Szerkesztő:Kiss anna/Apoptózis regulátor fehérjék, a Bcl-2 fehérjecsalád

Sejtek, sejtcsoportok programozott elhalása számos célt szolgálhat a többsejtű élőlények életében. Egyedfejlődés során feleslegessé vált szövetek, szervek eltüntetése (pl. ebihal farkának felszívódása), illetve új struktúrák kialakítása (pl. ujjak szeparációja egymástól a köztük lévő szövet felszívódásával) apoptotikus sejtpusztulást igényel. Ezeknek a fehérjéknek a homeosztázis fenntartásában is kiemelt szerepe van a sejtpusztlás-sejszaporodás egyensúlyának fenntartásában, ami normál körülmények között is felborulhat, öregedés során az apoptotikus folyamatok túlsúlyba kerülnek.

A programozott sejthalál rendkívül összetett folyamat, több ezer fehérje vesz részt a lebonyolításában. A Bcl-2 fehérjecsaládba mind anti-, mind pro-apoptotikus fehérjék is tartoznak.

Az apoptózis regulátor fehérjék jelentősége

Ez a fehérjecsalád a tudomány jelenlegi állása szerint 25 tagot számlál. Nevét az első ismert képviselőjéről, a Bcl-2 (B cell lymphoma protein) fehérjéről kapta. Ez a protein a B sejtes limfómák egyik típusában fokozottan termelődik.

Az immunrendszer egyik fő komponense a B-sejt érése során különböző ingereket kap, annak érdekében, hogy megfelelő antigéneket ismerje fel. (Nehogy megtámadja a szervezet saját fehérjéit így autoimmun betegséget kialakítva, illetve hogy betöltse a funkcióját és tényleg felismerje a kórokozó antigénjét.) Ha ez az érés nem sikeres, a B-sejt elhal (apoptózissal), hogy ne jelentsen veszélyt a szervezet számára. Ha a Bcl-2 fehérje fokozottan termelődik, akkor nem engedi a funkció-képtelen B-sejteket elpusztulni, így a B-sejtek felszaporodnak a szervezetben és limfóma alakul ki.

Anti- és pro-apoptotikus fehérjék

Anti-apoptotikus tagok

Prototípusa maga a Bcl-2 fehérje. A 4 konzervált régiót (BH1-BH4), melyek a homológia domének az alcsalád minden tagjában jelen vannak. Ezek a fehérjék gátolják az apoptózis, serkentik a sejttúlélést.

Pro-apoptotikus multidomén tagok

Ezek struktúrálisan abban különböznek az fentebb felsorolt fehérjéktől, hogy nem tartalmaznak BH4-domént. Alapvető feladatuk, hogy a mitokondrium membránján apró lyukakat, pórusokat hozzanak létre, ezzel elindítva a sejtpusztulás folyamatát.

Pro-apoptotikus BH3-domén tagok

Az előbb felsorolt két alcsalád aktivitását szabályozzák, és serkentik az apoptózist. Normál esetben inaktívak, és az anti-apoptotikus alcsalád gátolja az apoptózist serkentő alcsaládot, tehát a sejt életben marad. Stressz (DNS károsodás pl UV fény hatására, oxigén-hiány) hatására viszont aktiválódnak, és megkötik az anti-apoptotikus család tagjait, ezzel hagyják a pro-apoptotikus fehérjéket működni.

Az apoptózis folyamata

Az apoptózis elindításához különböző jelek szükségesek. Ezek a jelek érkezhetnek a sejt felszínén elhelyezkedő receptor közvetítésével, vagy a mitokondrium részvételével. Ennek alapján megkülönböztetünk Extrinsic (receptor hozza a jelet) és Intrinsic (mitokondrium a fő résztvevő) útvonalakat.

Extrinsic, receptoron keresztül generált apoptózis

Ahhoz, hogy egy receptor aktiválódjon, olyan fehérje kell, ami pontosan beleillik és aktiválja azt. Tehát az a fehérje csak akkor termelődik (és kötődik a receptorhoz), ha valami abnormális folyamat zajlik, például daganatsejtek alakultak ki. Egyik fajtájuk a TNFα (Tumor Nekrózis Faktor- alfa). Ez a fehérje hármasával összekapcsolja a receptorokat, amikhez így már tudnak további ún. adapter fehérjék kapcsolódni, amikhez hozzákötődve a pro-kaszpáz-8 kaszpáz-8-cá tud alakulni (aktiválódik) és ő maga, aktiválja a kaszpáz-3 enzimet. Ez az utóbbi protein (kaszpáz-3) pedig elkezdi lebontani a azokat a sejt számára létfontosságú fehérjéket, amik segítenek megőrizni az alakját. Többek között az ún. lamin fehérjéket, amik sejtmag szélén találhatóak és rögzítő szereppel rendelkeznek. Ha ezek meglazulnak, a sejtmag elkezd zsugorodni, a benne lévő DNS állomány pedig elkezd egyre jobban összetekeredni, kondenzálódni. A sejt alakját az ún. citoszkeleton fehérjék (pl. intermedier filamentumok, mikrofilamentumok) adják. Ha ezeket is megbontja a kaszpáz-3 protein, akkor a sejt alakja elkezd amorffá válni, apró hólyagokká lesz, amik fokozatosan fűződnek le róla. Mindeközben további kaszpáz-fehérjék hasítanak. A sejtmagon belül, a DNS-t például a DNáz bontja, illetve a sejthalál gyorsításáért különböző stresszfehérjék felelősek. Alapvetően a apoptózis ezen formáját rengeteg irányból rengeteg fehérje indukálja, és segíti, a sejt különböző pontjain. Mindegyiknek megvan a neki megfelelő helye a sejten belül.

Intrinsic, a sejt belsejében okozott károsodás által generált apoptózis

A sejt belsejében például az alábbi események okozhatnak visszafordíthatatlan károsodást: DNS-károsodás, oxidatív stressz, növekedési faktor megvonás. Ilyen esetekben a p53 fehérje transzkripciós faktorként generálja pro-apoptotikus (BH3- domén fehérjék) átíródását. BH3-domén fehérjék hatására a multidomén Bcl-2 proteinek pórusokat képeznek a mitokondriumok külső membánján. Ilyen fehérje például a Bax. Ezeken a pórusokon át pro-apoptotikus fehérjék szabadulnak ki, a legfontosabb közülük a citokróm c, ami a pro-kaszpáz-9 enzimmel és az Apaf-1 elnevezésű fehérjével nagyméretű, 7 küllővel rendelkező kerékhez hasonló komplexet hoz létre. Ezt a komplexet apoptoszómának nevezzük. Az aktivált kaszpáz-9 becsatlakozik az Extrinsic útba, és a fent említett kaszpáz-3 végzi el a további teendőket.

Változások a sejtben apoptózis alatt

A fent említett "kaszpáz-kaszkád" irreverzibilis változásokat okoz. A kormatin kondenzálódik, a sejtfelszínről apoptotikus testek, mint kis sejt darabkák válnak le, sejthártyával fedve. Azért fontos, hogy az apoptotikus testek sejhártyával fedve váljanak le, mert így nem okoznak immunreakciót a szétesett DNS és sejtalkotó darabok. Az apoptózis ebben különbözik a nekrózistól. Nekrózis esetén szabad DNS/sejtalkotó darabok jutnak a szövetközötti térbe, ahol gyulladást váltanak ki. Ezek a levált testek áldozatul esnek a szomszédos, túlélő sejteknek, akik bekebelezik őket. A szomszédos sejtek úgy ismerik fel ezeket az apoptotikus testeket, hogy a haldokló sejt membránjának egyik alkotórésze, a foszfatidilszerin (mely egészséges sejtben a sejhártya belső oldalán található), a sejtfelszínre kerül. Ez a jel arra, hogy be kell kebelezni.

Források

1. Szeberényi József: Molekuláris sejtbiológia, 3., átdolgozott kiadás (Dialóg Campus Kiadó, 2011) ISBN: 978 963 9950 54 2
2. Robbins: A patológia alapjai (Medicina Könyvkiadó Zrt., 2014) ISBN: 978-963-226-478-3
3. Ádám Veronika: Orvosi biokémia (Medicina Könyvkiadó Zrt. 2006) ISBN:963 242 902 8
4. Röhlich Pál: Szövettan, 4., átdolgozott és bővített kiadás (Semmelweis Kiadó, 2014) ISBN: 978-963-331-322-0