Félelem hálózata

A félelem hálózata, vagy félelmi hálózat (angolul: fear circuitry) a központi idegrendszernek egy olyan funkcionális egysége, mely a félelem kifejeződését szabályozza. A hálózatba klasszikusan limbikus agyterületek tartoznak, mint az amygdala, a hippocampus, a szaglógumó, az epiphysis, a hypothalamus, az elülső thalamikus magvak, vagy a preforntális kéreg, de mindig újabb és újabb területekkel bővül, mint a periakvaduktális szürkállomány, vagy a stria terminalis közbeékelt magvai.[1]

A hálózat tagjaiSzerkesztés

AmygdalaSzerkesztés

Már a 20. században kimutatták rézuszmakákókon, hogy azok az állatok, amelyek korábban gondozóikkal szemben visszahúzódóak voltak, az amygdala műtéti eltávolítása után nem mutattak semmiféle félelmet, vagy agressziót az állatgondozók irányába, sőt szívesen fedeztek fel új tárgyakat függetlenül attól, hogy a számukra érdekes tárgy fenyegetésforrás közelében van.[2]

A mai, magas felbontású vizsgálati módszerek lehetővé tették számunkra, hogy az amygdalát részleteiben megismerhessük, így manapság az amygdalát nem egy egységként kezeljük, hanem több, anatómiailag és élettanilag is jól körülhatárolható alegység összességeként. Elkülönítünk egy bazolaterális (BLA), és egy centrális részt (CeA). A BLA-n belül egy bazális (BA), egy bazomediális (BMA) egy laterális (LA) divízót; a CeA-n belül pedig egy laterális (CeL), egy mediális (CeM) és egy kapszuláris (CeLc) divíziót különböztetünk meg. Mindkettő nagyobb amygdaláris egységben találunk számos nagy, sűrűn tüskézett piramis sejtet, és kisebb, csillagalakú, tüskeszegény, különböző fehérjemarkert tartalmazó interneuront.

Patkánymodellen bebizonyították, hogy a laterális amygdala optogenetikai stimulálásával félelmet keltő, negatív emlékek hozhatók létre. Mivel a periakvaduktális szürkeállomány (PAG) optogenetikai stimulálásával is hasonló érhető el, ezért valószínűsíthető, hogy indirekt kapcsolatok révén a PAG képes a LA félelmi tanulását modulálni.

A szabályozásban a CeA is kiemelt szerepet játszik, projekciókat küld más félelem-szabályozó agyterületekbe, de tartalmaz lokális gátló minihálózatokat is saját magában. Mindamellett, hogy GABAerg projekciókkal, diszinhibíció révén serkenti a ventrolaterális PAG-ot, ezzel félelmi választ előhívva, reciprokális kapcsolatokat alakít ki saját interneuronjai között.[3] Saját interneuronjainak anatómiai kapcsolata ugyan egyre jobban feltérképezett,[4] de azok félelmet szabályozó funkciói még vita tárgyát képzik.[5] Kimutatták, hogy protein-kináz delta pozitív (PKC-δ+) CeL interneuronok képesek GABAerg gátlás révén a CeM-ben található, agytörzsbe projektáló kimeneti sejteket gátolni, ezért elnevezték a CeA PKC-δ+ neuronjait CeAKI, a PKC-δ- neuronjait pedig CeABE sejteknek. A félelem kifejeződését vizsgálva, meglepő módon azt találták, hogy a PKC-δ+ neuronok farmakológiai csendesítése a vélt CeAKI funkciója ellenére a félelmi válasz serkentését váltotta ki. Egy, a CeA-n belül nagy számban előforduló, másik GABAerg neurontípus, a szomatosztatint expresszáló (SOM+) interneuronok optogenetikai stimulációjával azonnali félelmi válasz (rágcsálók esetében dermedés) kelthető.[6] Ugyanez a kutatás fényt derített arra is, hogy míg a SOM+ interneuronok "bekapcsolásával" félelmi válasz indukálható, a SOM+ interneuronokkal monoszinaptikus reciprokális kapcsolatot létesítő kortikotropin-felszabadító faktort expresszáló (CRF+) GABAerg interneuronok optogenetikai stimulációjával feltételes menekülés váltható ki.

ThalamusSzerkesztés

A thalamus számos alapvető, élethez elengedhetetlen folyamat szabályozója, mint az érzőpályákon érkező információk (a szaglást kivéve) rendezése és továbbítása a megfelelő agykérgi területek felé,[7] vagy az alvás-ébrenlét szabályozása,[8] azonban kevesen tudják, hogy a félelem modulációjában is meglehetősen fontos szerepet játszik. A dorzális, közpvonali thalamus egyik részének, a paraventrikuláris thalamus (PVT) projekcióinak vizsgálata során kiderült, hogy neuronjai erősen vetítenek a CeA-ba,[9] és preferenciálisan a CeA SOM+ idegsejtjeit idegzik be.[10] A PVT CeA-SOM+ sejtjeire vetítő projekcióit kemogenetikai úton gátolva, a félelmi tanulás és a félelmi memória kifejeződését csökkentette, így alátámasztva, hogy a félelmi tanuláshoz elengedhetetlen a PVT-CeA kommunikációja. Ezen felül megmutatták, hogy a félelmi memória kioltódásának vonatkozásában is rendkívül fontos szerepe van a dorzális, középvonali thalamus és a CeA kapcsolatának, sőt ezen kapcsolat modulálásában egy másik thalamikus struktúra, a nucleus reticularis thalami (nRT) is részt vesz.[11] Az nRT a thalamus egyetlen gátló központjaként, javarészt parvalbumin pozitív, GABAerg interneuronokból áll, így sejtspecifikus rekombinációval, szelektíven az nRT parvalbumin pozitív idegsejtjeiben fejeztetve ki fényérzékeny fehérjét, lehetőség nyílt az nRT precíz ingerlésére és azt találták, hogy az nRT ilyen módú optogenetikai stimulációja a dorzális középvonali thalamus sejtjeinek mintegy 78%-át legátolta, ezzel a félelmi hangemlék kioltódását elősegítve. A dorzális középvonal thalamus félelemi-emlék-fenntartó funkcióját tovább erősíti, hogy ezen terület GABAerg agonistával, muscimollal történő kezelése megakadályozta a félelmi emlék kifejeződését.[12]

Prefrontális kéregSzerkesztés

Már rég óta ismert a prefrontális kéreg (mPFC) vagy prefrontális kortex félelemben betöltött szerepe,[13] azonban számos új információ lát napvilágot még ma is a magatartásban betöltött szerepe kapcsán. Do-Monte és munkatársai rámutattak arra a lényeges tényre, hogy mint számos más agyterület esetében is, az mPFC egyik alrégiójának, a prelimbikus kéregnek (PrL) projekciói dinamikus változáson mennek keresztül a félelmi emlékek konszolidációjával.[14] Az averzív eseményt korán (6 órával) követő félelmi memória előhívásban még a PrL-ből a BLA-ba érkező projekciók a dominánsak, majd az averzív emlék későbbi előhívásában (7 nap elteltével) már a PrL-ból a PVT-CeA tengelybe érkező projekciók a dominánsak, ezzel demonstrálván, hogy temporális átrendeződésen mehetnek át a félelmi engram előhívásáért felelős hálózatok.

Fontos kiemelni, hogy szükséges különbséget tenni a kulcsinger-indukálta félelem és a kontextuális félelem között: az eddigiekben jellemzően kulcsingerhez, hanghoz társított averzív stimulusok emlékéről beszéltünk, azonban fontos sok kulcsinger összessége által képzett kontextushoz kötődődő félelmi memóriát is értelmezni, hiszen számos pszichopatológia esetében nem egy kifejezett kulcsingerhez, hanem egy kontextushoz kötődő félelmi engram kóros előhívása a probléma forrása.[15] Átfogó vizsgálatok utalnak arra, hogy az mPFC dorzális mediális alrégiójának specifikus principális neuronpopulációja is érintett a kontextuális félelem előhívásában, mégpedig a kontextusok közötti különbségtétel szabályozásával.[16] Azt találták, hogy ezen neuronpopuláció a ventrolaterális PAG-ba vetít, és ezen projekciók optogenetikai aktiválása elősegítette a különböző kontextusok megkülönböztetését, míg gátlása a félelmi emlék általánosítását eredményezte.

ForrásokSzerkesztés

  1. Tovote, Philip, Andreas (2015. június 1.). „Neuronal circuits for fear and anxiety” (angol nyelven). Nature Reviews Neuroscience 16 (6), 317–331. o. DOI:10.1038/nrn3945. ISSN 1471-0048.  
  2. Orsini, Caitlin A. (2012. augusztus 1.). „Neural and cellular mechanisms of fear and extinction memory formation” (angol nyelven). Neuroscience & Biobehavioral Reviews 36 (7), 1773–1802. o. DOI:10.1016/j.neubiorev.2011.12.014.  
  3. Tovote, Philip, Paolo (2016. június 9.). „Midbrain circuits for defensive behaviour”. Nature 534 (7606), 206–212. o. DOI:10.1038/nature17996. ISSN 1476-4687. PMID 27279213.  
  4. Fadok, Jonathan P., Milica (2017. február 1.). „A competitive inhibitory circuit for selection of active and passive fear responses” (angol nyelven). Nature 542 (7639), 96–100. o. DOI:10.1038/nature21047. ISSN 1476-4687.  
  5. Haubensak, Wulf, Haijiang (2010. november 11.). „Genetic dissection of an amygdala microcircuit that gates conditioned fear”. Nature 468 (7321), 270–276. o. DOI:10.1038/nature09553. ISSN 1476-4687. PMID 21068836.  
  6. Fadok, Jonathan P., Milica (2017. február 1.). „A competitive inhibitory circuit for selection of active and passive fear responses” (angol nyelven). Nature 542 (7639), 96–100. o. DOI:10.1038/nature21047. ISSN 1476-4687.  
  7. Lavallée, Philippe, Caroline (2005. augusztus 17.). „Feedforward Inhibitory Control of Sensory Information in Higher-Order Thalamic Nuclei” (angol nyelven). Journal of Neuroscience 25 (33), 7489–7498. o. DOI:10.1523/JNEUROSCI.2301-05.2005. ISSN 0270-6474. PMID 16107636.  
  8. Mátyás, Ferenc, Ákos (2018. november 1.). „A highly collateralized thalamic cell type with arousal-predicting activity serves as a key hub for graded state transitions in the forebrain” (angol nyelven). Nature Neuroscience 21 (11), 1551–1562. o. DOI:10.1038/s41593-018-0251-9. ISSN 1546-1726.  
  9. Li, Sa (2008. augusztus 7.). „Projections from the paraventricular nucleus of the thalamus to the forebrain, with special emphasis on the extended amygdala” (angol nyelven). Journal of Comparative Neurology 506 (2), 263–287. o. DOI:10.1002/cne.21502. ISSN 1096-9861.  
  10. Penzo, Mario A., Jason (2015. március 1.). „The paraventricular thalamus controls a central amygdala fear circuit” (angol nyelven). Nature 519 (7544), 455–459. o. DOI:10.1038/nature13978. ISSN 1476-4687.  
  11. Lee, Joon-Hyuk, Jungjoon (2019. október 11.). „The rostroventral part of the thalamic reticular nucleus modulates fear extinction” (angol nyelven). Nature Communications 10 (1), 4637. o. DOI:10.1038/s41467-019-12496-9. ISSN 2041-1723.  
  12. Do-Monte, Fabricio H., Gregory J. (2015. március 1.). „A temporal shift in the circuits mediating retrieval of fear memory” (angol nyelven). Nature 519 (7544), 460–463. o. DOI:10.1038/nature14030. ISSN 1476-4687.  
  13. Keifer, Orion P., Kerry J. (2015. szeptember 1.). „The Physiology of Fear: Reconceptualizing the Role of the Central Amygdala in Fear Learning”. Physiology 30 (5), 389–401. o. DOI:10.1152/physiol.00058.2014. ISSN 1548-9213. PMID 26328883.  
  14. Do-Monte, Fabricio H., Gregory J. (2015. március 1.). „A temporal shift in the circuits mediating retrieval of fear memory” (angol nyelven). Nature 519 (7544), 460–463. o. DOI:10.1038/nature14030. ISSN 1476-4687.  
  15. Al Abed, Alice Shaam, Chloé (2020. augusztus 24.). „Preventing and treating PTSD-like memory by trauma contextualization” (angol nyelven). Nature Communications 11 (1), 4220. o. DOI:10.1038/s41467-020-18002-w. ISSN 2041-1723.  
  16. Rozeske, Robert R., Nikolaos (2018. február 21.). „Prefrontal-Periaqueductal Gray-Projecting Neurons Mediate Context Fear Discrimination” (english nyelven). Neuron 97 (4), 898–910.e6. o. DOI:10.1016/j.neuron.2017.12.044. ISSN 0896-6273. PMID 29398355.