Szerkesztő:PeterSimon020/próbalap

A tivozanib a Fotivda nevű gyári gyógyszerkészítmény hatóanyaga, egy orálisan adagolható VEGF tirozinkináz-gátló amely előrehaladott, illetve refrakter vesesejtes karcinóma kezelésében használatos. A hatóanyagot a Kyowa Kirin fedezte fel és a AVEO Pharmaceuticals fejlesztette gyógyszerré.

Gyakori mellékhatásai a kimerültség, magas vérnyomás, hasmenés, étvágytalanság, émelygés, diszfónia, alacsony pajzsmirigyműködés, köhögés és a szájnyálkahártya-gyulladás.

A tivozanib orvosi használatát az Európai Unióban 2017 augusztusában, az Egyesült Államokban 2021 márciusában engedélyezték.

Orvosi használata

A tivozanib előrehaladott, illetve refrakter vesesejtes karcinóma kezelésében használatos két másik szer kipróbálását követően.

Ellenjavallatok

A tivozanibot orbáncfű tartalmú készítményekkel (antidepresszáns hatású fitoterapeutikum) tilos alkalmazni, mivel az orbáncfű a májban található CYP3A4 enzim induktora és csökkentheti a tivozanib koncentrációját a vérben.Terhesség alatt használata ellenjavallt, lévén patkánykísérletek során teratogénnek, embriotoxikusnak és fötotoxikusnak bizonyult.

Nemkívánatos hatások

A leggyakoribb mellékhatások klinikai vizsgálatok során a magas vérnyomás (a kezeltek 48%-ánál), diszfónia (27%-uknál), illetve kimerültség és hasmenés (mindkét esetben 26%-os előfordulással).

Gyógyszeres interakciók

A tivozanib egy dózisának beadása rifampicin mellett (ami egy erős CYP3A4 induktor) felére csökkenti a gyógyszer felezési idejét és az AUC értéket (amely a gyógyszer teljes szervezetben előforduló mennyisége), azonban nincs hatással a hatóanyag vérszintjének maximumára.

Ketokonazollal kombinálva (ami egy erős CYP3A4 inhibitor) nem észleltek változást a farmakokinetikában. A fenti megfigyelések klinikai jelentősége egyelőre feltáratlan.

Farmakológia

Hatásmechanizmus

A kinolin- és karbamidszármazék tivozanib az érújdonképződést gátolja a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szelektív gátlásával. A fejlesztések során mindhárom VEGF-receptor gátlását célozták meg.

Farmakokinetika

A tivozanibot szájon át adagolják, így a legmagasabb szérumszint a bevételtől számítva 2-24 óra alatt jelentik meg. Az AUC érték független a táplálékbeviteltől. A vérben levő hatóanyag 99%-a plazmafehérjékhez (főleg albuminhoz) kötötten fordul elő. A tivozanib 90%-a változatlanul kering, annak ellenére, hogy a CYP3A4 és a CYP1A1, valamint számos UGT enzim metabolizálja.

Metabolitjai között demetilezett, hidroxilált és N-oxidált származékok, valamint glükuronidok lehetnek.

A biológiai felezési ideje 4,5 és 5,1 nap közé tehető. 79%-a nagyrészt változatlanul a széklettel, 12%-a teljesen változatlanul a vizelettel ürül.

Kémia

A tivozanibot hidroklorid monohidrát, fehértől barnáig terjedő színű por formájában alkalmazzák. Vízben gyakorlatilag oldhatatlan, alacsony oldékonyságú hígított savakban, etanolban valamint metanolban. Nem higroszkópos és optikailag inaktív.

Klinikai vizsgálatok

Fázis III. klinikai vizsgálatok eredményei 30%-os, vagy 3 hónapos medián progresszió nélküli túlélést mutattak a sorafenibhez képest előrehaladott vesesejtes karcinóma tekintetében, azonban kisebb átfogó túlélési arányt mutatott „arm versus control arm” kísérletekben (azaz sorafenibbel kezelt betegek túlélése összehasonlítva a tivozanibbal kezeltekével). Az FDA onkológiai gyógyszerekért felelős tanácsa 13:1 arányban elutasította a tivozanib vesesejtes karcinómában való használatának engedélyezését. A tanács szerint a gyógyszer kedvezőtlen kockázat-előny arányt mutatott, emellett megkérdőjelezték a klinikai vizsgálati terv kiegyensúlyozottságát, hiszen azok a kontrollcsoportos betegek, akiket sorafenibbel kezeltek a betegség előrehaladásával áttérhettek tivozanibra, de a tivozanibbal kezelt csoport sorafenibre nem.

A forgalomba hozatalt az FDA megtagadta 2013 júniusában, mivel további klinikai vizsgálatok szükségességét érezte.

2016-ban az AVEO Oncology az ASCO-val közösen adatokat tett közzé, miszerint a fázis III. vizsgálatokban a földrajzi hely hatással volt az átfogó túlélésre.

2016-ban az AVEO Oncology bejelentett egy második fázis III. klinikai vizsgálatot

2016-ban az EUSA Pharma és az AVEO Oncology bejelentése szerint, centralizált eljárásban beterjesztették a tivozanibot az Európai Gyógyszerügynökségnek (EMA)

2017 júniusában, az EMA vonatkozó tudományos tanácsa javasolta a tivozanib engedélyezését, az engedélyezést az év szeptemberére jósolták.

Az Európai Bizottság 2017 augusztusában engedélyezte a tivozanib forgalomba hozatalát.