|
A '''mitokondriális genetika''' a [[genetika|genetikának]] a [[mitokondrium]]banmitokondriumban található [[DNS (biológia)Dezoxiribonukleinsav|DNS]]-sel foglalkozó ága.
A mitokondrium a [[sejt]] erőműve, [[adenozin-trifoszfát|ATP]]-t és egyéb energiatartalmú molekulákat termel a [[piruvát]] [[anyagcsere]]útvonalán keresztül. Ugyancsak szerepet játszik a sejt detoxifikálásában, melyet [[zsírzsírok]]ok és [[aminosavaminosavak]]ak lebontásával járó katabolikus folyamatokkal visz véghez.
== Jelentősége ==
Mivel a [[mitokondrium]]ban egy [[glükóz]] molekulából 36 [[adenozin-trifoszfát|ATP]] keletkezik, szemben a [[glikolízis]] 2 ATP termelésével, a mitokondriumok az élethez elengedhetetlenek a magasabb szintű szervezetekben. Ezért jelenthet végzetes problémát egy-egy mitokondriális [[enzim]] hibája vagy hiánya a [[sejt]]neksejtnek. Ezek az [[Sejtszervecske|organellumok]] aszerint specializálódnak, hogy milyen típusú sejtben, illetve annak milyen fejlődési állapotában találhatók. Ezen felül pedig néhány betegség kifejezetten mitokondriális öröklődéshez kötött, így ezek megismerése közelebb vihet minket a megfelelő gyógymódok és kezelések kiválasztásához.
== Mitokondriális membrán komplexek ==
Az [[elektron]] transzport rendszer [[fehérje]] komplexekből (I-V komplexek, DHO-QO, ETF-QO és ANT) áll. A Komplex I vagy [[NADH]] dehidrogenáz: [[ubikinon]] oxidoreduktáz, a NADH-ból származó energiát használja fel [[proton]]oknak a [[mitokondrium]] belső és külső membránja közötti térbe pumpálásához úgy, hogy 4 protont pumpál át elektrononként és a keletkező [[energia|energiát]] a Komplex III-nak (Koenzim Q: citokrom bc1 oxidoreduktáz) adja át elektron formájában. A Komplex II (szukcinát: Koenzim Q oxidoreduktáz) a [[citromsavciklus]] által termelt FADH2FADH<sub>2</sub>-ből veszi fel az energiát és adja át a Komplex III-nak. A Komplex III 4 protont pumpál elektrononként és adja át az elektronokat a Komplex IV-nek. A Komplex IV csak két protont pumpál a mitokondrium membránjai között lévő térbe, még mielőtt az elektron az [[oxigén]]nel reagálhatna és létrehozhatná a végterméket, a [[víz|vizet]]. A Komplex V (ATP szintetáz: proton transzlokáz) egy több alegységből álló transzmembrán fehérje, mely egyszerre körülbelül 10 protont enged be a belső térbe a gradiensüknek megfelelően. A gradiensből szerzi az energiát ATP képzéshez [[Adenozin-difoszfát|ADP]] és foszfátcsoport felhasználásával.
Az elektron transzfer flavoproteinje, a Koenzim Q: oxidoreduktáz komplex a [[zsírsav]]akzsírsavak és [[aminosav]]akaminosavak lebontásában vesz részt. A fentebb említett ANT ([[adenin]] [[nukleotid]] transzlokátor) pedig az oxidatív foszforiláció egyik energiaszállító molekulája. Ez a nyolc komplex kulcsszerepet játszik a [[sejt]]ek megfelelő működésében, mivel bármelyikükben bekövetkezett mutáció sejthalálhoz vagy [[stressz]] állapothoz vezet, akár betegségeket okozva ezzel.
== Mitokondriális genom ==
A [[mitokondrium]]ok saját [[DNS (biológia)|DNS]]-sel rendelkeznek, amit [[Mitokondriális DNS|mtDNS]]-ként jelölünk. Az mtDNS cirkuláris molekula, amely a legtöbb állatban 13-14 [[elektron]] transzport láncban részt vevő fehérjét, 2 riboszomális, azaz [[Riboszomális RNS|rRNS]] alegységet és 22 [[tRNS|transzfer RNS]]-t kódol. Mivel az elektron transzport láncban 13-14-nél több [[fehérje]] található, a maradékot a [[sejtmag]] DNS-e kódolja. A mitokondrium fehérjéit kb. 3000 [[gén]] kódolja, melyből mindössze 37 található az mtDNS-ben. Csak 3%-uk kódol [[adenozin-trifoszfát|ATP]] termeléshez szükséges fehérjéket.
Nagy a valószínűsége, hogy ha a kromoszomális DNS-ben mutáció megy végbe, akkor az érinti a mitokondrium működését is, és ez attól függően, melyik [[szövet (biológia)|szövetben]] található és milyen annak a szövetnek az energiaigénye, a súlyostól az észrevehetetlenig, bármilyen elváltozást eredményezhet. A mitokondriális mutációk maternálisan öröklődnek, de csak akkor adódnak tovább, ha a mutáció a megtermékenyítés előtt lévő [[oocyta|oocytában]] vagy a kromoszomális DNS-ben következik be.
A mitokondriális [[genom]] [[gén]]jeinekgénjeinek száma [[faj]]ról fajra változhat. Emberben, a nehéz (külső) lánc 28-at, míg a könnyű (belső) szál 9 gént (ebből 8 tRNS-t) kódol. Az emberi mtDNS 16 569 bázispárt tartalmaz. Az egész molekulának egy szabályozó régiója van, mely mindkét szál replikációs origójával (starthelyével) rendelkezik. Minden egyes mitokondrium 2-10 mtDNS kópiát hordoz. Az mtDNS-t már többen is megszekvenálták. A források között két szervezet is nagyszerű diagramot kínál az mtDNS-ről, ezek a The Catalana Society of Neurology és a Mitochondrial Human Genome Report (l. a hivatkozások).
Az mtDNS mutációs rátája tízszer nagyobb, mint a nukleáris DNS-é. Ennek köszönhetők a mitokondriumok nemcsak két [[faj]] között, de egy adott egyeden belül is fellelhető variációi. Számítások szerint, ha két véletlenül kiválasztott ember mtDNS-eit összevetnénk, 50-70 nukleotidnyi különbséget találnánk, ami a teljes mitokondriális genom tetemes, 0,42%-át jelenti.
== A mitokondriális betegségek öröklődési mintázatai ==
Mivel a [[mitokondriális betegségekbetegség]]ek mind maternálisan, mind a kromoszómákkal örökíthetők, az az út, ahogyan generációról generációra terjednek, nagyrészt magától a betegségtől függ. Mutációk érinthetnek autoszomális és ivari kromoszómákat is. A mitokondriális és kromoszomális [[DNS (biológia)Dezoxiribonukleinsav|DNS]] bonyolult kölcsönhatása miatt nehéz az ilyen betegségeket diagnosztizálni. Más szempontból, néhány mtDNS-ben bekövetkezett [[mutáció]] könnyen felfedezhető, hiszen rendkívül látható tüneteket okoz: súlyos muszkuláris, neurális vagy akár hepatikus [[szövet (biológia)|szöveti]] elváltozásokat.
Lényeges szempont azonban, hogy egy ilyen jellegű betegség nem azonos módon manifesztálódik az utódokban, köszönhetően az érintett [[mitokondrium]]ok számának, öröklődési rátájának és annak, hogy hány mtDNS került egy-egy ilyen organellumba vagy éppen a környezeti hatások mely formát (a vad vagy mutáns típust) részesítették előnyben. Ikrek esetében előfordul a mitokondriális mutációk egyenlőtlen eloszlása éppen az előbb felsorolt okok miatt. És habár maternális az öröklődése, egy-egy [[spermium]]ból bejuthat mitokondrium az [[oocyta|oocytába]], de ennek gyakorisága elenyésző.
A [[genetika]]i kód nagyrészt univerzális. Kevés kivétel van, melyek közé a mitokondrium is tartozik. A legtöbb szervezetben a stop kodont (a transzláció befejezését indukáló triplet) az „UAA”, „UAG” és az „UGA” kódolják. Ez a gerinces mitokondriumban „AGA”, „AGG”. „AUA” az [[izoleucin]]t kódolja általában, de [[metionin]]t a gerinces mitokondriumban, míg az „UGA” stop kodon a [[triptofán]] termeléséért felelős. Számos ilyen variációt felfedezhetünk, amely arra utal, mennyi a múltban végbement mutáció maradt fent anélkül, hogy negatív hatással lett volna a mitokondriumok működésére.
Sőt, ezek az [[Sejtszervecske|organellumok]] hasznos eszközök egyes [[faj]]ok és felmenőik közötti evolúciós különbség meghatározására. Így mutatták ki, hogy létezett valahol [[Afrika|Afrikában]] 100-200 ezer évvel ezelőtt egy „[[mitokondriális Éva]]”, aki minden ma élő embernek őse. Nem az első ember volt, csak minden ma élő ember, ennek a nőnek leszármazottja. Ezzel bizonyították [[Afrika]] emberi őshaza voltát.
A mitokondriumok eredetét az [[endoszimbionta elmélet]] írja le a fellelhető bizonyítékokkal leginkább korrelálva. Eszerint egy [[anaerob]] [[Eukarióták|eukarióta]] és egy [[aerob]] [[prokarióták|prokarióta]] fúziója ment végbe kb. 1,5 milliárd évvel ezelőtt, melynek eredménye egy [[szimbiózis]] lett, ahol az eukarióta sejten belül tudott energiát termelni aerob módon a prokarióta [[Baktériumok|baktérium]].
== Mitokondriális transzkripció, replikáció, transzláció és javító mechanizmusok ==
A mitokondriális replikációt a [[sejtmag]] kromoszómái irányítják, és annyi mitokondrium termelésére adnak parancsot a mitokondriális [[polimeráz]]nakpolimeráznak, amennyit az adott [[sejt]] igényel. Mivel két szál van a [[genom]]ban (nehéz és könnyű), ezeknek pedig eltérő a replikációs origójuk, ezért ellentétes irányban és nem egyszerre zajlik a szálak másolása, ún. D-loop konfigurációban. Az egyik szál hamarabb kezd replikálódni mindaddig, míg el nem éri a másik szál replikációs starthelyét, akkor a másik szál folytatódik az ellenkező irányban. Ez két új mtDNS molekulát fog eredményezni. Mikor egy mitokondrium elegendő mtDNS molekulát, membrán építőelemet tartalmaz, elkezdődhet a mitokondrium kettéválása. Bizonyított, hogy ezen folyamat alatt, mtDNS-ek között [[crossing over]] (átkereszteződés) játszódik le.
Az mtDNS könnyen károsodhat az [[adenozin-trifoszfát|ATP]] termelés hibája folytán keletkező [[szabad gyökgyökök]]ök miatt. Az ilyen hibákat okozhatja [[genetikai betegség]], [[daganat]] vagy hőmérsékleti ingadozások. A szabad gyökök annyira megváltoztatják az mtDNS molekulákat, hogy azokat a [[polimeráz]] már nem képes maradéktalanul felismerni, ami deléciókhoz, átrendezésekhez és egyéb mutációkhoz fog vezetni. Azonban ugyancsak bizonyították, hogy egyes mitokondriális enzimeknek ún. [[proofread]] (azaz hibajavító) funkciójuk is van, amellyel képesek a felmerülőhibákat kijavítani.
A [[szabad gyök]]ökgyökök által okozott deléciókat, mutációkat az [[öregedés]]sel hozzák összefüggésbe. A kor előrehaladtával, a gyökök több mutáns fehérjét eredményeznek, melyek még több szabad gyököt hoznak létre. Ez az ördögi kör az évek során hibák tömkelegét halmozza fel, amely hatással leginkább az oxigén-függő [[Szerv (biológia)|szerv]]ekre, [[szövet (biológia)|szövetekre]] van, úgy mint az [[agy]], a [[szív]], az izmok és a [[vese]]. Ennek köszönhetően jönnek létre degeneratív betegségek, például a [[Parkinson-kór]], [[Alzheimer-kór]] és a koszorúér megbetegedések.
A mitokondriális [[Transzkripció (biológia)|transzkripció]]t és [[transzláció]]t a [[sejtmag]] irányítja. A humán mitokondriumban 3 promóter (start régió) található: H1, H2 és L (azaz nehéz szál 1, nehéz szál 2 és könnyű szál). A H1 a teljes nehéz, míg az L a teljes könnyű szál átírását indítja el. A H2 indítja a 2 riboszomális rRNS képződését. A könnyű szálról kis egységek, míg a nehéz szálról [[policisztronális transzkriptum]] jön létre, mely azt jelenti, hogy a mRNS több [[gén]]-ről átírt információt tartalmaz, ezért többféle fehérje is szintetizálódik róla. Később vágódik funkcionális [[Transzfer RNS|tRNS]]-re, [[Hírvivő RNS|mRNS]]-re és [[Riboszomális RNS|rRNS]]-re. A mitokondriális transzláció még kevéssé ismert, hiszen [[in vitro]] nehéz szimulálni az mRNS bonyolult posztranszkripciós változásai miatt.
== Kromoszóma-mediált mtDNS-replikációs hibajavítás ==
Mivel a mitokondriális növekedést és osztódást a nukleáris [[DNS (biológia)Dezoxiribonukleinsav|DNS]] irányítja, ezért az abban bekövetkező változások számos mtDNS replikációs hibát eredményezhetnek. A mitokondriumnak szüksége van egy bizonyos fehérjére, amit a mag termel, hogy osztódhasson. Ha ez nincs jelen, az organellum osztódás nélkül hatalmasra nő, funkcióképtelenné válik. Direkt vagy indirekt mutációk az mtDNS-ben is végbemehetnek, melyek közül az indirekt hibákat általában a sejtmagi DNS által termelt mutált [[fehérje]] miatt képződő [[szabad gyök]]ökgyökök okozzák.
== Források ==
== Lásd még ==
* [[Genetika]]
* [[Biológia]]
* [[Sejtbiológia]]
* [[Genetikai betegség]]
* [[Genetikai betegségek listája]]
* [[Mitokondriális betegség]]
* [[Mitokondrium]]
* [[Humán genom]]
|
