USA 3Department of Cell, Developmental & Cancer Biology, Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, 3181SWSam Jackson Park Road, Mail Code L215, Room 5508, Richard Jones Hall, Portland, OR 97239-3098, USA]</ref> Ez a megközelítés széles körű, magába foglalja a daganatellenes immunválasz kiváltását, a szervezet daganat által irányított [[immunológia]]i folyamatainak modulálását, valamint az aktív, daganatellenes végrehajtó sejtek biztosítását.<ref>http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/big-improvement-for-immunotherapy-could-come-from-small-molecule/81253372 2/3</ref>
 
A [[Daganatos betegség|daganat]]okatdaganatokat régóta osztályozzák egy-egy [[sejt]] vagy [[szövet (biológia)|szövet]] típusának megfelelően, amelyet korábban is egyetlen [[tumor]]sejtből származtattak. A [[genomika]], a [[Transzkripció (biológia)|transzkripciós]] és [[epigenetika]]i kutatások fejlődésével a daganatokat heterogén betegségként ismerik el önmagukban. Ez lehetővé teszi a klonális túlélést és a terápiákkal szembeni rezisztenciát. A daganatok és a [[gyulladás]] évtizedek óta egymás mellett léteznek. Az [[immunrendszer]] és a [[karcinogenezis]] közötti interakciók valós ismerete még nem teljesen érthető. Sok felfedezés számolt be arról, hogy ezek a kölcsönhatások miként alakulnak ki, hogyan különböznek egy intratumorális kontextusban és a mikrokörnyezet közvetlen hatásaival.<ref>https://www.boffinaccess.com/open-access-journals/cancer-research-and-oncobiology/oncoimmunology-or-immunoncology-jcro-1-104.php</ref>
 
Az utóbbi évek daganatellenes kutatásai egyértelműen abba az irányba mutatnak, amely döntően nem a citotoxikus terápiákat részesíti előnyben, hanem a célzott, daganatellenes [[biológiai terápiák]]raterápiákra fekteti a hangsúlyt, ezen belül is gyorsan fejlődő [[diszciplína]] az immunonkológia.<ref>http://klinikaionkologia.hu/klinikai-onkologia-online-20144-szam/</ref><ref>https://www.doki.net/tarsasag/tudogyogyasz/upload/tudogyogyasz/document/MTT58_20140611.pdf?web_id=</ref> Az immunrendszer egy daganat megjelenése által gerjesztett [[immunválasz]] formájában jelentkezik; az ami a szervezetben bármely idegen anyag (baktérium, vírus) behatolása esetén is fellép. Az ''immunterápia'' célja, hogy az [[immunrendszer]]t képessé tegye a daganatok ellenséges voltának felismerésére és a ráksejtek automatikus elpusztítására. Az aktivitás ilyen szemszögből tekintve széleskörű, ami magában foglalja a daganatellenes [[immunválasz]] létrehozását, a szervezet rákos daganat által gerjesztett immunitás folyamatainak finomhangolását, valamint az aktív, daganatellenes hatást gyakorló sejtek termelésének biztosítását.<ref>Dr. Pállinger Éva: Monoklonális antitestek a gyógyszeres terápiában 591. old. 2008/10. GYÓGYSZERÉSZET LII. ÉVFOLYAM 2008. OKTÓBER ISSN 0017-6036</ref> Napjainkban a daganatellenes kutatás egyértelműen eltért a sejtek ellen mérgezően ható ún. [[citotoxikus]] terápiáktól előnyben részesítve az ún. célzott daganatellenes kezelést. Az ''immunonkológia'' ezt a tudományágat képviseli.<ref>http://epa.oszk.hu/00600/00691/00018/04.html</ref>
 
Az ''immunterápia'' tehát jelentősen eltér a hagyományos rák-kezelési eljárásoktól, mint például a [[kemoterápia]] vagy a [[sugárkezelés]]. Az utóbbiak a rosszindulatú daganatot és az egészséges sejteket egyaránt elpusztítják, míg az ''immunonkoterápia'' ún. célzott kezelés, ami az aktív sejteket speciálisan a rákos sejtek felkeresésére és elpusztítására aktiválja.<ref>[https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2016/09/28/cancer-immunotherapy-is-moving-fast-heres-what-you-need-to-know-now/ Mondta Drew Pardoll igazgatója, a Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunology a Johns Hopkins Egyetemen]</ref> Az ''immunterápia'' a [[sebészet]], a [[sugárkezelés|radioterápia]], a [[hormonterápia]], az [[őssejt-transzplantáció]], a [[precíziós orvoslás]] és a hagyományos [[gyógyszer]]es kezelés mellett az [[onkológia]]i kezelés újabb alappillérévé vált.<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016">MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016</ref><ref>https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types</ref>
A [[19. század]] végén alkalmazott első immunterápia óta az ''immunonkológia'' óriási fejlődésen ment keresztül, melynek eredményeképp ma közel ötven immunterápiás lehetőség (sejt-, antitest-, ill. citokinalapú terápiák) áll rendelkezésre. Az ''immunonkológiában'' használt [[gyógyszer]]ek az immunológiai folyamatokat több módon is képesek befolyásolni:
* immun-ellenőrzőpont blokkolók (immuncheckpoint-inhibitors; ICI):
: az [[immunrendszer]] sejtes válasza blokkolva van a [[Rák (betegség)|rákos]] sejtek felszínén kifejeződő [[fehérjékFehérje|fehérjéktől]]től (PD-L1), amely gátlás feloldható bizonyos [[antitest]] használatával
* nem specifikus [[immunrendszer]] stimulációja:
: az immunrendszer működését oly módon segítik, hogy bizonyos molekulákat juttatnak a szervezetbe, aktiválva ezzel az immunrendszer sejtjeit
* sejttranszformáció:
* oltási stratégiák:
: a módszer az immunrendszer sejtjeit speciális módon irányítja a daganatos szövetekhez, melynek egyik változata a vírus injektálása, amely beindítja az immunválaszt
A különböző immunológiai terápiák közül az [[immunrendszer]] ellenőrzési pontjain ható immunellenőrzőpont-gátlók (immune checkpoint inhibitors, ICI) bizonyultak a leghatékonyabbnak, elsősorban a lágyrész [[Daganatos betegség|daganat]]okbandaganatokban ([[melanóma]], nem kissejtes [[tüdőrák]]), valamint klasszikus [[Hodgkin-kór|Hodgkin-limfómában]]. A terápia hatékonyságának magyarázata, hogy ezekben a daganatokban egy immunszupresszív mikrokörnyezet áll fenn, mely a hatékony effektor T-sejt-választ különféle direkt és indirekt mechanizmusokkal gátolja, melynek terápiás visszafordítása már lehetséges.<ref>MAGYAR ONKOLÓGIA 61:116–125, 2017</ref>
 
Az aktív immunválaszok formálják a rák-heterogenitást, ismérveit a klonális túlélésnek és a terápia [[Rezisztencia|rezisztenciának]]. Az antigénspecifikus [[T-limfocita|T-sejtek]] képesek szabályozni a daganatsejtek szaporodását, mint kiderült klinikai immunterápiákkal, mint [[adoptív]] T-sejt-transzferként és ellenőrzőpont blokádként. A gazdaszervezet immunrendszere így egy hatékony eszköz, hogy ha jobban hasznosítja azt, jelentősen növeli a hatékonyságát a [[Kemoterápia|kemoterápiáknak]], jobb eredményeket érnek el a rákbetegek életminőségében.<ref>{{Cite web |url=http://www.sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc |title=Immunológiai alapú terápiák (Dr. Pálilinger Éva és Dr. Nagy György) |accessdate=2018-07-26 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170812064813/http://sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc |archivedate=2017-08-12 |=http://www.sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc}}</ref> Ennek megvalósítása azonban számos kutatási problémával találja szembe magát.<ref>Cell 164, March 10, 2016 ª2016 Elsevier Inc. 1233</ref>
[[Fájl:Antitoxin diphtheria.jpg|bélyeg|180px|A ''szérum terápia'', a diftéria elleni antitoxin, biológiai gyógyszer a [[diftéria]] (torokgyík) gyógyításával [[1890]]-ben kezdődött]]
[[Fájl:Trastuzumab Fab-HER2 complex 1N8Z.png|180px|bélyeg|[[Trastuzumab]] Fab-HER2 komplex. Szalagdiagram a Fab-fragmens trastuzumabnak, amely egy monoklonális antitest extracelluláris [[Domén (rendszertan)|doménjéhez]] a HER2-höz kapcsolódik]]
A [[humán genom]] ismerete lehetővé teszi a betegségek genetikai hátterének feltérképezését és ''célzott molekuláris terápiák'' (CMT) tervezését. A ''molekuláris mintázat'' felhasználásával megalkotott szelektív [[gyógyszer]]ek a kóros sejtekben megjelenő, de az egészséges sejtekre nem jellemző, hibás molekuláris működéseket gátolják, így fokozott terápiás hatékonyságuk mellett kevésbé toxikusak. Csökkent toxicitásuk révén alkalmazhatók más hatásmechanizmussal és toxicitási profillal rendelkező kemoterápiás szerekkel együttesen is. Az első [[monoklonális antitest]] gyógyszerként történő elismerése ([[trastuzumab]] (Herceptin)) ([[1997]]) óta eltelt idő ígéretes klinikai tapasztalatai, ill. a [[biotechnológia]] és a [[genetika]] rohamos fejlődése révén új korszak köszöntött be a [[Daganatos betegség|daganat]]ok és a krónikus betegségek kezelésében.
 
Az ''immunonkológiáról'' azt gondolhatnánk, hogy a [[21. század]] terápiás irányzata, azonban ez korántsem fedi a valóságot. Az ókori [[egyiptom]]i civilizációban [[Imhotep]] orvosként (i. e. 2750 körül megjelentek, hiszen Imhotep ókori egyiptomi tudós, aki a III. dinasztiabeli Dzószer fáraó alatt szolgált) úgy gyógyította a páciensein megjelent keléseket, hogy azokat bevagdalva szennyezett kötéseket tett rájuk – azaz nem tett mást, mint aktiválta a szervezet immunrendszerét. Ha ugrunk 5000 évet az időben, és az [[1890-es évek|1890]]-ben lezajlott újításokat vesszük górcső alá, szintén az ''immunonkológia'' egy sajátos korai alkalmazására bukkanunk, amikor is [[Diftéria|diftériás]] kutyák szérumával gyógyítottak meg más kutyákat, majd ezt [[1891]]-ben embereken is kipróbálták.<ref>ÉLET ÉS TUDOMÁNY 2016/31</ref> Az immunterápia újkori története visszanyúlik a [[19. század]] végére, amikor [[William B. Coley]] tumorregressziót figyelt meg, miután a daganatba húslét fecskendezett, ami baktériummal volt fertőzött.<ref>IMMUN(ONKO)TERÁPIA – ÚT A JÖVŐBE Immuno(onco)therapy – road to the future Dank Magdolna, Szentmártoni Gyöngyvér, Orosz Zsuzsanna, Tóth Andrea, Tőkés Tímea Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika Onkológiai Részleg, Budapest. KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(4):237–243.</ref>
=== Kezdetek ===
[[Edward Jenner]] ([[1798 a tudományban|1798]]), az [[immunológia]] atyja
: [[Edward Jenner]], az [[immunológia]] atyja, [[angol nép|angol]] [[orvos]] és a [[Himlővírus|himlő]] [[vakcina]] beadásáról ([[1798 a tudományban|1798]]) ismert [[Természetgyógyászat|természetgyógyász]].
 
[[Rudolph Virchow]] [[1863 a tudományban|1863]]-as időszaka óta a [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] egymás mellett léteznek.
 
William Coley megnyitja az immunonkológia eszméjét ([[1891]])
: 100 éve [[William Coley]] a [[Sloan Kettering]] intézet orvosa kimutatta, hogy egyes daganatok növekedését gátolni tudja [[Streptococcus]] és [[Staphylococcus]] baktériumok keverékéből készült vakcinájával. („[[Coley-féle toxin]]”). [[1922]]-ben [[Bacillus Calmette Guerin]] [[Gümőkór|tuberkulózis]] vakcinával stimulálta az immunrendszert, ezzel is ígéretes eredményeket ért el. A [[BCG védőoltás|BCG]]-t a mai napig eredményesen használják felületes [[hólyagrák]] kezelésében.
 
A bakteriális [[toxin]]ok első alkalmazása ([[1893]])
=== Az immunkémia kialakulása ===
A [[Molekula|molekulák]] szerepe az ''immunonkológiában'' ([[1900]])
: [[Paul Ehrlich]] [[német]] [[patológus]] oldal-láncelméletében több fontos ötletet vezet be, amelyeket az [[1950]]-es évek közepén kifejlesztettek, ideértve azt a hipotézist is, hogy az antitestek a sejtfelszínen található meglévő [[Receptor (biokémia)|receptorok]].
 
A [[vércsoport]]ok felfedezése ([[1901]])
: [[Karl Landsteiner]] felfedezi az A, B és O [[vércsoport]]okat, és megalapozza a [[vérátömlesztés]] orvosi gyakorlatát. Ez az [[osztrák]] (naturalizált amerikai) [[biológus]] és [[fiziológus]] is jelentősen hozzájárult annak megértéséhez, hogy az antitestmolekulák hogyan kombinálódnak az antigénnel és az antitestek specifikusságával kémiai szinten. Ezek a tanulmányok [[1930]]-ban elnyerték az [[Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díj]]at.
 
A tumorsejtek sikeres átültetése állatokban ([[1903]])
: [[1901]]–[[1903]]-ban [[Leo Loeb]], [[Kanada|Kanadában]] és az [[Amerikai Egyesült Államok|Egyesült Államokban]]ban, valamint [[Carl Jensen]], a Koppenhágai Mezőgazdasági és Állat-egészségügyi Intézetben sikeresen végezte a tumorátültetéseket patkányokban és egerekben.
 
[[Immunkémia]] ([[1907]])
: A [[svédország]]i [[kémikus]] és [[fizikus]] [[Svante August Arrhenius|Svante Arrhenius]] megalkotja az „immunkémia” kifejezést, és feltételezi, hogy az antigén-antitestkomplexek reverzibilisek.
 
[[Paul Ehrlich]] bemutatja az [[immunrendszer]] figyelésének hipotézisét ([[1909]])
=== Az immundiagnosztika hajnala ===
Albert Coons [[Immunfluoreszcencia|immunfluoreszcenciá]]t fejleszt ([[1941]])
: [[Albert Coons]] volt az [[immunofluoreszcencia]]immunfluoreszcencia úttörője, olyan technika, amely lehetővé teszi az orvosok és a biológusok számára specifikus antigének vagy ismeretlen antitestek azonosítását, amelyeknek ismert párjai különféle módon kapcsolódnak egy markerhez.
 
Az első ''adjuváns'' kifejlesztése ([[1942]])
: [[Jules Freund]] és [[Katherine McDermott]] kifejlesztik az első [[adjuváns]], [[farmakológia]]i vagy immunológiai ágens, amely módosíthatja más [[hatóanyag]]ok hatását. Adjuvánsokat adhatunk [[VakcinaVédőoltás|vakcinához]] az immunválasz módosítása céljából, nagyobb mennyiségű antitest stimulálásával és fokozott védelemmel, ezáltal csökkentve az injektált idegen anyag mennyiségét. Az adjuvánsok felhasználhatók a vakcina hatékonyságának javítására is, hozzájárulva az immunrendszer specifikus típusainak immunválaszának megváltoztatásához. Ma az adjuvánsok a rákellenes vakcinálási stratégiák egyik alapvető összetevője.
 
A ''fő hisztokompatibilis komplex'' ([[MHC]]) felfedezése ([[1946]])
: [[George Snell]] [[kongenikus]] egérvonalakat fejleszt ki - olyan állati törzseket, amelyek [[izogenikus]]ak, kivéve egy adott keskeny és könnyen megfigyelhető genetikai kifejezést -, amelyek kulcsfontosságú szerepet játszottak a [[Major Histocompatibility Complex]] (MHC) meghatározásában.
 
 
Egérben tumorellenes immunválasz a megfelelő [[T-limfocita|T-sejtek]] átvitelével átadható ([[1956]])
: Az [[1950]]-es években a ''[[karcinogének|karcinogén]]'' [[metil-kolantrén]]nel idéztek elő ''szarkómát'' (kötőszövetekből kiinduló daganatot) kísérleti egerekben. Megfigyelték, hogy ha sebészileg eltávolítják a daganatot, és újra beültetik ugyanabba az egérbe, akkor kilökődés jön létre. Ha a tumort viszont egy másik (nem immunis) egérbe ültetik be, akkor a daganat növekedésnek indul, ez a tumornövekedés pedig meggátolható, ha az immunis egérből származó T-limfocitákat adunk be. Ezek alapján metil-kolantrén indukált tumorokban a daganatos egérben tumorellenes immunválasz alakul ki, amely a megfelelő T-sejtek átvitelével átadható egy másik, nem immunis egérnek.
 
A [[tumorimmunológia]] pillére ([[1956]])
: [[Alick Isaacs]] és [[Jean Lindenmann]] felfedezik az állati sejtek által termelt [[interferon]]t, egy vírusellenes fehérjét. Három fő típusú interferont (I, II és III) azonosítottak. A vírusfertőzések elleni küzdelem mellett az interferonok is küzdhetnek a tumorokkal szemben.
 
A [[BCG védőoltás|BCG]] [[Védőoltás|vakcina]] ígéretes a rák ellen ([[1959]])
: [[Old. Lloyd J.]] és [[Baruj Benacerraf]] bizonyítják, hogy a [[Gümőkór|tuberkulózis]] elleni oltóanyagként alkalmazott bacillus Calmette-Guérin ([[BCG védőoltás|BCG]]) gátolja az egerek tumor növekedését. Ma a BCG vakcinát széles körben használják a felületes [[húgyhólyagrák]] első vonalbeli kezelésére.
 
=== Az interferonok és vírusok jelentősége a daganatok növekedésében ===
További bizonyíték a daganatellenes [[immunitásImmunitás (biológia)|immunitásról]]ról ([[1960]])
: [[Richmond Prehn]] munkájára építve [[George Klein]], [[Hans-Olof Sjogren]], [[Klein Eva]] és [[Karl Erik Hellstrom]] a Stockholmi [[Karolinska Intézet]]ből kutatnak egerekben, és további bizonyítékot szolgáltatnak arról, hogy a daganatok az immunrendszer felismerhetők, és hogy az immunválaszok tumorspecifikus és védő. A Karolinska Intézetben is [[Révész László]] beszámol további kísérletekről, amelyek bizonyítékot szolgáltatnak a tumorspecifikus antigénekre.
 
A [[fehérvérsejt]]ek [[interferon]]t termelnek ([[1961]])
Az első rákpecifikus antigént azonosítják ([[1964]])
: [[Garry Abelev]] és kollégái beszámolnak az [[alfa-fetoprotein]] (AFP vagy onkofetal protein, OFA) felfedezéséről a májrák és a csírasejt tumorok szérum markereként.
A herpesvírusok családjához tartozó [[Epstein-Barr-vírus|Epstein BarrEpstein–Barr vírus]] a fertőző [[mononukleózis]]ért felelős [[vírus]], és részt vesz egyes [[epithelium]] daganatok és bizonyos típusú [[limfoma]] kialakulásában.
 
Az első vírus, amely emberben rákot okoz ([[1964]])
: [[Sir Anthony Epstein]], [[Bert Achong]] és [[Yvonne M. Barr]] új [[herpeszvírus]]t, később [[EpsteinEpstein–Barr-Barrvírus|Epstein–Barr vírus]]t (EBV) ismertek [[Burkitt-limfóma]] sejtjeiben. Később, Gertrude és Werner [[Henle]], [[Sir Anthony Epstein]] szintén izolálja a Burkitt-limfóma sejtjeinek ágenseit, és beszámol arról, hogy ez az emberi herpeszvírus család új tagja, amely első alkalommal jelent egy vírust az emberi rák kialakulásában.
 
Új [[interferon]]t azonosítottak ([[1965]])
 
''NK-sejteket'' (Natural Killer Cells; természetes ölő sejtek) azonosítottak ([[1975]])
: Svéd tudósok, [[Rolf Kiessling (biológus))|Rolf Kiessling]], [[Klein Éva|Eva Klein]] (utóbbi magyar származású) és [[Hans Wigzell]] az egérben megtalálják a természetes ölősejteket (NK-sejteket vagy NK-limfocitákat); ezek a sejtek különösen fontosak, mert felismeri és elpusztítja a tumorsejteket és a vírusfertőzött sejteket<ref>[https://books.google.hu/books?id=TyqXe_n8eiQC&pg=PA171&lpg=PA171&dq=%22+Rolf+Kiessling%22,+%22Eva+Klein%22+%22Hans+Wigzell%22+%221975%22&source=bl&ots=JafFHAFKfh&sig=ACfU3U0mTjDqZe4u0JgGH3Ku-gjy9VlGCA&hl=hu&sa=X&ved=2ahUKEwju-NPuop3qAhX0QkEAHW1wCaYQ6AEwAHoECAoQAQ#v=onepage&q=%22%20Rolf%20Kiessling%22%2C%20%22Eva%20Klein%22%20%22Hans%20Wigzell%22%20%221975%22&f=false George F. Vande Woude, George Klein (szerk.): Advances in Cancer Research. 171. p.]</ref>. Két hónappal később [[Mikael Jondal]] jelentette be az emberi NK sejt azonosítását.
 
A technika lehetővé teszi a ''monoklonális antitesttermelést'' ([[1975]])
: A New York-i Rákkutató Intézet [[Richard K. Gershon]] kapta "Coley Award" -ot a thymus eredetű T-sejtek [[immuntolerancia]] kiváltásában játszott szerepére vonatkozó tanulmányaiban. kutatása során T-sejt alpopulációk, például segítő T-sejtek azonosítása vezetett, amelyeknek a funkciója a B-sejtek (a csontvelőben termelt limfociták), a szupresszor T-sejtek (amelyek gátolják az immunválaszt) és a citotoxikus T-sejtek (amelyek közvetlenül támadásai rákos sejtek és átültetett szervek).
 
Az emberi [[papillómavírus]] (HPV) és a [[méhnyakrák]] közötti kapcsolat azonosítása
: [[Harald Zur Hausen]] a méhnyakrák okozó ágensként azonosítja az emberi [[papillómavírus]]tpapillómavírust, ami a [[méhnyakrák]] megelőzésére szolgáló oltóanyagok kifejlesztéséhez vezet.
 
==== 1984 ====
 
[[Tumor nekrózis faktor alfa|TNF-α]] és [[transzformáló növekedési faktor béta|TGF-β]] [[klónozás]]a
: A tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) és a [[transzformáló növekedési faktor]] béta (TGF-β) humán génjeit, amelyeket [[1975]]-ben [[Lloyd J. Old]] és [[Elisabeth A. Carswell]] azonosítottak, sikeresen klónozták.
 
Az [[interferon]]nal végzett első vizsgálatok a melanóma kezelésében
 
A klinikai kísérletek azt mutatják, hogy a [[T-limfocita|T-sejt]] képes megtámadni a tumorokat
: [[Lloyd J.Old,]] [[Herbert F. Oettgen]] és [[Alexander Knuth]] vezetik az első olyan klinikai kísérleteket, amelyek azt bizonyítják, hogy a T-sejtek „képzettek” lehetnek a megállapított tumor felismerésére és támadására.
 
==== 1985 ====
 
Az [[immunglobulin]]-[[gén]] megtervezése
: [[Tonegava Szuszumu|Susumu Tonegawa]], [[Leroy Hood]] és munkatársai beszámolnak az immunglobulin-gének létrehozásáról, bemutatva, hogy ilyen számú antitest-mintázatot képesek ilyen korlátozott számú génekkel előállítani. Ezek az ötletek nagyon fontosak voltak a T-sejt-receptor szerkezetének és kialakulásának megértésében.
 
A ''LAK sejtek'' és az ''IL-2 sejtek'' a metasztázisok regresszióját indukálják a melanómában és a veserákban
[[Fájl:IL2 Crystal Structure.png|bélyeg|220px|IL-2 kristályszerkezete]]
: [[Steven A. Rosenberg]] és munkatársai beszámoltak arról, hogy nagy dózisú IL-2 (interleukin-2) és LAK-sejtek (Lymphokine Activated Killer sejtek) kezelésével a metasztázisok regresszióját okozták melanómás és vesekarcinóma betegekben az immunterápiás kezelést követően.
 
Daganatellenes válasz nagy dózisú interleukin-2-vel
 
Haladás a fejlett terápiákban rák esetén
: [[Steven A. Rosenberg]] kezeli a LAK sejteket és az interleukin 2 sejteket 157 fejlett rákos betegben, 9 beteg teljes regressziójával és 20 beteg esetében jelentős tumorcsökkentéssel (50% vagy ennél több).
 
==== 1987 ====
: Zelig Eshhar és munkatársai először használják a T-test megközelítést a T-sejtek átirányítására a tumorsejtek felismerésére és támadására.
 
Első bizonyíték az immunrendszer fontosságára a [[genom]] megőrzésében
: Thierry Boon és Etienne De Plaen klónozzák a CTL által felismert antigént kódoló gént, és bemutatják, hogy a tumantigén pontmutációval generálódik. A Christophe Lurquin-nal együttműködve azt is kimutatták, hogy a CTL felismeri a mutált maradékot hordozó peptidet. Ez az első olyan munka, amely megmutatja az immunrendszer kulcsfontosságú szerepét a genom integritásának megőrzésében, és arra a koncepcióra vezetett, hogy a mutációkat hordozó sejtek immunogének. A kutatók által végzett kutatások azt a technológiát is megteremtették, amelyet később a CTL által felismert humán tumorantigének klónozására használtak.
 
 
A [[MAGE-A3 gén]] felfedezése
: [[Benoit Van den Eynde]], [[Pierre van der Bruggen]], [[Gaugler Béatrice]] és [[Thierry Boon]] [[VakcinaVédőoltás|vakcinát]] tesztelnek olyan metasztatikus melanómás betegeknél, akik a MAGE-3 által kódolt és a HLA-A1 által kódolt antigén peptidet használják. A MAGE-A3 fehérjével végzett vakcináció nagy terápiás hatást mutatott, és a későbbi években számos klinikai vizsgálatban alkalmazták.
 
Új felfedezések az interferonról
== A daganatimmunitás kialakulása ==
[[Fájl:Mechanisms of suppression by regulatory T cells.png|bélyeg|180px|A szabályozó [[T-limfocita|T-sejtek]] szupressziós mechanizmusai. A szabályozó T-sejt, az effektor T-sejtek és a dendritikus sejt diagramja a szabályozó T-sejtek szupresszióját feltételezi]]
[[Fájl:Immunoregulation by regulatory T cells (Treg)..jpg|bélyeg|180px|Az [[immunrendszer]] szabályozása a szabályozó (regulátor) T-sejtekkel (Treg)<ref>: * A Treg-sejtek migrálnak az átültetett [[szövet (biológia)|szövetbe]]. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti „kiváltságos” mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus sejtek (DC-k) érését és migrációját. Ezek a „leszerelt” DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszupresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben. * A Treg-sejtek migrálnak az átültetett [[szövet (biológia)|szövetbe]]. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti "kiváltságos" mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus sejtek (DC-k) érését és migrációját. Ezek a "leszerelt" DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszupresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben.</ref>]]
A [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] közötti kommunikáció egy dinamikus folyamat, amely egy egyensúlyra emlékeztet. Ha a rákkal szembeni immunitás "felfelé" és a szupresszív folyamatok "lefelé" irányulnak, a rák ellenőrzése alatt áll. Az erős daganatellenes immunválasz azonban nagyrészt élettani folyamatokat indukál, amelyek az effektor [[T-limfocita|T-sejtek]] csillapítására szolgálnak a szövetek károsodásának megelőzése és a szöveti homeosztázis fenntartása érdekében. Tekintettel arra, hogy az immunitás főleg az önmegtartóztatás, a környezettel való együttélés megteremtése és időnként a külső fenyegetettségektől való védelme érdekében alakult ki, szupresszió uralkodik a rendszerben.
 
[[Fájl:CD28 structure.gif|bélyeg|180px|CD28 struktúrája. A CD28 a mitogén antitest Fab fragmensével komplexben]]
 
A limfoid szövetben a T-sejtek aktivációjához a T-sejt antigén receptor (TCR) - MHC fő hisztokompatibilitási komplex kapcsolat mellett kostimuláció is szükséges, amit például a CD28 - B7 kapcsolat közvetít. Az APC-T-sejt antigénprezentáló sejtkapcsolat kimenetelét, azaz az aktiválódást vagy energiát a stimuláló CD28 - B7 és a gátló CTLA-4 citotoxikus T-limfocita antigén 4 - B7 interakciók aránya határozza meg.
 
: «««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»«««««««««
 
A két immun-ellenőrzőpont blokkolása különböző, egymással nem átfedő génexpresszió- és funkcióbeli változásokat eredményez, elsősorban T-sejteken. A CTLA-4-blokád dominánsan az átmeneti memória T-sejtek osztódását serkenti, míg a PD-1-blokád a T-sejt-közvetített
citolízist és az NK-sejtek funkcióját szabályozó géneket[[gén]]eket érinti. Az ICI-terápia egyik nagy előnye, hogy nemcsak az erősen immunogén daganatokban (melanóma, RCC) képes az antitumor immunválasz kiváltására és fokozására, hanem számos kevésbé immunogén típusnál is (pl. tüdő-, petefészekrák).
 
==== PD-1 inhibitorok ====
 
== Kapcsolódó szócikkek ==
* [[A biotechnológia története]]
* [[Biotechnológia]]
* [[Biohasonló gyógyszer]]
* [[Biológiai gyógyszer]]
* [[Célzott molekuláris daganatterápia]]
 
* [[Genetikailag módosított élőlények|GMO]]
{{portál|orvostudomány|i }}
* [[Genetikai rekombináció]]
* [[Genom]]
* [[Genomika]]
* [[Gén]]
* [[Karcinogének]]
* [[Karcinogenezis]]
* [[Molekuláris biológia]]
* [[Molekuláris genetika]]
* [[Monoklonális antitest]]
* [[Onkogén]]
* [[Proto-onkogén]]
* [[Pszichoneuroimmunológia]]
 
[[Kategória:Immunológia]]