Guillaume színészcsaládban nőtt fel: a francia filmcsillag [[JulieGérard Depardieu|Gérard]] bátyja,és [[GérardElisabeth Depardieu|Gérard]] ésfilmszínészek fia, [[ElisabethJulie Depardieu]] fiabátyja. [[1974]]-ben a ''Nem is olyan rossz ember'' ''(Pas si méchant que ça)'' című filmben debütált, melyben édesapja volt a főszereplő. [[1991]]-ben kiválóan szerepelt a ''Minden reggel'' ''(Tous les matins du monde)'' című alkotásban, ugyancsak az apjával. [[1995]]-ben két kategóriában is nevezték a [[César-díj]]ra. Ugyanebben az évben súlyos motorbalesetet szenvedett, 17 operáción kellett átesnie, azonban [[fertőzés]] következtében [[2003]] nyarán amputálni kellett a jobb lábát. A ''Semmihasznák'' ''(Les apprentis)'' című filmben [[François Cluzet]]-vel szerepelt. [[2002]]-ben [[Vincent Pérez]]szel játszott főszerepet a ''Le pharmacien'' című filmben.
[[2004]]-ben Marc Olivier Fogiellel közösen írt egy szórakoztató jellegű könyvet ''Mindent megadni'' címmel: a könyv pszichoanalitikus módszerekről szól.
