TIMELESS
A TIMELESS a 12. kromoszóma q karjának 12–13-as sávján található fehérje. Ismert egérhomológja is.[1] Pontos szerepe ismeretlen, egérkísérletek szerint funkciója nem hasonlít a Drosophilában megfigyelt funkcióra, ahol a cirkadián ritmushoz szükséges.[2] A TIM-et a szuprakiazmatikus mag expresszálja, de transzkripciója nem változik folyamatosan, és a magban marad.[2][3]
| humán Timeless-homológ | |
| Azonosítók | |
| Jel | TIMELESS, hTIM |
| HGNC | 11813 |
| Entrez | 8914 |
| OMIM | 603887 |
| RefSeq | NM_003920 |
| UniProt | Q9UNS1 |
| Egyéb adatok | |
| Lokusz | 12. krom. q12-q13 |
Azonban az mTim szükséges az egerek embrionális fejlődéséhez, ami a Drosophilához képest más génfunkciót jelent. Ez az emlősök és a Drosophila ritmusa közti divergenciát jelent.[2] Ezenkívül az emlős-TIM jobban hasonlít a Drosophila génjének Tim-2 (Timeout) paralógjára, mint az eredeti génre.[4] A Tim-2-höz hasonlóan C-terminális PARP1-kötő (PAB) doménje van. Ez PAB) domain. The complex they from promotes homologous recombination DNA repair.[5]
Funkció
szerkesztésA Timeless feltehetően összeköti az emlősök sejtciklusát a cirkadián ritmussal. E modell, a „közvetlen kapcsolás” szerint[6] a két ciklus közös fehérjével rendelkezik, melynek expressziója cirkadián mintában változik. A Tim fontos szerepét a Drosophila cirkadián ritmusában a Cry végzi emlősöknél. Itt a Cry és a Per transzkripcióját a CLOCK/BMAL1 komplex erősíti, a PER/CRY komplex represszálja.[7]
A humán timeless szükséges az SCN által kibocsátott elektromos oszcillációkhoz.[8] Kölcsönhat ezenkívül a fő óragének termékeivel (CLOCK, BMAL, PER1, PER2, PER3).
A sejtciklusban
szerkesztésSancar et al. vizsgálták, hogy Caenorhabditis elegans- és az élesztők sejtciklusban fontos ortológjaihoz hasonló szerepe van-e a hTIM-nek.[6] Kimutatták, hogy a hTIM a G2/M és az intra-S sejtciklus-ellenőrzőpontokban fontos.[6] A G2/M ellenőrzőpontnál a hTIM a DNS-károsodásra érzékeny fehérjekináz ATR ATRIP alegységéhez köt. Ez a Chk1 foszforilációját okozva, leállítva a sejtciklust, vagy elindítva az apoptózist.[6] Ez fontos irányítórendszer, mely leállítja a károsodott sejtek proliferációját a mitózis előtt. Az intra-S-ben kevésbé ismert a szerepe, azonban a hTIM-expresszió csökkentése növeli a replikációs villák keletkezését DNS-károsodás és más szabályzó válaszok esetén is.[6]
A PARP1-gyel kölcsönhatva gátolja a DNS-rések felhalmozódását a replikáció során Okazaki-töredékeket feldolgozva.[9] A replikációs villák előrehaladását növeli.[9] A TIM-hiányos fenotípus az ssDNS-rések számának növekedése tekintetében a PARP1 elvesztéséhez vagy inhibíciójához hasonlít, mely növeli az egy szálon történő posztreplikatív törések számát a nem ligált Okazaki-töredékek miatt az előrehaladáskor. Theát a TIM–PARP1 kölcsönhatás fontos lehet a replikációs villák előrehaladásában, különösen a követő száli szintézis terén.[9] A PAR-ilációhoz szükséges EdU-pozitív és -negatív sejtekben egyaránt.[9]
Klinikai jelentőség
szerkesztésA TIM Q1008E és A429D misszenz mutációit kimutatták mellrákban, és elősegíthetik annak terjedését.[10]
Vastagbélrák
szerkesztésERK-mediált expressziója gátolja a sejtciklus leállását G2/M ellenőrzőpontnál vastagbélrákban, míg a TIM-szint csökkenése növeli a γH2AX-szintet és a CHK1- és CDK1-foszforilációt.[11]
Tüdő-adenokarcinóma
szerkesztésAz SP3-indukált TIM-transzkripció a tüdő-adenokarcinóma növekedéséhez és pemetrexed-rezisztenciájához járul hozzá.[12] Diagnosztikai és prognosztikai értéke is jelentős lehet.[12]
Jegyzetek
szerkesztés- ↑ Koike N, Hida A, Numano R, Hirose M, Sakaki Y, Tei H (1998. december 1.). „Identification of the mammalian homologues of the Drosophila timeless gene, Timeless1”. FEBS Letters 441 (3), 427–431. o. DOI:10.1016/S0014-5793(98)01597-X. PMID 9891984.
- ↑ a b c Gotter AL, Manganaro T, Weaver DR, Kolakowski LF, Possidente B, Sriram S, MacLaughlin DT, Reppert SM (2000. augusztus 1.). „A time-less function for mouse timeless”. Nature Neuroscience 3 (8), 755–756. o. DOI:10.1038/77653. PMID 10903565.
- ↑ Young MW, Kay SA (2001. szeptember 1.). „Time zones: a comparative genetics of circadian clocks”. Nature Reviews Genetics 2 (9), 702–715. o. DOI:10.1038/35088576. PMID 11533719.
- ↑ Benna C, Scannapieco P, Piccin A, Sandrelli F, Zordan M, Rosato E, Kyriacou CP, Valle G, Costa R (2000. július 1.). „A second timeless gene in Drosophila shares greater sequence similarity with mammalian tim”. Current Biology 10 (14), R512–R513. o. DOI:10.1016/S0960-9822(00)00594-7. PMID 10899011.
- ↑ Xie S, Mortusewicz O, Ma HT, Herr P, Poon RY, Poon RR, Helleday T, Qian C (2015. október 1.). „Timeless Interacts with PARP-1 to Promote Homologous Recombination Repair”. Molecular Cell 60 (1), 163–176. o. DOI:10.1016/j.molcel.2015.07.031. PMID 26344098.
- ↑ a b c d e Unsal-Kaçmaz K, Mullen TE, Kaufmann WK, Sancar A (2005. április 1.). „Coupling of human circadian and cell cycles by the timeless protein”. Molecular and Cellular Biology 25 (8), 3109–3116. o. DOI:10.1128/MCB.25.8.3109-3116.2005. PMID 15798197.
- ↑ Gustafson CL, Partch CL (2015. január 1.). „Emerging models for the molecular basis of mammalian circadian timing”. Biochemistry 54 (2), 134–149. o. DOI:10.1021/bi500731f. PMID 25303119.
- ↑ Gillette MU, Tyan SH.szerk.: Squire LR: Circadian Gene Expression in the Suprachiasmatic Nucleus, Encyclopedia of Neuroscience. Oxford: Academic Press, 901–908. o.. DOI: 10.1016/B978-008045046-9.01596-5 (2009. január 1.). ISBN 978-0-08-045046-9
- ↑ a b c d Saldanha J, Rageul J, Patel JA, Phi AL, Park JJ, Kim H (2024. május 27.). „The TIMELESS and PARP1 interaction suppresses replication-associated DNA gap accumulation”. Nucleic Acids Res 52 (9). DOI:10.1093/nar/gkae445. (Hozzáférés: 2024. május 30.)
- ↑ Engelen E, Janssens RC, Yagita K, Smits VA, van der Horst GT, Tamanini F (2013. február 13.). „Mammalian TIMELESS is involved in period determination and DNA damage-dependent phase advancing of the circadian clock”. PLoS One 8 (2), e56623. o. DOI:10.1371/journal.pone.0056623. PMID 23418588. (Hozzáférés: 2024. május 30.)
- ↑ Neilsen BK, Frodyma DE, McCall JL, Fisher KW, Lewis RE (2019. január 10.). „ERK-mediated TIMELESS expression suppresses G2/M arrest in colon cancer cells”. PLoS One 14 (1), e0209224. o. DOI:10.1371/journal.pone.0209224. PMID 30629587. (Hozzáférés: 2024. május 30.)
- ↑ a b Tian P, Du D, Yang L, Zhou N, Tao L (2024. február 14.). „SP3-induced Timeless transcription contributes to cell growth of lung adenocarcinoma cells” 19 (2), e0298295. o. DOI:10.1371/journal.pone.0298295. PMID 38354174. (Hozzáférés: 2024. május 30.)
Fordítás
szerkesztésEz a szócikk részben vagy egészben a Timeless (gene) című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
| Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést. A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat. |