Linaklotid
A linaklotid a krónikus idiopátiás székrekedés, illetve a székrekedéssel járó irritábilisbél-szindróma (IBS-C) tüneti kezelésére alkalmazott hatóanyag. Hatását úgy fejti ki, hogy fokozza a folyadék bélbe történő szekrécióját, valamint gyorsítja a béltartalom továbbhaladását.
![]() | |||
Linaklotid | |||
IUPAC-név | |||
(2S)-2-[[(1R,4S,7S,13S,16R,21R,24R,27S,30S,33R,38R,44S)-21-amino-13-(2-amino-2-oxoetil)-27-(2-karboxietil)-44-[(1R)-1-hidroxietil]-30-[(4-hidroxifenil)metil]-4-metil-3,6,12,15,22,25,28,31,40,43,46,51-dodekaoxo-18,19,35,36,48,49-hexatia-2,5,11,14,23,26,29,32,39,42,45,52-dodekazatetraciklo[22.22.4.216,33.07,11]dopentakonta-38-karbonil]amino]-3-(4-hidroxifenil)propionsav | |||
Kémiai azonosítók | |||
CAS-szám | 851199-59-2 | ||
PubChem | 16158208 | ||
ChemSpider | 17314504 | ||
KEGG | D09355 | ||
ATC kód | A06AX04 | ||
| |||
InChIKey | KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N | ||
UNII | N0TXR0XR5X | ||
Kémiai és fizikai tulajdonságok | |||
Kémiai képlet | C59H79N15O21S6 | ||
Moláris tömeg | 1526,74 g/mol | ||
Terápiás előírások | |||
Licenc adat | Linaclotide (USA) | ||
Constella (EU) | |||
Jogi státusz | Vényköteles | ||
Terhességi kategória | C (US) | ||
Alkalmazás | Szájon át |
Kémia
szerkesztésA linaklotid egy 14 aminosavból felépülő, szintetikusan előállított peptid, szerkezete az endogén guanilinhez, illetve uroguanilinhez hasonló. Egy-egy diszulfid híd köti össze a Cys1 és Cys6, Cys2 és Cys10, valamint a Cys5 és Cys13 aminosavakat.[2] Aminosav-szekvenciája az alábbi:
H–Cys1–Cys2–Glu3–Tyr4–Cys5–Cys6–Asn7–Pro8–Ala9–Cys10–Thr11–Gly12–Cys13–Tyr14–OH
Hatásmechanizmus
szerkesztésA linaklotid a vékonybél hámsejtjeinek luminális felszínén található guanilát-cikláz-C (GC-C) receptorok agonistája. A receptor aktiválódása a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjének növekedéséhez vezet, amelynek következményeként a cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség szabályozó (CFTR) aktiválódik, és rajta keresztül klorid-, illetve bikarbonátionok jutnak a bél lumenébe. Ezt fokozott folyadék szekréció követi, mely folyamat lazábbá teszi a székletet és így segíti a bélpasszázs felgyorsulását.[3][4] Állatkísérletekben igazolt érzéstelenítő, valamint viscerális fájdalmat csökkentő hatása feltételezhetően a megnövekedett extracelluláris cGMP szinttel magyarázható.[5]
Klinikai vizsgálatok
szerkesztésA linaklotid hatásosságát és biztonságosságát több randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat keretében állapították meg. A vizsgálatokban részt vevő betegeket a római III-as kritériumrendszer alapján választották ki. A placebóval kezelt betegekhez képest a linaklotiddal kezelt csoportnál nagyobb százalékban csökkentek a székrekedéses tünetek, valamint a hasi fájdalom és a diszkomfort. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés volt, amely a betegek 20%-nál alakult ki a kezelés első hetében. A vizsgálatok 12 és 26 hetes adatai alapján a tünetek javulása a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt.[6] A linaklotid alkalmazását az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerengedélyeztetési Hivatal (FDA) 2012-ben engedélyezte.
Kinetika
szerkesztésSzájon át történő bevitel esetén hatását lokálisan, a gasztrointesztinális traktusban fejti ki oxidációt követően, és csak minimális mértékben szívódik fel a szisztémás keringésbe. A linaklotid metabolizációja helyileg történik az emésztőcsatornában, egyetlen aktív metabolitja az MM-419447, vagy más néven deztirozin. Az orálisan bevitt linaklotid, valamint az aktív metabolit jelentős része kisebb peptidekre, nem esszenciális aminosavakra bomlik a bélben, a fennmaradó rész pedig a széklettel ürül.[7] A placentán történő átjutással, illetve az anyatejbe történő kiválasztódással kapcsolatban nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Mellékhatások
szerkesztésNagyon gyakori mellékhatás az enyhe vagy középsúlyos hasmenés, amely általában rövid ideig tart, és a szekretoros aktivitással magyarázható. Gyakori mellékhatásként kialakulhat szédülés, hasi fájdalom, puffadás, illetve gyomorhurut.[8]
Kontraindikáció
szerkesztésA linaklotid ellenjavallt 6-17 éves kor között, mivel biztonságosságát ebben a korcsoportban még nem igazolták. A hatóanyag nem alkalmazható 6 éves kor alatt, valamint ismert vagy gyanított gyomor- vagy bélelzáródásban szenvedő betegeknél. A linaklotid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat, ennek ellenére az alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.[7]
Jegyzetek
szerkesztés- ↑ Oh, See Arr (2011. augusztus 17.). „Macrocycle Milestone for Ironwood Pharma”. The Haystack. (Hozzáférés: 2017. február 11.)
- ↑ Góngora-Benítez, Miriam, Marta (2011. július 27.). „Optimized Fmoc solid-phase synthesis of the cysteine-rich peptide linaclotide” (angol nyelven). Biopolymers 96 (1), 69–80. o. DOI:10.1002/bip.21480.
- ↑ Thomas, Rachel Hutchins (2013. március 1.). „Linaclotide (Linzess) for Irritable Bowel syndrome With Constipation and For Chronic Idiopathic Constipation”. P & T: A Peer-Reviewed Journal for Formulary Management 38 (3), 154–160. o. ISSN 1052-1372. PMID 23641133.
- ↑ Ahsan, Md. Kaimul, Marco M. (2017. június 1.). „Linaclotide activates guanylate cyclase-C/cGMP/protein kinase-II-dependent trafficking of CFTR in the intestine” (angol nyelven). Physiological Reports 5 (11), e13299. o. DOI:10.14814/phy2.13299. PMID 28592587.
- ↑ Castro, Joel, Patrick A. (2013. december 1.). „Linaclotide Inhibits Colonic Nociceptors and Relieves Abdominal Pain via Guanylate Cyclase-C and Extracellular Cyclic Guanosine 3′,5′-Monophosphate” (angol nyelven). Gastroenterology 145 (6), 1334–1346.e11. o. DOI:10.1053/j.gastro.2013.08.017.
- ↑ Quigley, E. M. M., W. D. (2013. január 1.). „Randomised clinical trials: linaclotide phase 3 studies in IBS-C - a prespecified further analysis based on European Medicines Agency-specified endpoints”. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 37 (1), 49–61. o. DOI:10.1111/apt.12123. ISSN 1365-2036. PMID 23116208.
- ↑ a b Lee, Noel (2011. május 1.). „The pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical efficacy, safety and tolerability of linaclotide” (angol nyelven). Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 7 (5), 651–659. o. DOI:10.1517/17425255.2011.572875. ISSN 1742-5255.
- ↑ EMA Kísérőirat. (Hozzáférés: 2019. május 17.)