A He 111B első harci bevetésére 1937-ben a [[spanyol polgárháború]]ban került sor. Folyamatosan lecserélték a [[Condor- légió]] Ju 52-es bombázóit, átadva azokat a spanyol hadseregnek. A Condor-légió He 111-gyel végrehajtott első bevetése Alcala, Barajas és Madrid bombázása volt. A Condor- légió kiválóan képzett önkéntesekből állt, így a maga idején kiemelkedően gyors He 111-ek Spanyolországban csak jelentéktelen veszteséget könyvelhettek el, azokat elsősorban a földi légvédelem lőtte le. A He 111-ket 1939-ben vonták ki Spanyolországból, ahol a hajózó és a földi személyzet is hasznos tapasztalatokat szerzett. Mivel a Daimler-Benz cég nem tudott kellő mennyiségű motort szállítani, a He 111 újabb változatait (111D-111E) 1050 lóerős Junkers Jumo 211A motorral szerelték.
