1582-ben Marosillyén született iktári Bethlen Farkas főkapitány és szárhegyi Lázár Fruzsina gyermekeként. Bátyjával, Gáborral együtt korán árvaságra jutott, s nagybátyja, Lázár András székely királybíró –aki– aki egyúttal a fivérek gyámja is volt – gondoskodott róluk, s igyekezett útjukat egyengetni. István a nála két évvel idősebb Gábor segítségével emelkedett fel. Gábor fejedelemmé választása után az ő karrierje is megindult. [[1616]]-tól Hunyad, [[1622]]-től Máramaros vármegye főispánka. [[1618]]-tól az udvari lovasság főkapitánya lett. Mivel bátyja a [[harmincéves háború]]ban tevékenyen részt vett és több ízben vezetett hadjáratot a királyi Magyarország ellen, távolléte idején a fejedelem mindig öccsét, Istvánt bízta meg Erdély kormányzásával. [[1626]]-tól pedig a Gábor halála utáni időszakra választott kormányzó, aki a 12 tagú tanáccsal együtt a kijelölt örökös, a fejedelem második feleségének, [[Brandenburgi Katalin]]nak volt hivatva segíteni az államügyek intézésében, melyhez Katalinnak egyáltalán nem volt semmiféle érzéke.
