„Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert-reakció” változatai közötti eltérés

[ellenőrzött változat][ellenőrzött változat]
Tartalom törölve Tartalom hozzáadva
a Wong ábra magyarázata ~~~~
a korr (vegyületek magyar néven)
3. sor:
A '''''Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert-reakció''''' a szerves kémiában egy [[prolin]]nal katalizált aszimmetrikus aldol reakció.
 
Az [[1970]] körül felfedezett Hajos-Parrish [[katalízis|katalitikus]] eljárásban prokirális szénatomot tartalmazó triketont ('''1'''), 0,3 mmol prolin katalizátor segítségével N,N-dimethylformamiddimetilformamid (DMF) oldószerben sikerült egy biológiai körülmények között végrehajtott aszimmetriás gyűrűzárásban átalakítani optikailag aktív (+)-(3aS,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydrotetrahidro-3a-hydroxyhidroxi-7a-methylmetil-1,5(6H)-[[indandionindándion]]ná '''(+)-2''', (100% termelés, 93,4% eeenantiomer excess).
 
Ennek az optikailag aktív biciklusos [[ketol]]nak a [[sztereokémia|sztereokémiája]] röntgenografikus vizsgálatok alapján megfelel a digitoxigenin CD-gyűrűje kristályszerkezetének. A '''(+)-2''' ketol savas dehidratálása az optikailag aktív enedionhozéndionhoz, (+)-(7a,S)-7,7a-dihydrodihidro-7a-methylmetil-1,5(6H)-indandioneindándionhoz '''(+)-3''' vezet.
 
[[Fájl:Prolinnal Katalizált Aszimmetriás Gyűrűzárás.jpg]]
 
Hajos és Parrish nemcsak a 6,5-gyűrűs biciklusos ketolt '''(+)-2''', hanem annak anguláris etil homológját '''(+)-4''' is előállították. A vegyület sztereokémiája röntgenografikus vizsgálatok alapján ciscisz konfigurációt mutat, de az nem felel meg a digitoxigenin CD-gyűrű kristály szerkezetének. Ennek valószínűleg az etil csoport és a C-4 és C-6 axiális hidrogének közti 1,3-diaxiális kölcsönhatás az oka. Ez a kölcsönhatás a 7a-etil csoportot a hattagú gyűrűben ekvatoriális, a 3a-hydroxylhidroxil csoportot pedig axiális helyzetbe irányítja <ref> . Hajos, Z, G.; Parrish, D. R. Asymmetric Synthesis of Optically Active Polycyclic Organic Compunds. German Patent DE 2102623, July 29, '''1971'''.</ref> <ref>''Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry'' Zoltan G. Hajos, David R. Parrish [[J. Org. Chem.]]; '''1974'''; 39(12); 1615-1621. {{DOI|10.1021/jo00925a003}}</ref>.
 
Hajos és Parrish a ''' (+)-2''' homológját, a 6,6-gyűrűs biciklusos ketolt '''(-)-5''' is előállította. Ennek prolinnal katalizált szintézisében fontos az oldószer helyes megválasztása: a reakció N,N-dimetylformamid–bandimetilformamidban (DMF) a 6,6-gyűrűs biciklusos ketolt, [[dimetil szulfoxidban-szulfoxid]]ban (DMSO) viszont az optikailag aktív [[Wieland-Miescher ketont]] adja, ami a '''(+)-3''' enedionéndion 6,6-gyűrűs homológja <ref> "Wieland-Miescher keton" szócikk
http://hu.wikipedia.org/wiki/Wieland-Miescher_keton </ref>.
 
19. sor:
Az eljárások részletes leírása ábrákkal az eredeti német szabadalomban és tudományos cikkben találhatók meg <sup> [1,2] </sup>
 
Eder, Sauer és Wiechert nem biológiai körülmények között 47 mol% prolinnal 1N1M [[perklórsav]] jelenlétében acetonitrilben[[acetonitril]]ben forralva közvetlenül a fent leírt enedionténdiont '''(+)-3''' állította elő. A Hajos, Parrish biciklusos ketolokat így természetesen nem tudták elkülöníteni <ref>''New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures'' [[Angewandte Chemie International Edition in English]] Volume 10, Issue 7, Date: July '''1971''', Pages: 496-497 Ulrich Eder, Gerhard Sauer, Rudolf Wiechert {{DOI|10.1002/anie.197104961}}</ref>. Harminchét évvel később egy új csoport folytatta a Schering berlini kutatóintézetében Eder, Sauer és Wiechert munkáját. A Hajos-Parrish katalitikus eljárás megismétlésével az új csoportnak is sikerült az optikailag aktív 6,5-biciklusos ketolt előállítani ( J.Org.Chem., '''2008''', 73, 5151-5154). A vegyület előállítását eddig csak a Hajos-Parrish közleményekben lehetett megtalálni <sup>[1],[2]</sup>.
 
A kísérleti munka Hajos 1970 novemberében történt lemondása után hosszú ideig szünetelt ezen a szakterületen. 2000-ben Benjamin List és munkatársai azt találták, hogy [[intermolekuláris]] aldol addiciókataddíciókat is lehetséges aldehidek[[aldehid]]ek és ketonok között létrehozni, csak lényegesen több prolint kell használni <ref>a b Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions Benjamin List*, Richard A. Lerner, and Carlos F. Barbas III J. Am. Chem. Soc. '''2000'''; 122, 2395-2396 doi:10.1021/ja994280y </ref>.
:[[Fájl:AldolBarbas2000.svg|600px|Aldol Barbas 2000]]
 
A reakcióban nagy mennyiségű acetont[[aceton]]t (a keton reagens) kell használni, hogy a ketonnak prolinnal [[oxazolidinonhoz]] vezető reakcióját, valamint az aldehidnek prolinnal [[azometin -ilidhez]] vezető reakcióját visszaszorítsák.
List és munkatársai kiterjesztették a reakciót 1,2-diolok előállítására is <ref> Catalytic Asymmetric Synthesis of anti-1,2-Diols Wolfgang Notz and Benjamin List J. Am. Chem. Soc. '''2000'''; 122(30) pp 7386 - 7387; (Communication) DOI: 10.1021/ja001460v </ref>.
 
:[[Fájl:AldolList2001Diol.svg|500px|Synthesis of diols Notz 2000]]
 
Számos vegyületet vizsgáltak meg egy program keretében. Prolin és 5,5-dimetil -tiazolidinium-4-karboxilát [[tiazolium sótiazóliumsó]] voltak a leghatékonyabb katalizátorok az aminok nagy csoportjában <ref>Amino Acid Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions: A Bioorganic Approach to Catalytic Asymmetric Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions Sakthivel, K.; Notz, W.; Bui, T.; Barbas, C. F., III J. Am. Chem. Soc. (Article); '''2001'''; 123(22); 5260-5267. doi:10.1021/ja010037z </ref>.
 
A [[Wieland–Miescher keton]] aszimmetriás szintézise egy másik [[intramolekuláris]] prolinnal katalizált reakció, amit Barbas és munkatársai 2000-ben újra megvizsgáltak <ref>A proline-catalyzed asymmetric Robinson annulation reaction Tetrahedron Letters, Volume 41, Issue 36, September '''2000''', Pages 6951-6954 Tommy Bui and Carlos F. Barbas doi:10.1016/S0040-4039(00)01180-1 </ref> .
 
2002-ben David MacMillan és munkatársai kiterjesztették a prolinnal katalizált reakciót aldehideknek egymással történő aldol addiciójáraaddíciójára <ref>The First Direct and Enantioselective Cross-Aldol Reaction of Aldehydes Alan B. Northrup and David W. C. MacMillan J. Am. Chem. SOC. '''2002'''; 124, 6798-6799 doi:10.1021/ja0262378 </ref>.
:[[Fájl:AldolMacmillan2002.svg|600px|Aldol Macmillan 2002]]
 
40. sor:
==Reakciómechanizmus==
 
A triketon prolinnal katalizált aszimmetriás gyűrűzárására számos reakciómechanizmust javasoltak az évek során. Hajos (1974) egy '''enamin''' és egy '''hemiaminal''' (karbinolamin) mechanizmust is javasolt. Az enamin köztiterméket <sup>18</sup>O-dúsított vízzel végzett kísérletei alapján vetette el. E kísérletek ugyanis csak 7,2% <sup>18</sup>O-dúsulást jeleztek. Egy ellenőrző kísérletben viszont maga a '''(+)-2''' ketol reakciótermék 34,1% <sup>18</sup>O-dúsulást mutatott. Az oxigénizotóp beépülését <sup>18</sup>O-jelzett CO<sub>2</sub> tömeg-spektrográfostömegspektrográfos mérésével határozták meg <sup>[1,2]</sup>.
Hajos későbbi vizsgálódásai azt mutatták, hogy a Swaminathan és munkatársai által javasolt molekuláris sablon mechanizmus („template mechanism”) alacsonyabb energiaszinteket mutat, mint akár az enamin, akár a karbinolamin mechanizmus. A mechanizmus lényege, hogy a triketon prolinnal katalizált aszimmetriás gyűrűzárásában, az oldószerben gyakorlatilag oldhatatlan prolin molekuláris sablonként egy hidrogénkötéses komplexben fejti ki katalitikus és sztereo-dinamikus hatását <ref>Proline-catalysed asymmetric ketol cyclizations: The template mechanism revisited R.Malathi, D. Rajagopal, Zoltan G. Hajos and S. Swaminathan, J.Chem. Sci., Vol. 116, No.3, May '''2004''', 159-162 </ref>. Ez a mechanizmus nemcsak az intramolekuláris, hanem az intermolekuláris aldolreakciókat is megmagyarázhatja. Így nem kellene különleges elméletekkel magyarázni a víz jótékony hatását a köztudottan vízre érzékeny enamin köztitermékekre.
 
Az Agami-mechanizmus (1984) reakciókinetikai[[reakciókinetika]]i kísérletek alapján olyan '''enamin''' köztiterméket tételez fel, amelyben két prolin molekula vesz részt az átmeneti szerkezetben <ref name=autogenerated1> a b Stereochemistry-59 : New insights into the mechanism of the proline-catalyzed asymmetric robinson cyclization; structure of two intermediates. asymmetric dehydration Tetrahedron, Volume 40, Issue 6, '''1984''', Pages 1031-1038 Claude Agami, Franck Meynier, Catherine Puchot, Jean Guilhem and Claudine Pascard doi:doi:10.1016/S0040-4020(01)91242-6 </ref>. Houk mechanizmusa szerint (2001) egyetlen prolin molekula elegendő egy ciklusos átmeneti állapot létrehozására, amelyben a prolin karboxilcsoportja hidrogénkötésben van. <ref> The Origin of Stereoselectivity in Proline-Catalyzed Intramolecular Aldol Reactions Bahmanyar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. (Communication); '''2001'''; 123(51); 12911-12912. doi:10.1021/ja011714s </ref> <ref> Transition States of Amine-Catalyzed Aldol Reactions Involving Enamine Intermediates: Theoretical Studies of Mechanism, Reactivity, and Stereoselectivity Bahmanyar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. '''2001'''; 123(45); 11273-11283 doi:10.1021/ja011403h </ref>
:[[Fájl:AldolTriketoneMechanisms.svg|500px|Aldol-triketon mechanizmusok]]
 
52. sor:
[[Fájl:AldolMechanismList2000.svg|600px|Aldol Mechanism List 2000]]
 
Houk és List szerint az eredeti Hajos-Parrish triketon reakciót is az enamin mechanizmus vezérli, de az Agami által javasolt két prolin molekulás köztiterméket <ref name=autogenerated1 /> reakció-kinetikaireakciókinetikai megfontolások alapján kétségbe vonták <ref> Kinetic and Stereochemical Evidence for the Involvement of Only One Proline Molecule in the Transition States of Proline-Catalyzed Intra- and Intermolecular Aldol Reactions Linh Hoang, S. Bahmanyar, K. N. Houk, and Benjamin List J. Am. Chem. Soc. '''2003''', 125, 16-17 doi:10.1021/ja028634o </ref>. A reakció mechanizmust List H<sub>2</sub><sup>18</sup>O vízben végzett kísérlete támasztja alá, amely az oxigénizotópnak a reakciótermékbe való beépülését mutatja <ref> Asymmetric Catalysis Special Feature Part II: New mechanistic studies on the proline-catalyzed aldol reaction Benjamin List, Linh Hoang, and Harry J. Martin PNAS '''2004''' 101: 5839-5842; doi:10.1073/pnas.0307979101 </ref>. List ezért kizárta a Hajos féle aminal (karbinolamin) mechanizmust. List ugyanebben a cikkben leírta prolinnak acetonnal való reakcióját is, ami oxazolidinonhoz vezet:
:[[Fájl:OxazolidinoneFormationByreactionOfKetoneWithProline.svg|500px|Oxazolidinone formation by reaction Of ketone with proline]]
Miután ennek a reakciónak az egyensúlyi állandója csak 0,12, ezért List arra a következtetésre jutott, hogy az oxazolidinon csak ún. „parasitic” (parazita-) szerepet játszik.
Blackmond 2004-ben oxazolidinon köztitermékeket talált [[propanal]] és nitrozo-benzol prolinnal katalizált alfa-aminooxylációjábanaminooxilációjában (NMR-oses meghatározás) <ref> Probing the Active Catalyst in Product-Accelerated Proline-Mediated Reactions Iwamura, H.; Wells, D. H., Jr.; Mathew, S. P.; Klussmann, M.; Armstrong, A.; Blackmond, D. G. J. Am. Chem. Soc. (Communication); '''2004'''; 126(50); 16312-16313. doi:10.1021/ja0444177 </ref>:
:[[Fájl:ProlineCatalysedAminoxylation.svg|proline-catalysed α-aminooxylation]]
 
Chiong Teck Wong a szingapúri High Performance Computing Intézetben ugyanezt az oxyaminációsoxiaminációs reakciót vizsgálta nitrosobenzolnitrozo-benzol és n-butanal modellen optikailag aktív prolinol silyl ether-szilil-éter katalizátorral <ref> A theoretical investigation on the mechanism of the alpha,alpha-diphenylprolinol trimethylsilyl ether-catalyzed oxyamination reaction, Chiong Teck Wong, Tetrahedron Letters 50 '''(2009)''' 811-813. </ref>. Wong kutatási eredményei megerősítik, hogy a katalizátor egy enolt hoz létre, és egy enol-katalizátor komplexet képez. A nitrosobenzolnitrozo-benzol azután az enol-katalizátor komplexszel reagálva főtermékként az (S)-N-nitrosonitrozo aldol terméket hozza létre a Pauling-féle elektronegativitási táblázatnak megfelelően. Az aldol keverék nátriumborohydridesnátriumborohidrides redukciója a megfelelő alkoholokhoz vezet, ahol a P<sub>N</sub>/P<sub>O</sub>arány=>99:1. A Wong által javasolt enol képző mechanizmus jól magyarázza a kísérletileg megfigyelt nagyfokú enantioszelektivitást. Wong eredményeit az alábbi ábra mutatja.
 
:[[Fájl:C.T.Wong-Tet.Let.-(50)2009-811.gif|alfa,alfa-diphenylprolinol trimethylsilyl éterrel katalizált oxyaminációs reakció]]
 
Seebach és Eschenmoser 2007-ben egy 47 oldalas (!) cikkben vitatták meg az oxazolidinoknak mint „parazita” köztitermékeknek a szerepét<ref>Are Oxazolidinones Really Unproductive, Parasitic Species in Proline Catalysis? - Thoughts and Experiments Pointing to an Alternative View Helvetica Chimica Acta Volume 90, Issue 3, Date: March '''2007''', Pages: 425-471 Dieter Seebach, Albert K. Beck, D. Michael Badine, Michael Limbach, Albert Eschenmoser, Adi M. Treasurywala, Reinhard Hobi, Walter Prikoszovich, Bernard Linder doi:10.1002/hlca.200790050</ref>. Cikkükben azt fejtegetik, hogy az oxazolidinok valójában kulcsponti szerepet játszanak a prolinnal katalizált reakciókban. Ennek alátámasztására ciklohexanonból[[ciklohexano]]nból és egy aktivált prolin származékból oxazolidinont állítottak elő, és azt klorállal[[klorál]]lal reagáltatva aldol addiciósaddíciós reakcióban a ciklohexanon és klorál aldolszármazékát nyerték 45%-os kitermeléssel. A diasztereo-szelektivitás (ds) 62%-os, az enantiomer arány (er) 76:24. A reakciót a következő ábra mutatja:
[[Fájl:ChloralAldolSeebach2007.svg|600px|ChloralAldolSeebach2007]]