Kutatásai elsősorban az [[emlősök]] [[endokrin rendszer]]ének, [[hormon]]jainak [[egyedfejlődés]]i és [[szaporodás]]biológiai folyamatokban betöltött szerepére irányultak. Jelentőségükben kiemelkednek az emlősök női [[ivaros szaporodás|ivari működésére]], [[menstruáció|menstruációs ciklusára]] vonatkozó vizsgálatai, amelyek alapjául főként [[bundermajom|bundermajmokon]] ''(Macaca mulatta)'' végzett kísérletei szolgáltak.
Az 1950-es években, a Greep-féle bostoni laboratóriumban a [[mellékvesekéreg]] funkcióit és az [[anya]]–[[magzat]]-kapcsolat [[élettan]]i folyamatait tanulmányozta. A későbbiekben a bundermajmok – és más [[főemlősök]] – menstruációs ciklusában fontos szerepet betöltő [[gonadotropinfelszabadító hormon]] (GnRH), [[luteinizálófollikuluszstimuláló hormon]] (LHFSH), [[follikuluszstimulálóluteinizáló hormon]] (FSHLH), [[ösztradiol]] és [[progeszteron]] termelődésével és élettani hatásmechanizmusával foglalkozott. Vizsgálatai során felismerte, hogy a [[hipotalamusz]]ban termelődő gonadotropinfelszabadító hormon egyfajta pulzusgenerátorként működik, amelynek ürülése stimulálja több más [[gonadotrop hormon]] (FSH, LH) szekrécióját. A GnRH pulzáló ritmusban és ciklusosan változó intenzitással ürül a hipotalamuszból az [[agyalapi mirigy]]be, amelynek elülső lebenyében ennek hatására zajlik le az [[ovuláció]] (peteleválás) lefolyásáért és a [[sárgatest]] kialakulásáért felelős luteinizálófollikuszstimuláló és follikuszstimulálóluteinizáló hormonok kiválasztódása és ürülése a véráramba. Rámutatott, hogy a GnRH-ürülés egyfajta pulzusgenerátor, intenzitása és a [[gonadotrop hormon]]ok (LH, FSH) általa generált kiválasztása ugyanis szakaszosan pulzáló jellegű. A hormonszekréció napi – mintegy óránkénti – ritmussal is rendelkezik, ennél azonban fontosabb a menstruációs ciklussal közvetlen okozati összefüggésbe állítható, nagyobb időtávban megragadható, ismétlődő periódusa, melynek során változik a pulzusgenerátorpulzusok intenzitása és [[amplitúdó]]ja, s ezzel együttarányosan a véráramba ürülő gonadotrop hormonok szintingadozásakoncentrációja is. A hormonok legnagyobb koncentrációjú ürülése a menstruációs ciklus közepével esik egybe, és ez idézi elő a [[tüsző]] felrepedését és a [[petesejt]] kilökődését. Knobil kutatásai az emlősök női ivari működésének egyéb pozitív és negatív visszacsatolásaira is kiterjedtek. Egyebek mellett bizonyította, hogy az ovuláció előidézésében meghatározó szerepet játszik a [[petefészek]]ben zajló fokozott [[ösztradiol]]termelés, amely a GnRH-ürülés intenzitását növeli, míg a [[terhesség]] fenntartásáért felelős [[progeszteron]] éppen ellentétes hatást fejt ki a folyamatra.
Munkásságának további jelentős eredményeit a [[növekedési hormon]]ok hatásmechanizusának vizsgálatával érte el, elsőként mutatott rá e hormonok fajspecifikus mivoltára.
