Transzkripciós faktor
A transzkripciós faktorok olyan fehérjék, amelyek a DNS-hez kötődve elősegítik vagy gátolják egy-egy gén kifejeződését, vagyis, hogy róluk mRNS-átíródás (transzkripció) történjen.[1][2] Ezt a feladatot egyedül, vagy más proteinekkel (kofaktorokkal) kooperálva végzik.[3][4][5]

Áttekintés
szerkesztésA transzkripciós faktorok a génműködés szabályozói és így minden élőlényben megtalálhatóak. Számuk a gének számával együtt nő, de a nagyobb genomokban az egy génre eső transzkripciós faktorok száma is magasabb.[6] Az ember genomja becslések szerint 2600 olyan fehérjét kódol, amelynek DNS-kötő doménje van; amikről fel lehet tételezni, hogy transzkripciós faktorok[7] (mások szerint a tényleges szám ennél alacsonyabb).[8] Mindenesetre az összes gén kb. 10%-a tartozik a szabályozók közé, amely így a legnagyobb humán fehérjecsaládnak tekinthető. Egy gént több transzkripciós faktor is szabályozhat, mindkét végükön találhatók kötőhelyek, és a hatékony génkifejeződéshez ezeknek a fehérjéknek az együttes működése szükséges (ilyenek például a hepatocita nukleáris faktorok). Így a mintegy 2000 humán transzkripciós faktor különböző kombinációkban akár valamennyi gén számára egyedi szabályozást képes biztosítani.
Működésük
szerkesztésA transzkripciós faktorok a gének enhancer vagy promoter régiójához kötődnek. Hatásuk egyaránt lehet gátló vagy stimuláló. Hatásmechanizmusuk különböző lehet:[9]
- stabilizálják vagy blokkolják az RNS-polimeráz DNS-hez való kötődését
- közvetlenül vagy közvetve acetilálják vagy deacetilálják a hisztonfehérjéket[10]
- a hiszton-acetiltranszferáz aktivitás révén acetilcsoporttal látják el a hisztonokat, amellyel meggyengítik DNS-kötő képességüket. A DNS-hez az átíró enzimek így könnyebben hozzáférnek, vagyis a génkifejeződés fokozódik
- a hiszton-deacetiláz funkcióval eltávolítják az acetilcsoportokat, megerősítik a hiszon-kromoszóma kötődést, csökkentik a génkifejeződést
- további koaktivátor- vagy korepresszor-fehérjék megkötésével fokozzák vagy gyengítik a transzkripciós faktor-DNS komplex stabilitását[11]
Feladataik
szerkesztésA gének működésének szabályozásával a transzkripciós faktorok a sejt, illetve a szervezet szinte minden folyamatának alapvető résztvevői.
Az eukarióta szervezetekben az ún. általános transzkripciós faktorok minden génátírásnak szükséges résztvevői.[12][13][14] Sokan közülük nem is kötnek közvetlenül a DNS-hez, hanem az RNS-polimerázhoz kapcsolódó transzkripciós preiniciációs komplex részei. Leggyakoribb képviselőik a TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF és TFIIH.[15] A preiniciációs komplex aztán a gén előtt elhelyezkedő promoterhez kötődik.
Több olyan transzkripciós faktor is ismert, amely az egyedfejlődést irányító géneket szabályozzák.[16] Ezeken a géneken keresztül a faktorok határozzák meg a sejtek differenciálódását és a szervezet kialakulását. Például a Hox géncsalád tagjai olyan transzkripciós faktorokat kódolnak, amelyek a rovaroktól az emberig meghatározzák a testtájak alapvető szerveződését.[17][18] Az Y-kromoszómán található SRY (Sex-determining Region Y) gén terméke pedig a férfiakban a herék fejlődését indítja el.[19]
A transzkripciós faktorok fontos közvetítő szerepet játszanak a sejtek kémiai (pl. hormonális vagy egyéb) jelekre adott válaszában. A szignáltranszdukció során ilyen faktorok aktiválódnak, amelyek aztán be- vagy kikapcsolják az érintett gének működését.[20] Az egyik ilyen, viszonylag rövid jelátviteli útvonal az ösztrogén esete. A petefészek vagy a méhlepény által termelt ösztrogén áthatol a célsejtek membránján és citoplazmában a transzkripciós faktorként is működő ösztrogénreceptorhoz köt. Az aktivált receptor a sejtmagba vándorol és ott közvetlenül a DNS-hez kapcsolódva beindítja egyes gének működését.[21]
Nem csak a szervezet belső jelátviteli mechanizmusaiban vesznek részt, hanem a környezeti hatásokra adott válaszokban is. Ilyenek a hősokkfaktorok, amelyek a magas hőmérséklet tolerálásához szükséges géneket aktiválják;[22] a indukálható hipoxiás faktor, amely az alacsony oxigénszinthez való alkalmazkodást segíti;[23] vagy a szterolszabályozó elemet kötő fehérje (angol rövidítéssel SREBP), amely a sejt megfelelő belső lipidszintjét szabályozza.[24]
A sejtosztódás szabályozásában részt vevő transzkripciós faktorok protoonkogénként vagy tumorszupresszorként is viselkedhetnek.[25][26] Ilyen a Myc onkogén, amely a sejtciklus és az apoptózis regulációját végzi.[27]
Egyes kórokozók olyan transzkripciós faktorokat termelnek, amelyekkel befolyásolják a gazdaszervezetet és megkönnyítik a fertőzést. Ilyenek a Xanthomonas baktérium TAL-effektorjai, amelyek behatolnak a megfertőzött növények sejtmagjaiba és a baktérium érdekeinek megfelelően módosítják a génkifejeződést.[28]
Szabályozásuk
szerkesztésA biológiai rendszerek sok esetben többszintű szabályozással rendelkeznek, így a transzkripciós faktorok működése is kontrollált (sok esetben más transzkripciós faktorok által). A kontrollnak több módja is lehetséges:
- szintézis – a faktorok fehérjék, vagyis nekik is van génjük, melynek átíródása szabályozott. Ennek érdekes esete, amikor a transzkripciós faktor önmagát kontrollálja, a saját génjét képes represszálni, létrehozva így egy negatív visszacsatolási hurkot, ami biztosítja, hogy a faktor szintje a sejtben nem halad meg egy alacsony mértéket.
- transzport – mint minden fehérje, a transzkripciós faktorok is a citoplazmában, a riboszómákon készülnek. Ahhoz azonban, hogy ki tudják fejteni hatásukat, be kell jutniuk a sejtmagba.[29] sok esetben ez csak akkor lehetséges (mint fent az ösztrogénreceptor esetében) ha összekapcsolódott egy másik molekulával.[29]
- aktiváció – az előző pontban említett ligandkötés mellett a transzkripciós faktorok aktiválódhatnak foszforilációval is,[30][31] például a STAT proteinek csak foszforiláltan képesek DNS-t kötni. Az aktivációt okozhatja egy másik transzkripciós faktorral vagy kofaktorral alkotott komplex (homo- vagy heterodimer) is.
- DNS-hozzáférhetőség – a kromoszómák nukleoszómákba csomagolt DNS-e a legtöbb transzkripciós faktor számára hozzáférhetetlen, és a szerkezetét előbb más proteineknek fel kell lazítani, hogy a génekhez odaférjenek a szabályozó vagy az RNS-másoló fehérjék.[32] De még ha szerkezeti okok nem is állják útját, a transzkripciós faktoroknak versenyezniük kell a szabályozó régiókért a többi, ellentétes hatású molekulával (aktivátornak a represszorokkal, stb.)
- kofaktorok jelenléte – sok transzkripciós faktor más szabályozó fehérjékkel és egyéb kofaktorokkal komplexet alkotva éri el hatását. A kofaktorok több ilyen komplexben is részt vehetnek, például bizonyos szteroidreceptorok ugyanazt a kofaktort használják, mint a gyulladásos folyamatokat beindító NF-κB, így a szteroidok hatással lehetnek bizonyos szövetek gyulladásaira.[33]
Szerkezetük
szerkesztésA transzkripciós faktorok két, esetleg három doménből felépülő fehérjemolekulák:[1]
- a DNS-kötő domén a DNS enhancer vagy promoter régiójához kötődik és valamennyi transzkripciós faktorban megtalálható.
- a transzaktivációs domén más szabályozófehérjék (pl. transzkripciós faktorok) számára nyújt kötőhelyet. Egyes esetekben mindössze 9 aminosav hosszú. Ilyen domént tartalmaz többek között a p53 és a NF-κB.
- a jelérzékelő domén azokon a faktorokon található meg, amelyek egy jelmolekulát (hormon) kötnek meg az aktiválódásukhoz. Néha a DNS-kötő és jelérzékelő funkciók külön fehérjemolekulákon találhatóak, amelyek komplexben szabályozzák az érintett gén kifejeződését.
Gyógyászati jelentőségük
szerkesztésA szervezet működésében játszott fontos szerepükből következően ha egy transzkripciós faktor génje mutációt szenved, akkor az könnyen járhat megbetegedéssel,[34] illetve a bizonyos betegségekben gyógyszerek célmolekuláiként lehet őket használni.
Betegségek
szerkesztésA sejtciklust szabályozó transzkripciós faktorok potenciális onkogének vagy tumorszupresszorok, így mutációik rákos elváltozásokhoz vezethetnek. Az ember esetében három csoportjuk lényeges a tumorképződés során: (1) az NF-κB és az AP-1 család; (2) a STAT család és (3) a szteroidreceptorok.[35]
Az alábbi táblázat néhány egyéb, jól ismert példát tartalmaz:
Betegség | Leírás | Kromoszómahely |
---|---|---|
Rett-szindróma | az idegfejlődéi zavarokkal járó Rett-szindrómát a MECP2 transzkripciós faktor mutációja okozza[36][37] | Xq28 |
Cukorbetegség | A cukorbetegség egy ritka, örökletes formáját (MODY-diabétesz) a hepatocita nukleáris faktor[38] vagy az inzulin promoter faktor-1 mutációja okozza[39] | több helyen |
Apraxia | a FOXP2 transzkripciós faktor mutációja okozta mozgáskoordinációs zavar beszédképtelenséggel vagy beszédzavarral járhat[40] | 7q31 |
Autoimmun betegségek | A FOXP3 mutációja a ritka IPEX-szindrómát okozhatja.[41] | Xp11.23-q13.3 |
Li-Fraumeni szindróma | a p53 tumorszupresszor mutációja öröklődő, rákos megbetegedésre hajlamosító állapottal jár.[42] | 17p13.1 |
Mellrák | A STAT fehérjecsalád mutációjának szerepe lehet a mellrák kialakulásában[43] | több helyen |
Egyéb tumorok | A HOX géncsaládnak több tumortípusban is szerepe lehet.[44] | több helyen |
Gyógyszerek
szerkesztésBecslések szerint a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek kb. 10%-a a nukleáris receptor-jellegű transzkripciós faktorokat célozza.[45] Ilyen a mellrák kezelésre alkalmazott tamoxifen, a prosztatarák esetében adott bikalutamid vagy a gyulladásgátlók és anabolikus szteroidok.[46] Működésüket a gyógyszerek közvetetten is befolyásolhatják a jelátviteli láncolat valamelyik tagjára hatva. A gyógyszerkutatások egyik célpontja az eddig relatíve kisebb figyelmet kapott NF-κB.[47][48][49][50] A nem nukleáris receptor-szerű transzkripciós faktorok kis molekulákkal való befolyásolása nehezebb feladat, de ezen a területen is történnek előrelépések.[51]
Jegyzetek
szerkesztés- ↑ a b (1997. december 1.) „Transcription factors: an overview”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 29 (12), 1305–12. o. DOI:10.1016/S1357-2725(97)00085-X. PMID 9570129.
- ↑ (1990. február 1.) „Too many transcription factors: positive and negative interactions”. The New Biologist 2 (2), 126–31. o. PMID 2128034.
- ↑ (1996. szeptember 1.) „The role of general initiation factors in transcription by RNA polymerase II”. Trends in Biochemical Sciences 21 (9), 327–35. o. DOI:10.1016/0968-0004(96)10050-5. PMID 8870495.
- ↑ (1997. január 1.) „RNA polymerase II transcription initiation: a structural view”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (1), 15–22. o. DOI:10.1073/pnas.94.1.15. PMID 8990153. PMC 33652.
- ↑ (2000) „Transcription of eukaryotic protein-coding genes”. Annual Review of Genetics 34, 77–137. o. DOI:10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID 11092823.
- ↑ (2003. szeptember 1.) „Scaling laws in the functional content of genomes”. Trends in Genetics 19 (9), 479–84. o. DOI:10.1016/S0168-9525(03)00203-8. PMID 12957540.
- ↑ (2004. június 1.) „Structure and evolution of transcriptional regulatory networks”. Current Opinion in Structural Biology 14 (3), 283–91. o. DOI:10.1016/j.sbi.2004.05.004. PMID 15193307.
- ↑ List Of All Transcription Factors In Human
- ↑ (2001) „Regulation of the initiation of eukaryotic transcription”. Essays in Biochemistry 37, 33–43. o. DOI:10.1042/bse0370033. PMID 11758455.
- ↑ (2002. február 1.) „Cooperation between complexes that regulate chromatin structure and transcription”. Cell 108 (4), 475–87. o. DOI:10.1016/S0092-8674(02)00654-2. PMID 11909519.
- ↑ (1999. április 1.) „Coactivator and corepressor complexes in nuclear receptor function”. Current Opinion in Genetics & Development 9 (2), 140–7. o. DOI:10.1016/S0959-437X(99)80021-5. PMID 10322133.
- ↑ Robert O. J. Weinzierl. Mechanisms of Gene Expression: Structure, Function and Evolution of the Basal Transcriptional Machinery. World Scientific Publishing Company (1999). ISBN 1-86094-126-5
- ↑ (2003. április 1.) „Basal transcription factors”. Current Opinion in Genetics & Development 13 (2), 114–8. o. DOI:10.1016/S0959-437X(03)00013-3. PMID 12672487.
- ↑ (2003) „The RNA polymerase II elongation complex”. Annual Review of Biochemistry 72, 693–715. o. DOI:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161551. PMID 12676794.
- ↑ (2006) „The general transcription machinery and general cofactors”. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 41 (3), 105–78. o. DOI:10.1080/10409230600648736. PMID 16858867.
- ↑ (1992) „Transcription factors and mammalian development”. Current Topics in Developmental Biology 27, 351–83. o. DOI:10.1016/S0070-2153(08)60539-6. PMID 1424766.
- ↑ (2006. szeptember 1.) „Genomic evolution of Hox gene clusters”. Science 313 (5795), 1918–22. o. DOI:10.1126/science.1132040. PMID 17008523.
- ↑ (2006. március 1.) „Hox cofactors in vertebrate development”. Developmental Biology 291 (2), 193–206. o. DOI:10.1016/j.ydbio.2005.10.032. PMID 16515781.
- ↑ (2007. január 1.) „Determination and stability of sex”. BioEssays 29 (1), 15–25. o. DOI:10.1002/bies.20515. PMID 17187356.
- ↑ (1993) „Signal transduction--a conserved pathway from the membrane to the nucleus”. Developmental Genetics 14 (5), 333–8. o. DOI:10.1002/dvg.1020140502. PMID 8293575.
- ↑ (2001. december 1.) „Estrogen receptor: current understanding of its activation and modulation”. Clinical Cancer Research 7 (12 Suppl), 4338s-4342s; discussion 4411s-4412s. o. PMID 11916222.
- ↑ (2008. március 1.) „New insights into the mechanism of heat shock response activation”. Cellular and Molecular Life Sciences 65 (6), 855–61. o. DOI:10.1007/s00018-008-7458-y. PMID 18239856.
- ↑ (2008. április 1.) „The magic of the hypoxia-signaling cascade”. Cellular and Molecular Life Sciences 65 (7-8), 1133–49. o. DOI:10.1007/s00018-008-7472-0. PMID 18202826.
- ↑ (2004. november 1.) „Maintaining cholesterol homeostasis: sterol regulatory element-binding proteins”. World Journal of Gastroenterology 10 (21), 3081–7. o. [2007. augusztus 11-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.3748/wjg.v10.i21.3081. PMID 15457548. (Hozzáférés: 2016. június 2.)
- ↑ (1996) „Regulation of transcription factor activity during cellular aging”. Biochemistry and Cell Biology = Biochimie Et Biologie Cellulaire 74 (4), 523–34. o. DOI:10.1139/o96-056. PMID 8960358.
- ↑ (1996) „Regulation of gene expression and transcription factor binding activity during cellular aging”. Biological Signals 5 (3), 130–8. o. DOI:10.1159/000109183. PMID 8864058.
- ↑ (1994. augusztus 1.) „Integrated control of cell proliferation and cell death by the c-myc oncogene”. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 345 (1313), 269–75. o. DOI:10.1098/rstb.1994.0105. PMID 7846125.
- ↑ (2010) „Xanthomonas AvrBs3 family-type III effectors: discovery and function”. Annual Review of Phytopathology 48, 419–36. o. DOI:10.1146/annurev-phyto-080508-081936. PMID 19400638.
- ↑ a b (1993. április 1.) „Signal transduction and nuclear targeting: regulation of transcription factor activity by subcellular localisation”. Journal of Cell Science 104 (4), 949–55. o. PMID 8314906.
- ↑ (1990. november 1.) „Transcription factor phosphorylation: a link between signal transduction and the regulation of gene expression”. Cancer Cells 2 (11), 337–44. o. PMID 2149275.
- ↑ (2007. október 1.) „Steroid receptor phosphorylation: a key modulator of multiple receptor functions”. Molecular Endocrinology 21 (10), 2311–9. o. DOI:10.1210/me.2007-0101. PMID 17536004.
- ↑ (2009. szeptember 1.) „Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities”. Nucleic Acids Research 37 (17), 5641–55. o. DOI:10.1093/nar/gkp610. PMID 19625488. PMC 2761276.
- ↑ (2009. június 1.) „Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?”. BioEssays 31 (6), 629–41. o. DOI:10.1002/bies.200800138. PMID 19382224.
- ↑ Semenza, Gregg L.. Transcription factors and human disease. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press (1999). ISBN 0-19-511239-3
- ↑ (2006. február 1.) „Targeting transcription factors for cancer gene therapy”. Current Gene Therapy 6 (1), 17–33. o. DOI:10.2174/156652306775515501. PMID 16475943.
- ↑ (2006. június 1.) „MeCP2 dysfunction in Rett syndrome and related disorders”. Current Opinion in Genetics & Development 16 (3), 276–81. o. DOI:10.1016/j.gde.2006.04.009. PMID 16647848.
- ↑ (2007. április 1.) „MeCP2 in Rett syndrome: transcriptional repressor or chromatin architectural protein?”. Current Opinion in Genetics & Development 17 (2), 121–5. o. DOI:10.1016/j.gde.2007.02.003. PMID 17317146.
- ↑ (2007) „Distinct roles of HNF1beta, HNF1alpha, and HNF4alpha in regulating pancreas development, beta-cell function and growth”. Endocrine Development 12, 33–45. o. DOI:10.1159/0000109603. PMID 17923767.
- ↑ (2008. április 1.) „Pancreatic duodenal homeobox factor-1 and diabetes mellitus type 2 (review)”. International Journal of Molecular Medicine 21 (4), 399–404. o. DOI:10.3892/ijmm.21.4.399. PMID 18360684.
- ↑ (2007. április 1.) „Deletion of 7q31.1 supports involvement of FOXP2 in language impairment: clinical report and review”. American Journal of Medical Genetics. Part A 143A (8), 791–8. o. DOI:10.1002/ajmg.a.31632. PMID 17330859.
- ↑ (2007) „IPEX as a result of mutations in FOXP3”. Clinical & Developmental Immunology 2007, 89017. o. DOI:10.1155/2007/89017. PMID 18317533. PMC 2248278.
- ↑ (2005. július 1.) „Li-Fraumeni syndrome: a p53 family affair”. Cell Cycle 4 (7), 865–7. o. DOI:10.4161/cc.4.7.1800. PMID 15917654.
- ↑ "Roles and Regulation of Stat Family Transcription Factors in Human Breast Cancer" 2004. [2004. november 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2004. november 7.)
- ↑ "Transcription factors as targets and markers in cancer" Workshop 2007. [2012. május 25-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. június 2.)
- ↑ (2006. december 1.) „How many drug targets are there?”. Nature Reviews. Drug Discovery 5 (12), 993–6. o. DOI:10.1038/nrd2199. PMID 17139284.
- ↑ (2004. november 1.) „Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily”. Nature Reviews. Drug Discovery 3 (11), 950–64. o. DOI:10.1038/nrd1551. PMID 15520817.
- ↑ (1994. június 1.) „Transcription factors: targets for new designer drugs”. British Journal of Biomedical Science 51 (2), 147–57. o. PMID 8049612.
- ↑ (1995) „Transcription factors as drug targets: opportunities for therapeutic selectivity”. Gene Expression 4 (6), 319–36. o. PMID 7549464.
- ↑ (1998. augusztus 1.) „Transcription-factor-modulating agents: precision and selectivity in drug design”. Molecular Medicine Today 4 (8), 358–66. o. DOI:10.1016/S1357-4310(98)01303-3. PMID 9755455.
- ↑ (2005) „Transcription factor therapeutics: long-shot or lodestone”. Current Medicinal Chemistry 12 (6), 691–701. o. DOI:10.2174/0929867053202197. PMID 15790306.
- ↑ (2009. november 1.) „Direct inhibition of the NOTCH transcription factor complex”. Nature 462 (7270), 182–8. o. DOI:10.1038/nature08543. PMID 19907488. PMC 2951323.Laikus összefoglaló – The Scientist
Külső hivatkozások
szerkesztés- Calculating transcription factor binding maps for chromatin Archiválva 2016. augusztus 11-i dátummal a Wayback Machine-ben
- Probability of transcription factor binding to DNA
- DBD: Transcription factor database Home. [2008. december 4-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2008. március 2.)
Fordítás
szerkesztés- Ez a szócikk részben vagy egészben a Transcription factor című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.