Wikipédia

Treóznukleinsav

treózalapú xenonukleinsav

A treóznukleinsav (más néven l-treofuranozil-nukleinsav[1] (TNS) xenonukleinsav, ahol az RNS-ben található természetes ribóz helyén nem természetes treóz található.[2] Albert Eschenmoser fedezte fel az RNS kémiai etiológiájának vizsgálatakor,[3] Fontos szintetikus genetikai polimer (XNS) lett, mivel a komplementer DNS- és RNS-szekvenciákkal könnyen alkot bázispárt.[2] A fő különbség a cukor: a DNS és az RNS foszfátjai a dezoxiribóz vagy ribóz 5’-szénatomján van, a TNS esetén azonban a 3’-szénatomon, mivel nincs 5’-szén. E módosult váz révén a nukleázok nem bontják le,[4] így terápiás és diagnosztikai használatra megfelelő lehet.[5]

A TNS-oligonukleotidokat először automatikus szilárd fázisú szintézissel állították elő foszforamiditekkel. A kémiailag szintetizált TNS-monomereket (foszforamiditek és nukleozid-trifoszfátok) erősen optimalizálták a TNS-kutatást előrevivő szintetikus biológiai projektekre.[6] 2019-ben előállítottak DNS és TNS közt genetikai információt másolóTNS-polimerázokat.[7][8] A TNS-replikáció az RNS-replikációhoz hasonlóan történik. Itt a TNS visszaíródik DNS-re, annak mennyisége polimeráz-láncreakcióval nő, majd átíródik TNS-re.

A TNS-polimerázok elérhetősége lehetővé tette a biológiailag stabil TNS-aptamerek in vitro kiválasztását kismolekulás és fehérjecélpontokhoz is.[9][10][11] Az ilyen kísérletek bizonyítják, hogy az öröklődés és evolúció nem korlátozódik a természetes DNS- és RNS-polimerekre.[12] A TNS nagy biológiai stabilitása alapján a többi darwini evolúció által érintett nukleinsavrendszerhez képest a TNS az új generációs terápiás aptamerek fejlesztésében fontos lehet.

A laboratóriumban fejlesztett TNS-polimeráz általi TNS-szintézis mechanizmusát röntgenkrisztallográfiával tanulmányozták az 5 fő nukleotid-hozzáadási lépés felvételéhez.[13] E szerkezetek nem tökéletes bejövő TNS-nukleozid-trifoszfát-felismerést mutatnak, így a jobban működő TNS-polimerázok létrehozásáért további irányított evolúciós kísérletek folynak. A TNS-reverztranszkriptáz biner szerkezete is ismert röntgenkrisztallográfiával, ez a szerkezeti plaszticitás fontosságát mutatja meg a templátfelismerésben.[14]

Előállítás szerkesztés

Funkcionálisan erősített TNS-aptamerek (treomerek) állíthatók elő a C-5 szénatomon aminosavszerű oldallánccal rendelkező uracilalapú nukleotidokkal.[15]

A TNS-polimerázok tNMP-k (treonukleotidok) segítségével is képesek TNS-t előállítani.[15]

A kémiai diverzitás és a funkció kapcsolata szerkesztés

Majumdar et al. 2023-as tanulmányukban a C-5 szénatomon aminosavszerű oldallánccal módosított citozin- és uracilalapú nukleotidokat használtak. Eredményeik alapján a kétszer módosult treomerek jobban kötöttek, mint az egyszer módosultak, ez alapján feltételezték, hogy a kétszer módosult treomerek a pirimidincsoportoknál számos funkciós csoporttal rendelkezhetnek.[15]

További XNS-ek előállítása szerkesztés

Biológiailag stabil TNS-kereten alapulva funkcionálisan erősített XNS-aptamerek állíthatók elő.[15]

DNS előtti világ szerkesztés

John Chaput, az irvine-i Kaliforniai Egyetem gyógyszerészeti professzora feltételezte, hogy a prebiotikus ribózszintézissel és a nem enzimatikus RNS-replikációval kapcsolatos problémák alapján korábbi genetikai rendszer lehetett az ősi földi körülmények között.[16] A TNS korai genetikai rendszer és az RNS prekurzora lehetett.[17] A TNS az RNS-nél egyszerűbb és 1 kezdőanyagból előállítható, az RNS-sel és az azzal komplementer szálaival oda-vissza adhat át információt. A TNS eltérő ligandumkötő tulajdonságokkal rendelkező harmadlagos szerkezetekbe állhat össze.[9]

Gyakorlati alkalmazás szerkesztés

Bár a TNS-kutatás még új, gyakorlati alkalmazása már megjelent. Darwini evolúcióra való képessége nukleázoknak való ellenállásával együtt a TNS-t fontos jelöltté teheti a nagy biológiai stabilitást igénylő diagnosztikai és terápiás alkalmazásokban. Ilyen például a bizonyos kismolekulás és fehérjecélpontokhoz kötő TNS-aptamerek evolúciója és az adott reakciót katalizáló TNSzimek (treozimek) fejlesztése. Ezenkívül a TNS fontos jelölt lehet a géncsendesítést igénylő RNS-terápiás alkalmazásokban. Például a TNS-t antiszenz-technológiai modellrendszerben is vizsgálták.[18]

Immunmoduláció szerkesztés

Egyes TNS-aptamerek bejuthatnak a citoplazmába, a PD-1/PD-L1-blokádon keresztül stimulálhatják az immunaktivitást.[1]

Jegyzetek szerkesztés

  1. ↑ a b Langlois NI, Ma KY, Clark HA (2023. március). „Nucleic acid nanostructures for in vivo applications: The influence of morphology on biological fate”. Appl Phys Rev 10 (1), 011304. o. DOI:10.1063/5.0121820. PMID 36874908.  
  2. ↑ a b Schöning KU et al. (2000). „Chemical etiology of nucleic acid structure: the a-threofuranosyl-(3'→2') oligonucleotide system”. Science 290, 1347-1351. o.  
  3. ↑ Eschenmoser A (1999). „Chemical etiology of nucleic acid structure”. Science 284, 2118–2124. o.  
  4. ↑ Dunn, Matthew R. (2015. április 1.). „DNA Polymerase-Mediated Synthesis of Unbiased Threose Nucleic Acid (TNA) Polymers Requires 7-Deazaguanine To Suppress G:G Mispairing during TNA Transcription” (angol nyelven). Journal of the American Chemical Society 137 (12), 4014–4017. o. DOI:10.1021/ja511481n. ISSN 0002-7863.  
  5. ↑ Culbertson, M. C. et al. (2016). „Evaluating TNA stability under simulated physiological conditions”. Bioorg. Med. Chem. Lett 26, 2418–2421. o.  
  6. ↑ Sau SP, Fahmi NE, Liao J-Y, Bala S, Chaput JC (2016). „A scalable synthesis of α-L-threose nucleic acid monomers”. J Org Chem 81, 2302–2307. o.  
  7. ↑ Larsen AC et al. (2016). „A general strategy for expanding polymerase function by droplet microfluidics”. Nat Commun 7, 11235. o.  
  8. ↑ Nikoomanzar A, Vallejo D, Chaput JC (2019). „Elucidating the Determinants of Polymerase Specificity by Microfluidic-Based Deep Mutational Scanning”. ACS Synth Biol 8, 1421–1429. o.  
  9. ↑ a b Yu H, Zhang S, Chaput JC (2012). „Darwinian evolution of an alternative genetic system provides support for TNA as an RNA progenitor”. Nat Chem 4, 183–187. o.  
  10. ↑ Mei H et al. (2018). „Synthesis and Evolution of a Threose Nucleic Acid Aptamer Bearing 7-Deaza-7-Substituted Guanosine Residues”. J Am Chem Soc 140, 5706–5713. o.  
  11. ↑ Rangel AE, Chen Z, Ayele TM, Heemstra JM (2018). „In vitro selection of an XNA aptamer capable of small-molecule recognition”. Nucleic Acids Res 46, 8057–8068. o.  
  12. ↑ Pinheiro VB et al. (2012). „Synthetic genetic polymers capable of heredity and evolution”. Science 336, 341–344. o.  
  13. ↑ Chim N, Shi C, Sau SP, Nikoomanzar A, Chaput JC (2017). „Structural basis for TNA synthesis by an engineered TNA polymerase”. Nat Commun 8, 1810. o.  
  14. ↑ Jackson LN, Chim N, Shi C, Chaput JC (2019). „Crystal structures of a natural DNA polymerase that functions as an XNA reverse transcriptase”. Nucleic Acids Res.  
  15. ↑ a b c d Majumdar B, Sarma D, Yu Y, Lozoya-Colinas A, Chaput JC (2023. október 25.). „Increasing the functional density of threose nucleic acid”. RSC Chem Biol 5 (1), 41–48. o. DOI:10.1039/d3cb00159h. PMID 38179195.  
  16. ↑ Chaput J: Simpler times: Did an earlier genetic molecule predate DNA and RNA?. ASU News . Arizona State University, 2012. január 8. (Hozzáférés: 2024. április 26.)
  17. ↑ Orgel LE (2000). „A simpler nucleic acid”. Science 290, 1306–1307. o.  
  18. ↑ Liu LS et al. (2018). „α-l-Threose Nucleic Acids as Biocompatible Antisense Oligonucleotides for Suppressing Gene Expression in Living Cells”. ACS Appl Mater Interfaces 10, 9736–9743. o.  

Fordítás szerkesztés

Ez a szócikk részben vagy egészben a Threose nucleic acid című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk szerkesztés

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Treóznukleinsav&oldid=27095528”