A nitrogén-monoxid biológiai funkciói

Nitrogén-monoxid kötéshossza. Molekulájában a nitrogén- és az oxigénatom között egy σ- és két π-kötés van
A nitrogén-monoxid molekulaszerkezete, három magányos, páros, és egy páratlan elektronnal[pontosabban?]
A nitrogén-monoxid (NO)(fehér) termelése és terjedése a citoplazmában (zöld)[1]

A nitrogén-monoxid (angol: nitrogen monoxide, nitric oxide, nitrogen oxide) gáz halmazállapotú ingerületátvivő anyag, kémiai képlete: NO.[2] A Science amerikai tudományos folyóirat 1992-ben a nitrogén-monoxidot az „Év molekulája”-ként említette év végi vezércikkében. Az emlősökben, beleértve az embert is, a nitrogén-monoxid fontos celluláris jelátviteli molekula, amely részt vesz számos fiziológiai és patológiás folyamatban. A NO egyik fontos intracelluláris hatása tiol és cisztein csoportok S-nitrozilációja. Ez a poszttranszlációs módosulás reverzibilis módon befolyásolja a proteinek funkcióját. A másik ismert hatásmechanizmusa a guanil-cikláz aktivitásának befolyásolása révén a cGMP-szint emelkedése. A nitrogén-monoxid az emberi szervezet egyik kulcsmolekulája. Annak ellenére, hogy egy egyszerű molekula, a nitrogén-monoxid fontos biológiai szabályozó és alapvető eleme a neurológiai, fiziológiai és az immunológiai folyamatoknak. Egészséges szervezetben alapvető a keringésszabályozásban – az érelmeszesedés, a szívinfarktus, az agyi érkatasztrófák bekövetkezése elleni folyamatokban – játszott szerepe.[3] Az idegrendszerben a szinaptikus plaszticitás, a kognitív funkciók, a memória és számos neuroendokrin szabályozási folyamat a nitrogén-monoxid mint neurotranszmitter segítségével zajlik. Az immunrendszer gyulladásért felelős sejtjei (makrofágok, neutrofilek) nitrogén-monoxidot termelve baktericid, antivirális és tumorellenes hatást fejtenek ki a gazdaszervezet védelmét szolgálva.

A nitrogén-monoxid a természetben oxigénből és nitrogénből képződhet, pl. villámláskor az atmoszférában vagy enzimatikus úton az emlősök sejtjeiben és primitív élőlényekben. A nitrogén-monoxidot az élő szervezet sejtjei szintetizálják, amely a képződés helyéről gyorsan a szomszédos sejtekhez áramlik, és ezzel számos élettani funkciót befolyásol. Erős értágító, rövid felezési idejű, néhány másodperc alatt lebomlik a vérben. Régóta ismert a nitroglicerin robbanószerként (dinamit), több mint egy évszázad után az első használt hatóanyag a gyógyászatban, amely a nitrogén-monoxid prekurzora. Az angina pectoris tüneti kezelésére alkalmazott nitroglicerin aktív bomlásterméke a nitrogén-monoxid. Nitroglicerin hatására tehát ez a gáz szabadul fel, s ezzel magyarázható a koszorúereket jótékonyan tágító terápiás hatás. Ezért könnyebbülnek meg percek alatt a betegek a nyelv alá helyezett tablettától. Kuriózum az a történet, hogy Alfred Nobel, a dinamit – amelynek robbanóanyaga a nitroglicerin – kifejlesztője, visszautasította orvosának azt a javaslatát, hogy szedjen nitroglicerint szívműködésének javítása céljából.

Kulcsszerepe van a szív működésében és az érrendszerben a vérnyomás és az egyes életfontosságú szervek vérellátottságának fő szabályozójaként. Hatására az erek simaizomzata elernyed, az erekben a vérrögök képződése csökken. Fehérvérsejtekben termelődve elöli a baktériumokat, szervátültetéseknél pedig a szervkilökődés veszélyét csökkenti. A férfiimpotencia hatásos ellenszere. Az 1998. évi orvosi és élettani Nobel-díjra érdemesített tudományos kutatómunka csupán néhány éves múltra tekintett vissza, amikor először publikálták a szakirodalomban azt a meglepő kísérleti eredményt, hogy egy egyszerű gáz, a nitrogén-monoxid erőteljes, hatékony jelátvivő (messenger, mediátor, transzmitter) molekulája az élő szervezetnek.[4]

Nitrogén-monoxid kémiai szerkezete és kapcsolata biológiai funkcióivalSzerkesztés

Fizikai tulajdonságaiSzerkesztés

 
Dimér NO; 2NO = N2O2

A nitrogén-monoxid az egyik legegyszerűbb biológiai funkcióval rendelkező molekula, gáz halmazállapotú, színtelen, vízben kismértékben oldódik.[5] Molekulatömege mindössze 30, kétatomos paramágneses szabad gyök. A gyökjelleget egy lazító orbitálon elhelyezkedő páratlan spinű elektron okozza, ennek tulajdonítható a molekula rövid életideje és erős reakcióképessége. A páratlan elektront könnyen leadja, ekkor a nitrogénnel izoelektronos NO+ (nitrozónium) kation képződik, egy elektron felvételével pedig az oxigénmolekulával izoelektronos NO (nitroxil) anion keletkezik, amely biradikális sajátságú. Hidrofóbicitásának és az ebből adódó magas diffúziós rátának köszönhetően a molekula még átalakulása előtt képes – biológiai rendszerekben – elérni célmolekuláját. A NO vizes közegben közepesen reaktív, oxigénnel reagálva nitritet (NO2), nitrátot (NO3) képez. Átlagos féléletideje 3–6 s szövetekben, vérben 1–2 s.[6] Színtelen, alacsony forráspontú, nehezen cseppfolyósítható gáz. Sűrűsége a levegőénél alig nagyobb. Vízben csak kevéssé oldódik, vízzel nem vegyül, nem anhidrid. Molekulájában a nitrogén- és az oxigénatom között egy σ- és két π-kötés van, amit a molekula párosítatlan elektronja gyengít, ezért a kötésrend 2,5. Ez a szerkezet úgy is értelmezhető, hogy a NO molekulájában az egyszeres kötésen kívül még egy háromelektronos kötés is van. Cseppfolyósítva dimerizálódik:  .[7]

Kémiai tulajdonságaiSzerkesztés

 
A gyártás során keletkező légszennyező anyagok. Diagramok: CO (szénmonoxid) balra és a nitrogén-oxidok jobbra

Párosítatlan elektronja következtében igen reakcióképes: levegőn rögtön megbarnul, mert nitrogén-dioxiddá oxidálódik: 2 NO + O2 → 2 NO2. Az oxidációja során nitrition, ennek továbboxidálódásával pedig nitrátion jöhet létre. A nitrát képződése különösen akkor kerül előtérbe, ha a rendszerben ferro-vas van jelen, pl. a vérben, ahol az oxihemoglobin alakul át ilyen reakcióban methemoglobinná. Ezeknek a reakcióknak az a jelentőségük, hogy a NO kimutatásának legegyszerűbb módszerei ezeken alapulnak:
2 NO + O2 → 2 NO2

2 NO2 + H2O → HNO2 + HNO3
NO + Fe2+-O2 + H2O → NO3 + Fe3+-OH + H+[pontosabban?]
A NO másik legfontosabb reakciója, hogy képes a szuperoxid gyökionnal reagálni, ennek során peroxinitrit keletkezik, amely végül nitráttá alakul:

H+ NO + O2 → -ONOO- + H+ → ONOOH → NO3 + H+[pontosabban?]
A peroxinitrit-tiolok és lipidek peroxidációját idézheti elő, hidroxilgyök képződésében vehet részt, ezért a NO citotoxikus hatásainak egy részéért ezt a molekulát teszik felelőssé. Halogénekkel is egyesül, pl. klórral nitrozil-kloriddá: 2 NO + Cl2 → 2 NOCl
A NO egy elektron leadásával könnyen átalakul nitrozil (NO+) kationná. A NO+ kation ligandumként könnyen képez fémekkel komplex vegyületeket (nitrozo-komplexeket). Pl.: [pontosabban?] – nitrozo-vas(II)-szulfát.
Hidrogénnel való elegye meggyújtáskor robban: 2 NO + 2 H2 → N2 + 2 H2O.
A NO tulajdonságai sokban hasonlítanak az O2-éhez, különösen abban, hogy a NO nagy affinitással kapcsolódik a vérfesték hemoglobin vasához és más vas–kén csoportokhoz. Ez magyarázza, hogy a hemoglobin megkötni, inaktiválni képes a NO-t. A nitrogén-monoxidra jellemző, hogy van egy páratlan elektronja a külső héjon, így ún. szabad gyökként funkcionál. A szabad gyökök különböző kémiai anyagok bomlása során keletkező, heves reakciókra képes, a sejtmembránnal, membránfehérjékkel reakcióba lépő, sejtkárosító (citotoxikus) anyagok. Ilyen toxikus, reaktív oxigéngyök pl. a levegő oxigénjének redukálása útján keletkező szuperoxid anion, az O2, amelyből a közismert marószer, a hajszőkítő hidrogén-peroxid (H2O2) keletkezik. Az ilyen reakcióképes anyagokat közömbösíteni tudják az ún. gyökfogók (antioxidánsok). Ilyen gyökfogók pl. egyes vitaminok (C-vitamin, E-vitamin) vagy a reumagyógyszerek és egyes aszpirinhoz hasonló fájdalomcsillapítók.[7] A NO-ból oxidatív és reduktív folyamatok hatására számos oxidált N-vegyület keletkezhet. A nitrogén-monoxid oxidációs termékei:

 
Nitrogén-monoxid
 
Nitrogén-dioxid
 
Dinitrogén-oxid
Név Kémiai jel Funkció
Nitrogén-monoxid NO· értágító, vérlemezkegátló, immunregulátor, ingerületátvivő
Nitroxil anion NO simaizom-relaxáns
Nitrogén-dioxid NO2· szabad gyök, nitrozáló ágens
Nitrogén-oxidul (dinitrogén-oxid) N2O kéjgáz, általános érzéstelenítő (inhalációs, műtéti anesztetikum)
Nitrit NO2 savas pH-n a keletkező salétromossav bomlása révén nitrogén-monoxidot képez
Nitrát NO3 a nitrogén-monoxid stabil oxidációs terméke
Peroxi-nitrit NOO sejtméreg

Szintézise az élő szervezetbenSzerkesztés

EmlősökbenSzerkesztés

A nitrogén-monoxid képződésének enzimatikus útjaiSzerkesztés

 
NO szintézise: Largininből, citrullin keletkezésén keresztül, NOS=NO-szintetáz; Fe=vas; GTP, CGMP=a hatásokat közvetítő úgynevezett második hírvivő molekulák közvetítésével
 
NOS-reakció
Nitrogén-oxid szintáz (NOS)Szerkesztés

A nitrogén-monoxid szintézisét 1790-ben írta le Joseph Priestley, az oxigén felfedezője, de a NO kutatása csak 2000 körül vett igazán nagy lendületet. A nitrogén-oxid-szintetáz központi szerepet játszik a NO bioszintézisében. A NO-szintáz enzimcsalád szereplői szintetizálják a NO-t. Osztályozás szempontjából az enzim az oxidoreduktázok közé sorolható, monooxigenáz reakciókat katalizál. Alapvetően kétféle formáját különböztetjük meg: az élettani körülmények között, kalcium hatására keletkező, a sejtek (elsősorban az endotél és az idegrendszer) állandó enzimkészletében található konstitucionális formát, ill. az indukálható, a kóros körülmények, pl. fertőző baktériumok, gyulladásos (citokinek) vagy tumorokból felszabaduló szöveti anyagok hatására képződő enzimet. Az L-argininból a nitrogén-monoxid-szintáz hatására nitrogén-monoxid és L-citrullin képződik. A szintetizáláshoz kofaktorként oxigénre, nikotinamid-adenin-dinukleotidfoszfátra (NADPH), flavin-adenin-dinukleotidra (FAD) és tetrahidro-biopterinre (BH4), vas protoporfirin IX-re (hem), kalciumra és kalmodulinra van szükséges. (A reakció több lépésben megy végbe, egyszerűsítve a folyamat két fázisra osztható. Az elsőben az L-arginin egy oxigénnel NG-hidroxi-L-arginin (kimutatható) köztitermékké és vízzé alakul, egy NADPH redukáló ekvivalenseinek felhasználásával. A második reakcióban egy „fél” NADPH-nak megfelelő redukáló ekvivalens használódik fel, egy újabb oxigénnel L-citrullin és NO-gyök képződik. A reakció egy argininre számítva páratlan számú elektron átvitelét igényli, valójában két molekula szubsztrát oxidálódik el 10 elektron átmenetével.[8])

NOS-izoformákSzerkesztés

Az enzimet 1989-ben azonosították, majd 1991 és 1994 között három izoformáját klónozták és tisztították. A három 130 kDa molekulatömegű izoforma három különböző gén terméke, eltérő lokalizációval, regulációval, katalitikus tulajdonságokkal és inhibítor érzékenységgel rendelkezik. NOS-izoformák:

  • az egyes típusú (NOS-I v. NOS-1) az ún. neuronális NOS (nNOS), mely elsősorban idegszövetekben expresszálódik
  • a kettes típusú (NOS-II v. NOS-2) az indukálható NOS (iNOS), amely sokféle sejtben és szövetben indukálható
  • a hármas típusú (NOS-III v. NOS-3) endotéliális NOS (eNOS) a vaszkuláris endotél szövetben található. Az elmúlt években mitokondriumból izoláltak egy negyedik típusúként jellemzett NOS-t is (mtNOS). Az eNOS és nNOS izoformák konstitutívan fejeződnek ki, aktiválódásukkor alacsony koncentrációban szabadul fel NO, míg az iNOS expressziója indukálható, hatására nagy mennyiségű nitrogén oxid képződik. A NOS katalitikus aktivitása hasonló a citokróm P450 monooxigenázok aktivitásához, C terminális doménje azonos a cyt P450 fehérjékével, így immunolokalizációja növényekben (melyek gazdagok citokróm P450 típusú enzimekben – Arabidopsis thaliana 273, Homo sapiens 128.[9] Az nNOS és az eNOS konstitutív enzimek, az intracelluláris kalciumszint emelkedése vagy, bizonyos esetekben, a nyíróerő fokozódása aktiválja őket. Az iNOS működése független a kalciumszinttől. A nitrogén-monoxid-szintázok aktivációja során döntő lépés a kalmodulinhoz kötődés. Míg a két konstitutív forma aktivációjakor a megemelkedett kalciumszint által létrehozott fokozott kalmodulinszint és kalmodulin-NOS-kötődés jellegzetesen átmeneti nitrogénmonoxid-termelődést eredményez, addig az iNOS és a kalmodulin kapcsolódása jóval szorosabb és lényegében független a kalciumszinttől. Így az iNOS által fenntartott szintézis sokkal elhúzódóbb, és jelentősebb menynyiségű nitrogén-monoxid-termeléssel jár, mint a konstitutív enzimek esetében. Mindegyik izoenzim tartalmaz egy oxigenáz domént, amely részleges homológiát mutat a citokróm P450 enzimekkel, ez tartalmazza a hem prosztetikus csoportot kötő szekvenciát, amelynek egy cisztein oldal láncához kapcsolódik a hem, továbbá a két szubsztrát, az L-arginin és a molekuláris oxigén kötőhelyét, és a tetra-hidrobiopterin kofaktort kötő helyet is. A kötőhelyek környezetében az izoenzimek homológiája lényegesen nagyobb mértékű, mint átlagosan. Minden izoenzim dimer formában aktív, ezek a dimerek az oxigenáz domének révén kapcsolódnak össze (ún. fej-fej dimerek) és ebben a tetrahidrobiopterinnek, valamint az arginin szubsztrátnak is fontos szerepe van. A reduktáz domének a NADPH, valamint a flavin koenzimek kötődéséért felelősek, az enzim mind FAD-ot, mind FMN-t igényel és köt. A reduktáz domén koenzim-kötőhelyei is erős homológiát mutatnak. A reduktáz domén a NADPH-citokróm P450 reduktáz enzimekkel is jelentős mértékű homológiát mutat. Azt lehet mondani, hogy a NO-szintáz egyesíti és két doménben hordozza a citokróm P450 illetve a hozzá tartozó reduktáz funkcióit. A két domént minden monomerben kalmodulin-kötőhely kapcsolja össze, amelynek a két domén közti elektronátvitelben tulajdoní tanak szerepet. A kalmodulin kötődéséhez Ca2+-ionok szükségesek, ezért a NOS-I és NOS-III izoenzim kalciumfüggő. Az indukálható NOS-II izoenzim azért nem igényel külön kalciumot, mert a kalmodulin kötődése olyan erős, hogy µM nagyságrendű Ca2+ esetén is megvalósul. A két konstitutív enzim esetén egy PKA-A foszforilációs hely is látható, a foszforiláció inaktiválja az enzimet, míg a NOS-III N-terminálisának közelében levő mirisztilációs hely az izoenzim membrán-kötöttségéért felelős.
Fiziológiás szabályozása a szintézisnekSzerkesztés

A NOS aktivitásának szabályozása több módon is lehetséges. A Fe2+ NO-komplexek stabilitása miatt, bármilyen enzim, amely redukált vas-hem intermediert képez, gátolható NO-val.[10] A NOS is ilyen enzim, tehát az általa képzett nitrogén-oxid egy visszacsatolásos mechanizmus útján képes szabályozni az enzim aktivitását. A nNOS és eNOS izoformák aktivitása Ca2+/CaM függő, teljes aktivitásukat 500 nM intracelluláris Ca2+ koncentrációnál érik el. Ca2+/CaM függőségük mellett a nNOS és eNOS izoformák foszforiláció által is szabályozhatóak. Az eNOS Ser1179 aminosaván történő, az Akt protein kináz általi foszforilációja növeli annak NO produkcióját,[11] míg az nNOS CaM-dependens kináz általi foszforilációja a 847. szerinen csökkenti azt.[12] A nNOS további regulátora a PIN („protein inhibitor of NOS”) fehérje, valamint a molekuláris chaperon Hsp90, mely az enzim allosztérikus modulátora.[10] A NOS-enzimek lokalizációja ko- és poszttranszlációs modifikációval, mirisztoilációval illetve palmitoliációval szabályozható.[13] Az eNOS lokalizációja meghatározott, kaveolákhoz (plazmalemma membrán mikrodomén) kötötten fordul elő endoteliális sejtekben. A nitrogén-monoxid-szintáz hemprosztetikus csoportot tartalmaz, így maga is szubsztrátja a képződő NOnak és peroxinitritnek, így negatív visszacsatolással önmagát szabályozza.

NOS-gátlószerekSzerkesztés

A nitrogén-monoxid szintézisét az enzim specifikus inhibitoraival gátolni lehet. A NOS inhibítorokat az enzimmel való kölcsönhatásuk helye, idő- és szubsztrát-függősége, valamint a gátlás mechanizmusa alapján különböztetjük meg. A kölcsönhatás helye alapján léteznek L-arginin kompetítorok, biopterin vagy hem kötőhelyen ható inhibítorok és flavoprotein vagy CaM inhibítorok. A legszélesebb körben használt NOS gátlószerek az L-arginin kompetítorok, mint például az L-NMMA (L-NG-monometil-L-arginin).[10] A NOS-működés gátlása endogén hamis szubsztrátok révén valósul meg, mint például az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) és a monometilarginin (L-NMMA). Érdekességként említendő, hogy az ADMA szérumszintje terhesség alatt csökken, ha ez elmarad, kísérletes körülmények között praeeclampsia lép fel. Ez a hatás ellensúlyozható L-arginin bevitelével, bizonyítva a NOS alapvető szerepét a jelenségben. Magas ADMA-szint mérhető diabetes mellitusban, veseelégtelenségben és atherosclerosisban. A gyulladásos mediátorok hatására lokálisan megjelenik az iNOS, amely nagy mennyiségű és folyamatos NO termelődését eredményezi a gyulladásos területen.

  • arginin-analógok

NG-metil-L-arginin, NG-nitro-L-arginin, N-iminoetil-L-ornitin, L-kanavanin)

  • kéntartalmú vegyületeket, amelyek guanidino-csoportot tartalmaznak

L-tiocitrullin merkaptoetil-guanidin S-metil-izotiourea
A gátlás általában kompetitív, de több gátlószer esetén részben irreverzibilisnek találták a gátlást. Egyes gátlószerek jelentős specifitást mutatnak valamelyik izoenzimre (pl. 7-nitroindazol a NOS I-re). Érdekes az is, hogy a NOS izoenzimek az L-homoarginint is képesek szubsztrátként használni, ami mérete, továbbá a kompetitív gátlószerek mérete alapján arra utal, hogy a NOS aktív centruma viszonylag lazán illeszkedik az L-arginin szubsztráthoz.

Arginin képződésének forrása a nitrogén-monoxidSzerkesztés

A teljes szervezet arginin utánpótlása a bélben található glutaminázon keresztül indul, ez glutaminsavat képez glutaminból. A glutaminsavból szemialdehiden át ornitin, illetve citrullin képződik. A citrullin a véráramon keresztül különböző szövetekbe eljut, közülük a vesében képződik a legnagyobb mennyiségben arginin, majd ez a véren keresztül eljut az arginint felhasználó szövetekhez. A nitrogén-monoxid-szintetizáló sejtek többsége képes citrullinből arginint termelni; ez a konstitutív enzimet tartalmazó szövetekben gyakran elegendő is a NOS számára. Az indukálható NOS-t tartalmazó sejtek (pl.: a makrofágok) azonban sokkal több arginint igényelnek, mivel 2-3 nagyságrenddel több NOot termelnek. A citrullinból történő arginin-szintézis enzimei közül egyébként az arginin-szukcinát-szintetáz együtt indukálódik a NOS-II-vel és koindukciót mutattak ki az arginin-transzportfehérje esetén is. Ezek a reakciók hozzájárulnak a NOS-II megfelelő szubsztrát-ellátásához. Megjegyezendő, hogy a májban igen jelentős arginin-szintézis folyik, ebből a teljes szervezet nem részesül, mivel az argináz lebontja és a nitrogént urea formájában a vesén keresztül a szervezet kiüríti.

A nitrogén-monoxid inaktivációjaSzerkesztés

 
A szuperoxid-anion szabad gyökfogója (scavenger), a szuperoxid-dizmutáz (SOD) védi a NO-t. A glutation, amely fontos kénhidrogén (SH)-csoportot hordozó vegyület a szervezetben, kölcsönhatásba léphet a NO-dal, és még stabilabb formává – S-nitrozo-glutationná – alakítja

A nitrogén-monoxidot a hemoglobin és a szabad gyök-szuperoxidok inaktiválják. Így a szuperoxid-anion szabad gyökfogója (scavenger), a szuperoxid-dizmutáz (SOD) védi a NO-t is, fokozza hatékonyságát, növeli hatásának időtartamát. A glutation, amely fontos kénhidrogén (SH)-csoportot hordozó vegyület a szervezetben, kölcsönhatásba léphet a NO-dal, és még stabilabb formává – S-nitrozo-glutationná – alakítja. Ez a vegyület tartós NO-hordozóként funkcionálhat a szervezetben. Az ér glutation tartalmának csökkenését mutatták ki pl. cukorbetegségben és érelmeszesedésben. Ez a tény jól magyarázhatja a szív- és érrendszeri komplikációk fellépését e betegségekben. Az érszűkület vagy más okok miatt bekövetkező keringési zavarok hatására a károsodott érfalsejtek szabad gyököket termelnek, így a NO-képződés csökken.

NövényekbenSzerkesztés

A nitrogén-monoxid keletkezésének enzimatikus útjai növényekbenSzerkesztés

  • arginin-mediált (L-arginin, O2 és kofaktorfüggő)

Néhány közlemény NOS-szerű aktivitásról számolt be biokémiai megközelítések eredményeként ill. NOS gátlószerekre kapott érzékenység vagy emlős NOS ellenanyagokkal végzett keresztreakciók alapján, különböző növényi extraktumok an és organellumokban[14] Guo és munkatársai 2003 októberében a Science című lap hasábjain egy Arabidopsis NOS gén (AtNOS1) jelenlétéről tudósítottak.[15] A gén által kódolt és megtisztított AtNOS1 fehérjéről kimutatták, hogy szubsztrátjai az arginin és nikotinamid adenin dinukleotid foszfát (NADPH) és a protein Ca2+-val és CaM-mal aktiválható, hasonlóan az emlős eNOS-hoz és nNOS-hoz, de azokhoz nem mutat szekvencia homológiát. A fehérje NO-t termel és részt vesz a növény növekedésének és hormonális szignalizációjának szabályozásában. Meglepő módon az AtNOS1 fehérje szekvenciája nagy hasonlóságot mutatott egy bakteriális, feltételezett GTP-kötő (guanidin trifoszfát-kötő) vagy GTPáz (guanidin trifoszfatáz) domént tartalmazó fehérje csoporttal és ugyancsak nagy homológiát mutat a Helix pomatia NOS-szal, mely egy új típusú NOS.[16] A GTPáz és NOS domén együttes jelenléte egy fehérjén feltételezi e két alapvető szignalizációs mechanizmus összekapcsolódásának lehetőségét. Ez utóbbi feltételezést támasztják alá azok a publikációk, amelyek a GTPáz-alapú jelátviteli folyamat és a NO kapcsolatát írják le emlősökben.[17]

  • nitrit-mediált (nitrit és NAD(P)H függő, O2 jelenlétében és annak hiányában is működik)

A nitrogénoxid keletkezésének másik enzimatikus, nitrit-mediált módja megvalósulhat nitrát reduktáz (NR, EC 1.6.6.1), nitrit-nitrogén oxid reduktáz (Ni-NOR) ill. a 2-es típusú hemoglobinok (Hb2) által, valamint a mitokondriumban egy máig ismeretlen mechanizmus útján.

  • alternatív utak

A NO keletkezésének léteznek más alternatív útjai is növényi szervezetekben. A torma peroxidáz hidroxiurea és hidrogén peroxid jelenlétében képes NO-t termelni.[18] Egyéb, számításba vehető enzimatikus NO forrás a xantin oxidoreduktáz (XOR) és a citokróm P450 (CPR).[19] Mindezeket összevetve azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az enzimatikus úton történő NO képződés, legyen az konstitutív vagy biotikus/abiotikus stressz által indukált, jóval gyakoribb esemény, mint azt idáig feltételeztük. Valószínűsíthető, hogy a növényi sejtek nem egy és kizárólagos enzimatikus, nitrogén-oxidot szintetizáló folyamattal rendelkeznek, hanem sokkomponensű NO-t generáló rendszerrel.

A nitrogén-monoxid képződésének nem enzimatikus útja növényekbenSzerkesztés

A NO nem enzimatikus képződése nitrogén-oxidok és növényi metabolitok kémiai reakcióinak, dinitrogén-oxid lebomlásának vagy a nitrit savas pH-án való kémiai reakciójának eredménye.[20] A savas környezet a nitrit protonálódási reakciójának kedvez, melynek során bizonyos körülmények között NO keletkezhet.[21] Redukáló ágensek, mint például az aszkorbinsav és néhány fenolos vegyület, felgyorsítják a fenti reakciót.[22] A jelenséget árpa aleuron sejtek apoplasztjában mutatták ki gibberelinsav és abszcizinsav hatására. Mindkét hormon savanyítja az apoplaszt pH-ját, mintegy indukálva a protonálódási reakciót.

A nitrogén-monoxid fiziológiai hatásai növényekbenSzerkesztés

Növekedés és fejlődés szabályozóSzerkesztés

A klasszikus fitohormonokkal kapcsolatSzerkesztés

Szerepe a programozott sejthalállalSzerkesztés

A NO és az abiotikus stresszválaszSzerkesztés

A betegségekkel szembeni védekezés modulátoraSzerkesztés

Kapcsolat a sejtciklus szabályozásávalSzerkesztés

A nitrogén-monoxid élettani hatásai emberenSzerkesztés

A nitrogén-monoxid mint jelátvivő anyagSzerkesztés

A nitrogén-monoxid fiziológiás körülmények között integrálja a lokális szabályozórendszerek működését, elősegítve ezzel az egyensúly megteremtését. Az élő szervezet sejtjei kémiai közvetítőanyagok révén kommunikálnak egymással (transzmisszió). A központi és a perifériás idegrendszer (nem akaratlagos, vegetatív idegrendszer) sejtjei közötti információáramlás a neurokémiai transzmisszó. A transzmitterek általában ingerlésre szabadulnak föl, a hólyagocskákból az idegvégződésben, kalcium (Ca2+) hatására. Kivétel a nitrogén-monoxid és a prosztaglandinok (PG), amelyek diffúzióval jutnak át a sejtmembránon. Ezeknek az anyagoknak nincsenek raktárai, közvetlenül a sejtből szabadulnak fel, ahol szintetizálódtak. A nitrogén-monoxid egyszerű diffúzióval kerül el a célsejtekhez és rövid életideje miatt spontán inaktiválódik, nincs szükség a hatás megszüntetéséhez külön enzimre. A kutatók egy része továbbra is úgy véli, hogy a NO, amely NO+-ionként képes fehérjék tiolcsoportjait nitrozilálni, S-nitrozo adduktként, fehérjékhez kötve kering, de a NO ma ismert hatásaihoz nincs szükség arra, hogy hosszú ideig tartó transzportot feltételezzünk, a biológiai hatások lokálisak.

Hemoproteidekkel kapcsolatos hatásSzerkesztés

A NO jól kötődik vashoz, ezért célsejtjeiben a hatásokat elsősorban hemoproteidekhez és vas-kén fehérjékhez kötődve, azok aktivitásának, funkciójának módosításával fejti ki.

DNS-t közvetlenül érintő hatásSzerkesztés

A hatások másik csoportja a DNS-t közvetlenül érintő, károsító hatásoké.

Neurális NOSSzerkesztés

Az idegi NOS szerepéről sokat tudnak ugyan, de ez a tudás korántsem teljes. A NO-t olyan neurotranszmitternek tekintik, amely a periférián a NANC (nem-adrenerg, nem kolinerg) szinapszisokban játszik szerepet, míg a központi idegrendszerben elsősorban a hosszú távú emlékezés (long term potentiation, LTP). A aNOS I-knock out egérmodellen megállapították, hogy az ilyen egér nem képes a pylorus sphincter izom működtetésére, ami pylorus stenosishoz vezet. A NOS I által termelt NO biokémiai hatásmechanizmusának kulcsa a célsejtekben az oldható guanilcikláz aktiválása, amely a NO-hatás legfontosabb jelátviteli eleme számos sejtben. Az oldható guanilcikláz protoporfirin prosztetikus csoportot tartalmaz. Az enzim akkor aktiválódik, ha a porfirin síkjából a vasat valami kihúzza, ehhez a NO (de pl. a CO is) rendkívül jó ágens. Az immár „vastalanított” porfirint tartalmazó enzim aktiválódik, a GTP-ből ciklusos GMP-t termel, ennek hatására glutamát szabadul fel, amely további idegsejteket aktivál és késztet NO-termelésre. Amennyiben valami lyen módon ez a folyamat elszabadul, akkor súlyos patofiziológiai következményei vannak, de normál körülmények között a NO regulálja saját magát: feleslegben a NOS hem-csoportjához kötődve blokkolja az enzim aktivitását és ezzel gyi folyamataiban lenne nagy jelentősége. A NO NANC-mediátor hatása harántcsíkolt izmokon is kimutatható. A leállítja saját szintézisét. A periférián azNO hatására simaizomsejtek relaxációja következik be, ezt is a cGMP mediálja. A cGMP hatásmechanizmusa a célsejtekbe nem egészen pontosan ismert. Szóba jöhet a cGMP-dependens proteinkinázok aktiválása és az általuk okozott foszforiláció, a cGMP-dependens foszfodieszterázok befolyásolása (ezek egyike a cAMP lebontását katalizálja, gátlása a cAMP-szintet emeli) valamint egyes sejtekben a cGMP által szabályozott ioncsatornákra gyakorolt hatás is.

Endoteliális NOSSzerkesztés

Az endotelben történő NO-szintézis talán a legjobban ismert, legalaposabban vizsgált folyamat. Amint említettük, egyes transzmitterek, valamint a nyíró erők hatására aktiválódik a NOS III. A termelt NO ebben az esetben az érfal simaizomzatának sejtjeibe illetve a trombocitákba jut el, ahol a guanil-cikláz az idegsejtekhez hasonlóan aktiválódik, a képződő cGMP pedig a simaizomsejtek relaxációját váltja ki (ennek következménye a vazodilatáció), trombocitákban pedig azok aggregációját gátolja. Ennek következtében a fiziológiai hatás az értágítás nyomán létrejövő vérnyomáscsökkenés. A hatást ún. NO-donorokkal is el lehet érni: ezek olyan egyszerűbb szerves, vagy szervetlen vegyületek, amelyekből az érrendszerben spontán is felszabadul NO (nitroprusszid-nátrium, S-nitrozo-glutation, S-nitrozo-N-acetil-penicillamin stb.). Ezzel magyarázható számos régóta ismert értágító gyógyszer (pl. a nitroglicerin) hatása is. A hatásmechanizmus részleteit a 4. ábra mutatja. Bár a NOS III izoenzimet konstitutívnak tartják, ez csak in vitro egyértelmű; in vivo ösztrogének képesek – valószínűleg áttételesen – a NOS III-at indukálni. Ennek is tulajdonítják az ösztrogének kardiovaszkuláris protektív hatását.

Indukálható NOSSzerkesztés

A makrofágokban endotoxin (LPS) valamint γ-interferon hatására a NOS II transzkripciója sokszorosára fokozódik és a NO-szintézis mértéke ugrásszerűen, a konstitutív enzimet tartalmazó sejtekhez képest is többszörösre nő. A képződő NO a szomszédos sejtekre citotoxikus hatású és azok pusztulását okozza. A citotoxicitásban részben hem-tartalmú, részben Fe-S centrumú enzimek aktivitásának blokkolása játszik szerepet. Ilyenek a légzési lánc egyes enzimei, az akonitáz, a ribonukleotid-reduktáz. A célsejtek a respirációs enzimek gátlása miatt elpusztulnak, vagy – mint a ribonukleotid-reduktáz gátlásakor – a proliferációjuk válik lehetetlenné. Ez a mechanizmus részben tumorsejtekkel, részben az eukariota parazitákkal szemben érvényesül. Meg kell jegyezni, hogy ezt az immunológiai funkciót egyértelműen a rágcsálókon, mint modelleken sikerült bizonyítani, mivel az emberi monociták sokkal nehezebben aktiválhatók, mint a peritoneális makrofágok. Ennek ellenére, a modellt többé-kevésbé emberre is érvényesnek tartják és számos részadat is utal arra, hogy humán vonatkozásban is hasonló mechanizmusok érvényesülnek. A parazita célpontok közül a NO szerepe bizonyítottnak tekinthető Trypanosoma illetve Leishmania fajokkal szemben, de érvényesül a májmétely lárvaformájával szemben is. A NO antibakteriális hatása esetében a peroxinitritnek tulajdonítanak szerepet: ami NO és a szuperoxid-gyök reakciójával jön létre. A NOS II indukcióját hypoxia is előidézheti, ez egy HIF-1 transzkripciós faktoron keresztül érvényesül, amely növeli a glikolitikus enzimek és a GLUT-1 transzporter szintézisét. A különböző Plasmodium fajok által okozott maláriák el térő súlyosságának magyarázata is kapcsolatos ezzel a hatással. A P. falciparum hypoxiás körülmények között is szaporodik, míg a P. vivax csak nagyobb oxigén-koncentráció mellett képes túlélni. Ennek következtében P. falciparum fertőzés esetén a NOS II és a hypoxia szinergisztikusan hat, a NO-termelés időben elnyújtott, túlzott mértékű lesz és ez károsítja a gazdaszervezet különböző szöveteit is. P. vivax esetén a keletkező NO mennyisége kontrollált és csak a parazita elleni hatása jelentkezik.

A NO patofiziológiai hatásai és azok hatásmechanizmusaSzerkesztés

A NO esetében a patofiziológiai hatások vagy a nem megfelelő mértékű NO-termelésben, vagy a túltermelésben jelentkeznek. Előbbi elsősorban a NOS III alacsony aktivitásával, vagy hiányával függ össze. Következménye a vérnyomás fokozódása, trombózis, egyéb érrendszeri károsodások. Különböző kórképekhez társuló érrendszeri károsodások (pl. diabetesz) hozzájárulhatnak a NOS III károsodásához és ezzel további érkárosodások kialakulásához.

A NOS I túlprodukciója – neurocitotoxicitásSzerkesztés

Biokémiai háttere viszonylag jól ismert. A NO által okozott DNS-károsodás hatására a poli(ADP-ribozil)szintetáz (PARS) aktiválódik és NAD felhasználásával különböző poli(ADP-ribozil)ációs folyamatok indulnak be. A NAD+ depléciója károsítja a mitokondriális redoxfolyamatokat, míg a NAD regenerációja a nikotinsavamid maradékból foszforibozil-pirofoszfátot (közvetve ATP-t) és közvetlenül ATP-t igényel, ezzel a sejt energiaháztartása felborul, ami a sejt pusztulásához vezet.

NOS II által okozott NO túltermelésSzerkesztés

Míg az immunrendszer sejtjei esetében a NO produkció védő hatású és viszonylag jól szabályozott, egyes egyéb sejtek indukálható NOS enzimének indukciója felesleges mennyiségű, kontrollálatlan NO-termeléshez vezet. A vérben található sejtek esetében ezt főleg a szisztémás bakteriális fertőzés (szepszis) idézi elő: az elpusztult baktériumokból kiszabaduló endotoxin az egész szervezetben indukálja a NOS II-t és ennek hatására feleslegesen sok NO képződik. Ez a teljes szervezetben értágításhoz és ezzel szisztémás vérnyomáseséshez vezet, amelynek végzetes következményei lehetnek. Ezért a korábban említett NOS II-re specifikus gátlószerek, illetve a NOS II indukcióját gátló szerek gyógyszerré fejlesztése igen jelentős eredmény lenne. A NO patofiziológiai szerepét igazolták egyes gyulladásos kórképeknél is (retina degeneráció, uveitis, retinitis, bőrgyulladások) bár ezek az eredmények kevésbé egyértelműek.

NOS-II indukciója -IDDMSzerkesztés

Az I. típusú, inzulin-dependens diabetes mellitus (IDDM) kialakulásában van szerepe a NOS-II-nek. Az IDDM-et autoimmun eredetű betegség, ennek egyik elmélete alapul a NO termelődésén. A hasnyálmirigy szigetsejtjei NOS-II-t tudnak szintetizálni, az indukció fő tényezője itt az interleukin-1β, de az IFN-γ és TNF-α is szinergisztikus hatású az IL-1β–val. A szigetsejtekben indukálódó NOS-II jelentős mértékű NO-szintézist indít el és ez citotoxikus a β-sejtekre. Amennyiben a β-sejtek jelentős része elpusztul, a pankreász nem termel elegendő inzulint és így a beteg inzulin-adagolásra szorul. A citokin-szintézis kiváltó okai nem ismertek, nem ismert az sem, mely sejtek felelősek érte, de valószínűnek tartják, hogy a hasnyálmirigy valamilyen gyulladása, fertőzése idézheti elő a makrofágok beáramlását, amelyek aztán IL-1β termeléssel hozzájárulhatnak a pankreatikus NOS-II indukciójához. Meg kell jegyezni, hogy ez az elmélet nem egyedüli magyarázata az IDDM autoimmun etiológiájának, de számos kísérleti bizonyíték támasztja alá állati modellen és emberi pankreászból kivett szigeteken is, tehát az egyik lehetséges ok lehet. Aminoguanidinnel, amely a NOS-II egyik, bár nem legerősebb inhibitora, több kutató ért el kisebb javulást diabeteszes betegeknél, ez azonban nem valószínű, hogy közvetlenül a NO-szintézissel kapcsolatos, mivel az irreverzibilis szigetsejt-károsodás után az inzulintermelő sejtek nem regenerálódnak. Az indukciós folyamat során itt is a NF-κB transzkripciós faktornak van szerepe, ennek hatására a NOS II mellett egyes urea-ciklus enzimek is indukálódnak, ami a NO-képződés általános fokozódására utal.

A nitrogén-monoxid koncentrációtól függő hatása biológiai rendszerekbenSzerkesztés

  • 1µM alatti koncentrációban

a NO közvetlenül lép kölcsönhatásba transzkripciós faktorokkal, hem-tartalmú enzimekkel és stabil Fe-nitrozil komplexet alakít ki átmenetifémet tartalmazó fehérjékkél, mint amilyen a szolubilis guanilát cikláz (sGC). A sGC szerkezetében a NO vas-hemhez való kötődése olyan konformációs változást idéz elő, mely aktiválja az enzimet. Az aktív enzim a guanozin-trifoszfát – ciklikus guanozin-trifoszfát (cGMP) átalakítást katalizálja. A cGMP másodlagos hírvivőként cGMP függő kinázokat (PKA, PKG), cGMP foszfodiészterázt (PDE) vagy ciklikus nukleotid kapuzó ion csatornákat (CNG) aktivál.

  • 1µM feletti koncentrációban

a NO szuperoxiddal vagy oxigénnel reagálva reaktív nitrogén-oxid gyökökket (RNOS) képez, így közvetve a DNS deaminációját, nitrációt vagy nitrozilációt okozhat.

A NO a mitokondriális légzés fiziológiás szabályozójaSzerkesztés

Szabályozza a mitokondriumok ATP-szintézist és az oxigén-felhasználást azáltal, hogy alacsony koncentrációban reverzibilisen gátolja a citokróm-c-oxidázt. A citokróm-c-oxidáz az elektron transzportlánc utolsó enzimje, mely a sejt csaknem teljes oxigén fogyasztásáért felelős. Alacsony koncentrációban a NO az oxigénnel versenyezve reverzibilisen gátolja az enzimet, ATP depléciót okozva. Ezenkívül a NO a mitokondrium bioszintézis fő regulátora is, hatását a cGMP- függő peroxiszóma proliferator-activating receptor γ coactivator-1 molekulán (PPAR-γ coactivator-1) keresztül fejti ki. Jelenlegi ismereteink szerint a barna zsírsejtek, U937 sejtek, HeLa sejtek és humán limfociták mitokondrium bioszintézise befolyásolható NO-val.[23]

Erekre gyakorolt hatásaSzerkesztés

Érelmeszesedésben az ér belső sejtrétege kevesebb nitrogén-monoxidot termel. Gyógyszerek (pl. nitroglicerin) juttathatnak NO-t az érbe. Élettani körülmények között az értónust alapvetően a folyamatosan képződő nitrogén-monoxid határozza meg. Az endothelben termelődő nitrogén-monoxid mennyiségét a kalcium intracelluláris szintje és az érfalra folyamatosan ható nyíróerők szabják meg. Minél magasabb a kalciumszint, illetve minél nagyobb a nyíróerő, ép endothel esetén annál több nitrogén-monoxid termelődik, amely az ér lumenébe áramolva gátolja a thrombocyta-aggregációt és a fehérvér-sejt-adhéziót, -migrációt. A szubendothelium simaizomsejtjeiben pedig a guanilátcikláz aktiválásán keresztül fokozza a cGMP-szintézist, vasorelaxatiót eredményezve, ezenkívül a nitrogén-monoxid gátolja a simaizomsejtek proliferációját is.

Szerepe az immunregulációbanSzerkesztés

Az iNOS nagy mennyiségű NO termelése révén citotoxikus hatással rendelkezik. Számos tanulmány foglalkozik a makrofágokban az iNOS által termelt NO antimikrobiális és tumor sejt károsító hatásával. A sejtkárosító hatást különböző enzimek gátlása révén fejti ki. A NO gátolja például a célsejtek mitokondriális légzési láncának I, IV komplexét, a ribonukleotid reduktázt, gliceraldehid-3-foszfát dehidrogenázt ezen kívül DNS-t módosító hatása is van. A makrofágok iNOS termelését elsősorban a Th1 immunválasz citokinjei (INF-γ, TNF-α, IL-1β) valamint bakteriális termékek (LPS, Staphylococcus enterooxin B) indítják be. Mivel az iNOS transzkripció órákon át tartó nagy mennyiségű NO termelést eredményez, transzkripciója pontosan szabályozott. Az iNOS expresszió NF-κB útvonalon keresztül szabályozott. Bizonyos körülmények között NO fokozza a NF-κB által szabályozott gének expresszióját, mint a COX-2, TNF-α, gluthation szintetáz. Az NF-κB útvonalra kifejtett serkentő hatás molekuláris mechanizmusa kevésbé ismert. Makrofágokon végzett kísérlet szerint a NO koncentráció függő módon gátolni és serkenteni is tudja az NF-κB útvonalat, ezáltal számos proinflammatorikus gén (pl. citokinek, COX-2, iNOS) expresszióját ki- illetve bekapcsolja. Az immunrendszer sok sejtjében mutatható ki nitrogén-monoxid-szintézis. Elsősorban a citokinek által aktivált macrophagok termelnek és juttatnak a keringésbe nagy koncentrációban nitrogén-monoxidot, s ennek az immunválaszt kiváltó tumorsejtek, baktériumok stb. elpusztítása a célja. A nitrogén-monoxid azáltal fejt ki citotoxikus hatást, hogy a célsejtek enzimjeit nitrozilthiol-komplexekké alakítja, ezáltal bénítva működésüket. Mindezen hatások a Krebs-ciklus, a DNS-szintézis és bizonyos mitokondriális funkciók károsodását vonják maguk után. A nitrogén-monoxid a DNS-szintézis kulcsenzimének számító ribonukleotid-reduktáz működését gátolva megakadályozza a vírusreplikációt.[24]

GyulladásSzerkesztés

A nitrogén-monoxid a gyulladásos folyamatok egyik fő mediátora. Serkenti a ciklooxigenázok működését, és ezáltal fokozza a gyulladáskeltő eikozanoidok szintézisét. A nitrogén-monoxid-termelődés fokozódását az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz fokozott működése váltja ki, amelyben viszont az olyan jól ismert gyulladásos faktorok játszanak szerepet, mint például az interleuin-1, -6 és -17, az interferon-gamma, a tumornekrózisfaktor-alfa és a lipopoliszacharidok.

Idegrendszeri hatásSzerkesztés

A nitrogén-monoxid neurotranszmit-terként működik a központi és a perifériás idegrendszerben egyaránt. Szerepet játszik a neuronok apoptózisában és a neuroendokrin szabályozásban is, és kulcsfontosságú a tanulás és a hosszú távú memória neuronalis modelljének számító „long-term potentiation” folyamatában. A nitrogén-monoxid a központi idegrendszer plaszticitásának meghatározó eleme, hiszen diffúziója révén egymáshoz közel elhelyezkedő idegsejtcsoportok modulálására képes, akár a szinaptikus kapcsolatoktól függetlenül is. Az értónust élettani körülmények között alapvetően a folyamatosan képződő nitrogén-monoxid határozza meg.

A nitrozilációSzerkesztés

A nitroziláció a struktúrfehérjék, enzimek nitrogéntartalmú szabad gyökök általi modifikációját jelenti (leggyakrabban tirozinnitráció), amely a funkció módosulásával, sok esetben vesztésével jár. A folyamat a nitrogén-monoxid egyik fő hatása, amelynek a fontosságát a tudomány sokáig nem ismerte fel. Számos tulajdonságában a foszforilációhoz hasonló, egyaránt jellemző rá a szubsztrátspecificitás, a térbeli és időbeli szoros szabályozás lehetősége és a reverzibilitás. A fehérjék ciszteinjéhez kötődve hoz létre a fehérje funkcióját is érintő változásokat. A kaszpázok proapoptotikus ciszteintartalmú proteázok, amelyek szubsztrátjaikat az aszparagin-aminosavnál bontják. A kaszpázok számára a nitrozilációt gátló hatású. Ugyanakkor például az atheroscleroticus plakksapkát gyengítő és a plakkrupturában részt vevő metalloproteináz enzimek számára a nitroziláció aktivitásuk fokozódásával jár. Még rengeteg ismeretlen vonatkozás tárulhat fel a nitrogén-monoxid különféle molekuláris és sejtszintű hatását tekintve.

ApoptózisSzerkesztés

A nitrogén-monoxid egyes sejtekben apoptózist indukál, míg másokban gátolhatja azt. Ez utóbbiak közé tartoznak a fehérvérsejtek, az endothelium sejtjei, a májsejtek, a trofoblasztok. Ezt a hatást leginkább az apoptózist elősegítő kaszpázenzimek 1-es, 3-as és 8-as formáinak nitrozilációja révén éri el. De ilyen, az apoptózist gátló hatás a hősokkprotein 70 és a cGMP jelátviteli út aktivációja is. Megkülönböztetik a nitrogén-mono-xid cGMP-függő és attól független, apoptózist kiváltó hatásait. A nitrogén-monoxid talán legfontosabb tulajdonsága, hogy a guanilátcikláz hemcsoportjához kötődve fokozza a cGMP-termelődést, s ez, többek között, az antiapoptotikus proteinek megnövekedett termelődéséhez vezet. A NO szuperoxiddal (O2) reagálva spontán peroxinitritté (ONOO-) alakul. A peroxinitrit erélyes oxidálószer, igen toxikus, nagyobb mennyiségben apoptózist vagy nekrózist okoz, kisebb mennyiségben jelátviteli útvonalak szabályozásában vesz részt. Ezenkívül a NO mitokondriális hiperpolarizációt és ATP depléciót okoz astrocitákon, Jurkat sejteken. NO-t emittáló vegyületekkel (NO donor) mitokondriális és citoplazmatikus Ca2+ szignál váltható ki. Jurkat sejteken a FAS indukálta apoptózis során NO termelés mérhető.

A nitrogén-monoxid toxicitásaSzerkesztés

Széles körű tudományos hiedelem, hogy a nitrogén-monoxid az egyik legfontosabb pusztító mediátor az immunrendszerben. A nitrogén-monoxidot képesek vagyunk tartósan belélegezni, sőt, pulmonalis hypertoniában gyógyító hatású. Nyolcvan éven át termelődik az agyunkban, mégsem okoz sejtpusztulást. Ugyanakkor néhány perces agyi ischaemiát követően súlyosan mérgezővé válik arra az idegsejtre, amelynek a működésében egy életen át mint transzmitter vett részt. Ezt a nitrogén-monoxid és a szuperoxidgyökök közti reakció magyarázza, amelynek során rendkívül erős oxidatív hatású peroxinitrit képződik, és ez felelős a nitrogén-monoxid káros hatásaiért, kétarcúságáért. Hogyan lehetséges ez? Mind a nitrogén-monoxid, mind pedig a szuperoxidgyök eliminációja élettani körülmények között gyors és tökéletes. E folyamat során a nitrogén-monoxid az oxidált hemoglobin hemcsoportjához kötődve nitráttá alakul, a szuperoxidot pedig a csaknem minden szövetben jelen lévő szuperoxid-diszmutáz enzimek távolítják el. Csak egy molekula létezik, amelyhez a szuperoxidgyöknek nagyobb affinitása van, mint a szuperoxid-diszmutázhoz, ez pedig a nitrogén-monoxid. Ha egymás közelében keletkeznek, azonnal, minden további molekula, enzim, kofaktor nélkül peroxinitritté egyesülnek. Gyulladásos viszonyok között mind a nitrogén-monoxid, mind pedig a szuperoxid helyi képződése akár az ezerszeresére is fokozódhat, és így a peroxinitritszint egymilliószorosra nőhet. Mivel a peroxinitrit proteinhez kötődése relatíve lassú folyamat, és mivel a molekula a membránok anioncsatornáin átjutva a sejtek között is diffundálhat, kiterjedt pusztító hatású.[25]

Nitráttolerancia, prekondicionálás, posztkondicionálásSzerkesztés

Ha egy szervet (szív, máj, vese, agy stb.) rövid időtartamú ischaemiás epizódoknak tesznek ki egy tartósabb ischaemiás periódus előtt (ez utóbbit nevezzük indexischaemiának), akkor ez utóbbi következtében kialakuló károsodás kisebb mértékű lesz. Ez a prekondicionálás jelensége. Posztkondicionálásnak nevezzük, ha egy szervet az indexischaemia után több, rövidebb tartamú újabb ischaemiás epizódnak teszünk ki, hogy a későbbi szervfunkciózavart csökkentsük. A pre- és posztkondicionálás folyamatában, valamint a nitráttolerancia kialakulásában egyre inkább felszínre kerül a nitrogén-monoxid, a peroxinitrit és az oxigén-szabad gyökök szerepe. A pre- és posztkondicionálás során peroxinitrit képződik, amely gátolja többek között a nitrogén-oxid-szintázt. Így a későbbi ischaemiás periódusban kevesebb nitrogén-monoxid és következményesen kevesebb sejtkárosító peroxinitrit fog képződni. A folyamatban lényeges pont a myocardialis fehérjék tirozinjainak nitrációja, pontosabban a prekondicionálás hatására az indexischaemia során bekövetkező nitráció csökkenése. A nitráttolerancia egyik okaként a szolúbilis guanilátcikláznak a szuperoxidgyök és peroxinitrit hatására bekövetkező aktivitáscsökkenését írják le.

A nitrogén-monoxid szerepe kóros állapotokbanSzerkesztés

A cukorbetegség, magas vérnyomás, rák, kábítószer-függőség, a stroke, bélmozgások, memória- és tanulási zavarok, szeptikus sokk, napégés, anorexia, férfiimpotencia, tuberkulózis állapotában mind közrejátszik a nitrogén-monoxid. Csak a közelmúltban (az elmúlt 25 évben), több mint 114 000 tudományos közlemény foglalkozik ezzel a figyelemre méltó molekulával. Az alacsony NO-szint fontos szerepet játszik számos betegség kialakulásában. A nitrogén-monoxid néhány perces agyi ischaemiát követően súlyosan mérgezővé válik arra az idegsejtre, amelynek a működésében egy életen át mint transzmitter vett részt.[26]

Nitrogén-monoxid vs. peroxinitritSzerkesztés

Cardiovascularis betegségekSzerkesztés

A szívizomsejtek, az endocardium, a coronariák endothelje, a szív idegei mind kalciumfüggő NOS-t tartalmaznak. A nitrogén-monoxid kulcsszerepet játszik a keringési rendszer élettani szabályozásában, mint például a coronariavasodilatatio, a thrombocyta- és fehérvérsejt-aktiváció gátlásában, a szívizom kontraktilis funkciójának szabályozásában, az oxigénfogyasztás csökkentésében, de antiapoptotikus és antiphlogisztikus hatásait is ismerik. A NO kulcsfontosságú a különféle szív-, illetve keringési betegségek káros következményei elleni védelemben is. A cGMP-függő proteinkinázok révén csökkenti a szívizomsejtek intracelluláris kalciumszintjét isémiás szívbetegségben. Ellensúlyozza az oxidatív stressz következtében felszabadult szabad zsírsavak szívizomra kifejtett ártalmas hatásait. Ismerjük remodelling elleni hatását is. A mitokondriális enzimekhez való kötődése révén részt vesz a sejtlégzés szabályozásában, csökkenti az oxigénfogyasztást, lassítja az oxigén-szabad gyökök képződését, végső soron biztosítja a sejt életben maradását betegségekben. Mindaddig pozitív, védő, szabályozó hatású mediátorként viselkedik, amíg a peroxinitrit-képződés fokozódása következtében nem ez utóbbi hatása kerül előtérbe. Ha a gyulladás részeként felszaporodó, kalciumtól független módon szintetizálódó nitrogén-monoxid és az oxigén-szabad gyökök termelődése egy bizonyos szintet meghalad, felborul a szabályozás egyensúlya és a sejthalál irányába tolódik el. A peroxinitrit-koncentráció sejten belüli növekedése, a következményes PARP-1-aktiváció a DNS-fragmentáció, végső soron a sejthalál előidézője. A peroxinitrit jelenléte egyúttal a gyulladás fokozódásához vezet, a szuperoxid-diszmutáz révén képződő hidrogén-peroxid pedig a gyulladásos citokinek elválasztását fokozza [TNF-alfa, interleukin-6, interleukin-1-béta, iNOS, ICAM-1 (intercelluláris adhéziós molekula), P-szelektin stb.]. A parciális cardialis sejthalál pedig szívelégtelenséghez vezet.

Szívizomgyulladás, transzplantációs coronariabetegségSzerkesztés

Szívizomgyulladás, szívtranszplantáció utáni graftrejekció, transzplantációs coronariabetegség, ez a három kórállapot hátterében közös, a szívizmot vagy a koszorúereket közvetlenül károsító gyulladásos folyamata. Kísérletes adatok utalnak arra, hogy az iNOS, a peroxinitritek és a nitrotirozinált fehérjék emelkedett szintje korrelál a betegség súlyosságával a felsorolt három gyulladásos kórállapotban, és főtényezői a szövetkárosodásnak.

Atherosclerosis és restenosis, öregedésSzerkesztés

Atherosclerosisban nemcsak a csökkent nitrogén-monoxid-termelődés, hanem a nitrogén-monoxid célenzime, a szolúbilis guanilátcikláz szintjének a csökkenése is velejárója a kórfolyamatnak. Az utóbbi jelenség különösen restenosis esetén a visszaszűkült érszakasz proliferatív neointimális szövetében kifejezett. Az atherosclerosis és a restenosis során észlelt endothel-diszfunkció folyamatában a nitrogén-monoxid-termelés és a prosztaciklinszintézis csökkenése figyelhető meg, amely a peroxinitrit NOS-t és prosztaciklin-szintázt gátló hatásaival magyarázható.

Az életkorral vagy a diétahiba miatt emelkedő koleszterinszint miatt az érfal megvastagszik, ennek következtében a nitrogén-monoxid-termelés és így az endotél függő értágulat csökken, az ér lumene szűkül. Az arteriosclerosis (érelmeszesedés) az Egészségügyi Világszervezet meghatározása szerint az artériák (a nagyobb átmérőjű, tágulásra–szűkülésre képes erek, mint pl. a hasi főverőér, a közepes, még izomréteggel rendelkező erek), jellegzetes elváltozása, amely lipidek, kötőszöveti elemek és véralkotó részek gócos, idővel elmeszesedő lerakódásával jár. Állatkísérletekben érműtéteket követően simaizomsejt-burjánzás indul meg, amely gátolható nitrogén-monoxid-donorokkal, arginin diétával, nitrogén-monoxidS-gén transzferrel, nitrogén-monoxid-inhalációval. Ráadásul a nitrogén-monoxid antioxidánsként hatva gátolja az alacsony sűrűségű l ipoproteinek (low densi ty lipoprotein, LDL) oxidációját, és ezzel megakadályozza a gazdag koleszterintartalmú, úgynevezett „habos sejtek” képződését az érfalban.

A NO szerepe az Alzheimer-kór szövettani eltéréseinek kialakulásábanSzerkesztés

A kutatók azt vizsgálták, hogy az erek belső borításának működési zavara szerepet játszhat-e az Alzheimer-kór kifejlődésében. Az emberi agy hajszálereiből kiemelt sejteket tanulmányozták. Ha a sejtekben található eNOS nevű enzim működését gátolták, az idegsejtekben fokozottan termelődött az a fehérje nyersanyag, melyből az Alzheimer-kórra jellemző peptid keletkezik, valamint fokozódott a kóros fehérje keletkezését elősegítő enzim működése is. A munkacsoport azt tapasztalta, hogy ha a nitrogén-monoxid alapvetően szükséges termelődése akadályozott, ez a kóros folyamat automatikusan elindul.[27]

GyulladásSzerkesztés

A nitrogén-monoxid szerepet játszik mind az akut, mind a krónikus gyulladásban, elősegíti az ödémaképződést, növeli az erek átjárhatóságát (érpermeábilitás). A NO ezért káros is lehet krónikus – pl.: ízületi gyulladásban. Kísérletesen kiváltott gyulladásban ezeket a hatásokat a NOS-gátlók kivédik, így azok protektív hatásúak lehetnek gyulladásos állapotokban. Krónikus ízületi gyulladásban szenvedő beteg ízületi folyadéka számos NO-bomlásterméket tartalmaz. A táplálkozás jelentőségét mutatja, hogy a diétában jelenlevő arginin fellobbanthatja az ízületi gyulladást. A legújabb kutatások arra is rámutattak, hogy iNOS azzal is serkenti a gyulladás létrejöttét, hogy gyulladásos szöveti közvetítőanyagok – pl. prosztaglandinok – termelését fokozza a szintetizáló enzim a ciklooxigenáz egyik típusa (COX-II.) aktivitásának növelésével.

Terhességi hipertóniaSzerkesztés

Ritka, de nagyon veszélyes terhességi szövődmény a magas vérnyomás (hipertónia), és a terhességi görccsel fenyegető állapot, amely az anyai és újszülöttkori halálozások egyik fő oka világszerte. Keletkezésének magyarázata eddig hiányzott. Új ismereteink fényében ez az állapot erősen emlékeztet a nitrogén-monoxid és a véralvadásban fontos szerepet játszó másik szöveti anyag, a prosztaciklin-kombinát deficitjére. Általános érszűkület, a vérnyomás emelkedése, a hajszálerek megnövekedett áteresztőképessége, ődéma, ennek következtében a keringő folyadék (vérplazma) mennyiségének csökkenése, érpályán belüli véralvadás (halálos szövődmény), továbbá a szervek rossz vérellátása, a veseműködés csökkenése, májműködési zavarok, a magzat méhen belüli növekedésének lassulása jellemző. Újabb kutatások kimutatták, hogy ilyenkor az éreredetű prosztaciklin-, és a nitrogén-monoxid-termelődés is csökken. Az új felfedezés alapján a nitrogén-monoxid-képződés serkentésének mint terápiás beavatkozásnak a lehetőségét is megteremthetjük. Ilyen eljárás pl. a táplálék L-arginin tartalmának fokozása megfelelő diétával nitrogén-monoxid-hiányos toxikus állapotokban.

Szeptikus sokkSzerkesztés

Bakteriális fertőzés következtében kialakuló keringési elégtelenség. A nitrogén-monoxid biológiai szerepét először rágcsálók fehérvérsejtjeiben vizsgálták. Megfigyelték, ha ezeket a sejteket mesterséges körülmények között kiteszik a baktériumok mérgező anyagának, akkor jelentős mennyiségben nitrogéntartalmú anyagok, nitritek és nitrátok szabadulnak fel. Arra azonban akkor még senki sem gondolt, hogy a magasabb rendű emlősszervezetben is szerepet játszhat a nitrogén-monoxid. Később azt találták, ha a bakteriális méreganyagot élő állati szervezetbe fecskendezik, akkor a vizelet nitrit- és nitráttartalma megnő, amely anyagokról tudjuk, hogy a nitrogén-monoxid omlástermékei. Azóta emberen is kimutatták, hogy bizonyos baktériumokkal való fertőzés során nagy mennyiségű nitrát ürül a vizeletben. A baktérium toxinja aktiválja az indukálható nitrogén-monoxidS-t, ami a nitrogén-monoxid felszaporodásához, a vérnyomás csökkenéséhez, súlyos esetben pedig halálhoz vezet.

A nitrogén-monoxid szerepe a kórokozók elleni védekezésbenSzerkesztés

A nitrogén-monoxid nem specifikus védekező anyag a kórokozók (pl. baktériumok, gombák, paraziták) vagy daganatsejtekben képződő aktívanyagokkal szemben, ugyanis a nitrogén-monoxidból képződő sejtmérgek (Onitrogén-monoxidO-; peroxynitrit) elpusztítják a kórokozókat. A nitrogén-monoxid által okozott sejtkárosodások fő mechanizmusa a baktériumok fontos vastartalmú enzimjeinek károsítása, amelynek hatására a sejtlégzés megszűnik. Kimutatták azt is, hogy az interferon-g vírusölő hatása is a nitrogén-monoxid felszabadulásával magyarázható.

Légzési betegségekSzerkesztés

Újszülöttek légzési nehézségeit nitrogén-monoxid-inhalációval jelentősen javítani lehet, elsősorban a tüdőereket tágító – ezáltal a tüdőn belüli károsan megnövekedett nyomást csökkentő – hatás eredményeképpen. A nitrogén-monoxid a hörgők simaizmát az erekéhez hasonlóan elernyeszti, tehát jótékony hatású a légcserére. Ez a terápia felnőtteken is hatékony lehet.

VéralvadásSzerkesztés

A véralvadás fontos szereplőinek, a vérlemezkéknek kóros összecsapzódása, kitapadása az érfalhoz növeli a trombózis veszélyét. Mivel a kellő mennyiségű nitrogén-monoxid a vérlemezkék összetapadását is gátolja, az erek belső falának (endotélium) működési zavara (pl. érelmeszesedés) következtében a csökkent nitrogén-monoxid-termelés a vérlemezke funkciójának rendellenességét idézi elő. A vérlemezkék is tartalmaznak konstitutionális, illetve indukálható nitrogén-monoxidS-t, bár jóval kevesebbet, mint az endotélium.

CukorbetegségSzerkesztés

Régóta ismert, hogy ebben az anyagcsere-betegségben szinte törvényszerűen fel lép az érelmeszesedés. Újabban kimutatták, hogy ezekben a betegekben az erek nitrogén-monoxid termelése csökkent, ezzel magyarázzák a diabéteszes betegek gyakori impotenciáját is.

TranszplantációkSzerkesztés

Az átültetett szervekben igen gyorsan érelmeszesedés alakul ki. Ez a krónikussá váló, veszélyes állapot vezet legtöbbször retranszplantációkhoz vagy halálhoz. Az átültetett szövet ereiben a simaizomsejtek folyamatosan túlburjánzanak, és ennek következtében az ér keresztmetszete szűkül, a vérellátás romlik. A simaizom burjánzását elősegíti az átültetett idegen szövetre adott szervezeti immunválasz is. Ilyen körülmények között a NO citoprotektív (sejtvédő) faktorként viselkedik, mivel csökkenti a felszabaduló károsító reaktív szabad gyökök okozta toxicitást, gátolja a vérlemezkék és fehérvérsejtek kicsapódását és kitapadását az érfalhoz. Az arginin pótlása ilyen esetekben is jó hatású, mivel bizonyítottan gátolja az implantátumban a gyors érelmeszesedés kialakulását. Az igazsághoz tartozik azonban az is, ha a szervkilökődés fázisában a gyulladásos szöveti anyagok (citokinek) NO-szintézist indukálnak, ahz NO-túltermelés káros lehet. Ebben az esetben a NO-szintézis gátlása növelheti az átültetett szövet élettartamát.

ImmunrendszerSzerkesztés

A nitrogén-monoxidnak ugyancsak fontos élettani hatása, hogy befolyásolja az immunrendszer működését, bár kétarcú módon. Hasznos, amikor baktériumok, élősködők elpusztításával, valamint programozott sejthalál indukálásával védi a szervezetet a fertőzések, illetve a daganatok ellen, de káros, amikor túltermelése a tüdő vagy a bélrendszer gyulladásos betegségeit idézi elő.

Nitrogén-monoxid a gyógyításbanSzerkesztés

A prosztaglandinok felfedezésekor is sokan gondolták, egy olyan alapvető szabályozási rendszer – mint amilyenben a NO is részt vesz – megismerése számos lehetőséget teremt a gyógyítás és az egészségipar számára. A NO a különféle szövetekben a legkülönfélébb hatásokat fejti ki. Tulajdonképpen egy karmesteréhez hasonlítható szerepe abban áll, hogy – mivel hatása gyorsan átterjed a környező sejtekre – integrálja a lokális szabályozórendszerek működését, elősegítve ezzel az egyensúly megteremtését. Mindezek a védőhatások – mint például az érrendszeri integritás szabályozása – csak élettani körülmények között pozitív irányúak. Betegségben, kóros élettani körülmények között a NO egészen más arcát mutatja, termelődése, amely ezekben az esetekben peroxinitritnek a felhalmozódásával jár, káros folyamatokat eredményez számos szövetben, illetve a szervezetben.[28] Vagyis a NO egyáltalán nem tekinthető a beteg szervezet panaceájának. A betegségek kezelésében elsősorban a peroxinitritgyök-fogók, valamint a PARP-1-gátló gyógyszerek kerülnek előtérbe, szemben a NO bejuttatásával, vagy termelődésének fokozásával. Az urát vagy a polifenolok potenciális „elterelő” célpontjai a tirozin-nitrációnak, ezáltal csökkentve a fehérjepusztulást és DNS-károsítást. Bizonyos hatásuk az ACE-gátlóknak is lehet e tekintetben. Mindenesetre a Janus-arcú NO hatásainak jobb megismerése hatalmas távlatokat nyithat meg az eredményesebb gyógyítás útján.

Erekciós zavarokSzerkesztés

A barlangos test simaizmainak endotéliumfüggő zavara, az erectilis dysfunctio. A nitrogén-monoxid-kutatás egyik logikus következménye volt a Viagra felfedezése, hiszen a férfiak szexuális aktivitásának alapvető eleme a hímvessző erekciója, ami nem más, mint az erek (barlangos test) tágulata következtében beáramló vér okozta térfogat-növekedés. A Viagra hatóanyagának szelektivitását mutatja, hogy az a barlangos testekben található, az ellazulásért felelős enzimhez mintegy 10 000-szer szelektívebben kötődik, mint pl. a szívizom összehúzódásának szabályozásában szerepet játszó hasonló enzimhez. Az értágítók potencianövelő hatását már régóta ismerték. Snyder már 1992-ben kimutatta, hogy a NO-t szintetizáló enzim jelen van a péniszben és az erekció kialakulásában meghatározó szerepet játszik.

Pulmonalis hypertoniaSzerkesztés

Az inhalációs nitrogén-monoxid terápiás alkalmazása során a gáz azon tulajdonságai kerülnek előtérbe, hogy a tüdő ereit erősen és tartósan tágítja anélkül, hogy jelentősen csökkentené a szisztémás erek tónusát. Légzéstámogatással és más megfelelő hatóanyagokkal együtt alkalmazva az INOmax javallott a terhesség 34. hetében vagy az után született olyan újszülöttek kezelésére, akiknél hypoxaemiás légzési elégtelenség áll fenn klinikailag vagy echokardiográfiával bizonyított pulmonális hipertónia mellett, annak érdekében, hogy javítsák az oxigenizációt és csökkentsék az extrakorporális membránoxigenizáció szükségességét.[29]

Angina pectorisSzerkesztés

Az első publikációk arról, hogy a koszorúerek farmakológiai dózisban a szervetlen nitritektől kitágulnak közel 100 évesek.[30] A NO-donorként ismert nitrátvegyületek, mint például a nitroglicerin, régóta alkalmazott kardiológiai hatóanyag. De rohamléptekkel indult az új területek felderítése, amelynek során elkezdődött a NO-val kombinált acetilszalicilsav és statinok gyártása és kipróbálása. Ennek a célja, hogy egyszerre lehessen két különféle támadáspontú kedvező vagy kedvezőnek hitt hatást biztosítani. Ismert, hogy a bétareceptor-blokkoló hatású nebivololnak NO-termelődést elősegítő hatása is van. Szerves, növényi eredetű nitritek, sokkal erősebb hatással rendelkeznek, mint a szervetlen nitritek. A hasznos átalakulás oka a nitriteknek NO-vá a hypoxiás környezet lehet, fontos klinikai alkalmazás lehet miokardiális ischaemia ellátásában.[31]

Intracoronariás stentSzerkesztés

Újabban intracoronariás stenteket vonnak be NO-kibocsátó réteggel.[32]

Nitrogén-monoxidot képző vegyületek az antibakteriális terápiábanSzerkesztés

Olyan vegyületet fejlesztett ki, amely a laboratóriumi kísérletekben elpusztítja az A. baumannii egyik rendkívül rezisztens törzsét. A vegyület fényérzékeny mangán-nitrozilt tartalmaz, amely fény behatására nitrogén-monoxidot szabadít fel. A vegyületet vagy szilikát anyagban (MCM-41), vagy alumínium szilikát anyagban (Al -MCM-41) alkalmazzák. A közvetlenül a sebbe sprézhető por fény hatására nitrogén-monoxid felszabadításával elpusztítja az A. baumannii baktériumokat.[33]

Egy állatmodellen, cisztás fibrózisban a nitriteket sikeresen használták Pseudomonas aeruginosa fertőzésben. Laboratóriumi körülmények között C-vitamin kombinációja nitritekkel hasonló hasonló hatékonyságú, mint az antibiotikumoké E. Coli infekcióban[34][1].

Úgy gondolják, hogy a nagy koncentrációjú nitrogén-monoxid a gyomorban képezhet egy első vonalbeli védelmet potenciális kórokozókkal szemben, ismert, hogy megöli a baktériumokat nagy koncentrációban. A gyomorban található nitrogén-monoxidról úgy gondolják, hogy szerepet játszik a gyomor sejtjeinek vérátáramlásának kontrolljában, valamint a nyálkatermelésben, ami védőhatású a gyomorfalon.[35]

Az intenzív osztályon kezelt, súlyos betegségben szenvedő betegek, akiket gépi lélegeztetéssel láttak el, nem termelnek elég nyálat. Sőt ezeket a betegeket gyakran kezelik antibiotikumokkal fertőzés megelőzésére, valamint a H2-blokkolókkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal, amelyek a pH-t csökkentik a gyomorban. Ezeknek a betegeknek rendkívül alacsony a nitrogén-monoxid-szintjük a gyomorban. Egy tanulmány megállapította, hogy a nitrogén-monoxid-szint a gyomorban növelhető azáltal, hogy a nitriteket közvetlenül a gyomorba juttatnak szondán keresztül; a keringési szintjét a nitriteknek megnövekedtek ezekben a betegekben, ami növelte a nitrogén-monoxid szintet is nyilvánvalóan.[36]

Csökkent oxigenizáltságra a szervezet a NO-termelés fokozásával válaszolSzerkesztés

Egyes kutatások szerint befolyásolni lehet a nitrogén-monoxid termelését (már vannak forgalomban erre irányuló gyógyszerek), előnyösen alakulhat az intenzív ellátásra szoruló, korlátozott oxigénellátású betegek kimenetele. A kutatás megállapította továbbá, hogy a tengerszint feletti magasabb régiókban élők eleve magasabb normális szinttel rendelkeznek – emiatt vélték úgy a kutatók, hogy ez az állapot hozzásegít az alacsony oxigénszint tolerálásához. A nagy magasságokban lévő alacsony oxigénnyomás miatt a vér oxigénfelvétele csökkent, ami nagyon hasonló az intenzív ellátásra, mesterséges lélegeztetésre szoruló betegek állapotához – ez lehet szívbetegség, tüdőbetegség, vagy érbetegség szövődménye. A csökkent oxigenizáltságra a szervezet a NO-termelés fokozásával válaszol. Akiknél ez létrejön, jobban képesek alkalmazkodni a nagyobb magasságban lévő körülményekhez. Ez a megfigyelés akár az intenzív ellátás alternatív terápiás módszerének születését eredményezheti.[37]

Magaslati tüdőödéma (high-altitude pulmonaryedema; HAPE)Szerkesztés

Az akut hegyi betegség a tengerszint közeli magasságból rövid idő alatt több ezer méter magasságba kerülő egyéneket fenyegeti. Nemcsak a 6000–8000 méteres csúcsok extrém világában, hanem 2000–3000 m magasságban is jelentkezhetnek tünetek, amelyek 1–2 nap alatt életveszélyes állapotot is előidézhetnek. A magaslati tüdővizenyő (high-altitude pulmonary edema; HAPE) ugyancsak 3000 m-es magasság felett, 2-3 nap alatt alakul ki. Gyakorisága nemcsak a magassággal fokozódik, hanem összefüggést találtak a szintemelkedés sebességével is, viszont teljesen függetlennek tűnik az edzettségi állapottól. Nehézlégzés, cianózis, köhögés és rózsaszín, habos köpet jellemzik.

Kezelés hiányában 50%-ra teszik a mortalitását. Az vizenyő kialakulásában a tüdőkapillárisok nyomásemelkedése valószínűleg nagyobb szerepet játszik, mint a permeabilitás fokozódása.[38] A hipoxiára kifejlődő vazokonstrikció mechanizmusában mind a simaizomsejtek megváltozott kontraktivitása, mind az endothelsejtek csökkent NO-termelése, mind neurohumorális tényezők közrejátszanak.[39] Meglepő a tüdőartéria kontrakciója mellett emelkedő kapillárisnyomás és kialakuló vizenyő.

Magyarázatként a tüdővéna simaizomsejtjeinek fokozott kontrakcióját, valamint az artériás konstrikció inhomogenitását említik.[40] A sildenafil tüdővizenyő (HAPE) megelőzésére, hirtelen alacsonyabb tengerszint feletti magasságra történő érkezés esetére is alkalmazható.[41] Szelektíven foszfodiészteráz-5 gátlók alacsonyabb pulmonális artériás vérnyomást okoznak.[42]

JegyzetekSzerkesztés

  1. Journal of Ethnobiology és Ethnomedicine 2009 05:05 doi: 10.1186/1746-4269-5-5
  2. Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI) https://www.ebi.ac.uk/chebi/searchId.do?chebiId=16480
  3. Nature, 288, 373–376, 1980
  4. 1987-ben Moncada és munkatársai kimutatták, hogy a korábban EDRF-ként („endothelium-derived relaxing factor”) ismert anyag azonos a nitrogén-monoxid gázzal.
  5. http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tkt/oxford-typotex-kemiai/ch01s14.html
  6. Archivált másolat. [2006. szeptember 9-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2013. augusztus 3.)
  7. a b http://encyclopedia.airliquide.com/Encyclopedia.asp?GasID=44
  8. Lundberg JO, Weitzberg E, Lundberg JM, Alving K. Intra-gastric nitric oxide production in humans: Measurements in expelled air. Gut 35:1543-6, 1994. Benjamin N, O’Driscoll F, Dougall H, Duncan C, Smith L, Golden M, McKenzie H. Stomach NO synthesis. Nature 368:502, 1994. Spiegelhalder B, Eisenbrand G, Preussman R. Influence of dietary nitrate on nitrite content of human saliva: Possible relevance to in vivo formation of N-Nitroso compounds. Food Cosmet Toxicol 14:545-8, 1976. Zweier FL, Li H, Samouilov A, Liu X. Mechanisms of nitrate reduction to nitric oxide in the heart and vessel wall. Nitric Oxide 22:83-90, 2010.
  9. Archivált másolat. [2004. augusztus 16-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2004. augusztus 16.)
  10. a b c (Alderton, W.K. 2001)
  11. (Dimmeler, S. 1999; Fulton, D. 1999)
  12. (Mccabe, T.J. 2000)
  13. (Alderton, W.K. 2001; Patterson, S. 2002)
  14. (Cueto, M. 1996; Ninnemann, H. 1996; Delledonne, M. 1998; Durner, J. 1998; Ribeiro, E.A. 1999; Barroso, J.B. 1999; Modolo, L.V. 2002)
  15. (Guo, F.Q. 2003)
  16. (Zemojtel, T. 2004)
  17. (Friebe, A. 2003; Sauzeau, V. 2003; Witteck, A. 2003)
  18. (Huang, J.M. 2002)
  19. (Boucher, J.L. 1992; Millar, T.M. 1998; Harrison, R. 2002; Mansuy, D. 2002)
  20. (Nishimura, H. 1986; Klepper, L. 1991)
  21. (Bethke, P.C. 2004)
  22. (Yamasaki, H. 2000b)
  23. Félix Rodríguez-Juárez, Enara Aguirre, and Susana Cadenas. Relative sensitivity of soluble guanylate cyclase and mitochondrial respiration to endogenous nitric oxide at physiological oxygen concentration. Biochem J. 2007 July 15; 405(Pt 2): 223–231. Nisoli E, Carruba MO. Nitric oxide and mitochondrial biogenesis. J. Cell Sci. 2006. 119:2855–2862
  24. Peng, H. B., P. Libby, and J. K. Liao. Induction and stabilization of IκBα by nitric oxide mediates inhibition of NF-kB. J. Biol. Chem. 1995. 270:14214. Habib, A., C. Bernard, M. Lebret, C. Creminon, B. Esposito, A. Tedgui, and J. Maclouf. Regulation of the expression of cyclooxygenase-2 by nitric oxide in rat peritoneal macrophages. J. Immunol. 1997. 158:3845; Moellering, D., A. J. Mc, R. P. Patel, H. J. Forman, R. T. Mulcahy, H. Jo, and V. M. Darley-Usmar. The induction of GSH synthesis by nanomolar concentrations of NO in endothelial cells: a role for g-glutamylcysteine synthetase and g-glutamyl transpeptidase. FEBS Lett. 1999. 448:292. 29. Lander, H. M., D. P. Hajjar, B. L. Hempstead, U. A. Mirza, B. T. Chait, S. Campbell, and L. A. Quilliam. A molecular redox switch on p21ras: structural basis for the nitric oxide-p21ras interaction. J. Biol. Chem.1997. 272:4323.
  25. Virag L, Szabo E, Gergely P, Szabo C. Peroxynitrite-induced cytotoxicity: mechanism and opportunities for intervention. Toxi- col Lett 2003;140-141:113-24.
  26. Archivált másolat. [2013. július 24-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2013. augusztus 24.)
  27. http://www.mayo.edu/research/labs/vascular-biology/overview
  28. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev 2007;87:315-42.
  29. http://www.linde-healthcare.hu/hu/products_and_services/products_and_services_by_category/medical_gases/inhaled_nitric_oxide/index.html
  30. 7. Butler AR, Reelisch M. Therapeutic uses of inorganic nitrite and nitrate: From the past to the future. Circulation 117:2151-9, 2008
  31. Ingram TI, Pinder AG, Bailey DM, et al. Low-Dose sodium nitrite vasodilates hypoxic human pulmonary vasculature by a means that is not dependent on a simultaneous elevation in plasma nitrite. Am J Physiol Heart Circ Physiol 298:H331-9, 2010. Maher AR, Milsom AB, Gunaruwan P, et al. Hypoxic modulation of exogenous nitrite-induced vasodilation in humans. Circulation 117:670-7, 2008. Hunter CJ, Dejam A, Blood AB, et al. Inhaled nebulized nitrite is a hypoxia-sensitive NOdependent selective pulmonary vasodilator. Nat Med 10:1122-7, 2004
  32. Yoon JH, Wu CJ, Homme J, Tuch RJ, Wolff RG, Topol EJ, et al. Local delivery of nitric oxide from an eluting stent to inhibit neointimal thickening in a porcine coronary injury model. Yonsei Med J 2002; 43(2):242-51.
  33. A kutatás részletesen a Journal of the American Chemical Society legutóbbi számában olvasható.
  34. Yoon SS, Coakley R, Lau GW, et al. Anaerobic killing of mucoid Pseudomonas aeruginosa by acidified nitrate derivatives under cystic fibrosis airway conditions. J Clin Invest 116:436-46, 2006. Jepson RG, Craig JC. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev CD001321, 2008. Carlsson S, Govoni M, Wiklund NP, Weitzberg E, Lundberg JO. In vitro evaluation of a new treatment for urinary tract infections caused by nitrate-reducing bacteria. Antimicrob Agents Chemother 47:3713-8, 2003. Carlsson S, Weitzberg E, Wiklund P, Lundberg JO. Intravesical nitric oxide delivery for prevention of catheter-associated urinary tract infections. Antimicrob Agents Chemother 49:2352-5, 2005.
  35. Fang FC. Antimicrobial reactive oxygen and nitrogen species: Concepts and controversies. Nat Rev Microbiol 2:820-32, 2004. 22. Bjorne HH, Petersson J, Phillipson M, et al. Nitrite in saliva increases gastric mucosal blood flow and mucus thickness. J Clin Invest 113:106-14, 2004. 23. Petersson J, Phillipson M, Jansson EA, et al. Dietary nitrate increases gastric mucosal blood flow and mucosal defense. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 292:G718-24, 2007
  36. Bjorne H, Govoni M, Tornberg DC, Lundberg JO, Weitzberg E. Intragastric nitric oxide is abolished in intubated patients and restored by nitrite. Crit Care Med 33:1722-7, 2005. Bolvin MA, Flack Ca, Kennedy JC, Iwamoto GK. Etiology of decreased gastric nitric oxide in the critically ill. J Investig Med 54: 484-9, 2006.
  37. Scientific Reports
  38. Maggiorini M., Melot C., Pierre S., Pfeiffer F., Greve I., Sartori C., Lepori M. et al.: High-altitude pulmonary edema is initially caused by an increase in capillary pressure. Circulation. 2001;103:2078–2083.
  39. Swenson E. R.: Hypoxic pulmonary vasoconstriction. High Alt Med Biol. 2013;14:101–110.
  40. Prof. dr. Ligeti Erzsébet Semmelweis Egyetem, A hegyi betegség Élettani Intézet MAGYAR ORVOS 2014/3.
  41. http://www.uptodate.com/contents/high-altitude-pulmonary-edema
  42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21962063

ForrásokSzerkesztés

  • Neuronal nitric oxide synthase: Structure, subcellular localization, regulation, and clinical implications

Li Zhou, Dong-Ya Zhu Nitric Oxide 20 (2009) 223–230

További információkSzerkesztés

A Wikimédia Commons tartalmaz A nitrogén-monoxid biológiai funkciói témájú médiaállományokat.