Wikipédia

HIF1A

Ez a közzétett változat, ellenőrizve: 2024. január 22.

A hipoxiaindukálható faktor 1α, más néven HIF-1α a heterodimer transzkripciós faktor hipoxiaindukálható fakto 1 (HIF-1) HIF1A gén által kódolt része.[1][2][3] A 2019-es orvostudományi és fiziológiai Nobel-díjat a HIF felfedezéséért adták át.

HIF1A
Azonosítók
JelHIF1A, HIF-1A, HIF1
Entrez3091
OMIM603348
RefSeqNM_181054
UniProtQ16665
PDB1H2K
Egyéb adatok
Lokusz14. krom. q23.2

A HIF1A bázikus hélix-gyűrű-hélix PAS domént tartalmazó fehérje, és a hipoxiára adott sejt- és fejlődési válasz fő transzkripciós szabályzója.[4][5] A HIF1A diszregulációja és túlexpressziója hipoxia vagy genetikai változások miatt összefügg számos ráktípussal és más patofiziológiás esetekkel, például a vaszkularizációval, az angiogenezissel, a metabolizmussal, a sejttúléléssel és a tumorinvázióval.[3][6] Két eltérő izoformát kódoló alternatív transzkriptumot azonosítottak.[3]

Szerkezet

szerkesztés

A HIF1 heterodimer bázikus hélix-gyűrű-hélix szerkezetű[7] mely a HIF1A-ból (α-alegység) és az aromásszénhidrogénreceptor-magitranszlokátorból (Arnt), a β-egységből áll. A HIF1A a C-végén bázikus hélix-gyűrű-hélix doménnel rendelkezik, majd 2 külön PAS (PER-ARNT-SIM) doménnel, valamint egy PAS-asszociált C-terminális (PAC) doménnel.[4][2] A HIF1A rendelkezik továbbá magitranszlokációsjel-motívummal, két transzaktiváló doménnel és egy közbeavatkozó gátló doménnel (ID), mely gátolhatja a CTAD és NTAD transzkripciós aktivitását.[8] 3 HIF1A-izoforma keletkezhet alternatív splicinggal, azonban az 1-es a kanonikus szerkezet és a leggyakrabban tanulmányozott szerkezetű és funkciójú izoforma.[9][10]

Gén és expresszió

szerkesztés

A humán HIF1A gén a hipoxiaindukálható faktor 1 α-alegységét (HIF1A) kódolja.[11] Expressziója anti-HIF1α-val mérhető többek közt western blottal vagy immunfestéssel.[12] Expressziója a GC-gazdag promoterének aktivációjától függ.[13] A legtöbb sejtben normoxia esetén a HIF1A kis mértékben expresszálódik, hipoxia esetén azonban ez jelentősen emelkedik.[13][14][15][16][17][18] Általában az oxigénreceptor 1α-dependens út szabályozza az expressziót, az oxigéndependens a bomlást.[6] Hipoxiafüggetlen úton a HIF1A-expresszió redoxiszenzitíven is erősödhet.[19]

Funkció

szerkesztés
 
Fiziológiai/Orvostudományi Nobel-díj: Sejt-oxigénérzékelés és adaptáció HIF1α-val

A HIF-1 transzkripciós faktor fontos az emlősök szisztémás oxigénszintekre adott sejtválaszaiban.[20][21] A HIF1A-aktivitást számos poszttranszlációs módosítás, például a hidroxiláció, az acetiláció és a foszforiláció befolyásolja.[22] A HIF-1 több mint 60 gén, például a VEGF és az eritropoetin transzkripcióját segíti, melyek fontosak a hipoxiás területekhez való oxigénszállítás növelését segítő folyamatokban, mint az angiogenezis és az eritropoézis.[6][23][22] A HIF-1 a sejtproliferációban, -túlélésben, a glükóz- és a vasmetabolizmusban résztvevő gének transzkripcióját is erősíti.[22] Ennek megfelelően a HIF-1 a szisztémás oxigénszintekre konformációs változásokkal válaszol, és a hipoxiareszponzív gének HRE-promoterrégióival asszociál a transzkripció indukálásához.[24][25][26][27][28]

A HIF1A stabilitását, sejten belüli helyét és transzkripciós aktivitását az oxigénszint befolyásolja jelentősen. Normoxia esetén a VHL-mediált ubikvitinproteáz-út gyorsan lebontja a HIF1A-t, hipoxia esetén azonban a HIF1A-bomlás akadályozva van, és a HIF1A-szint megnő, lehetővé téve a HIF1B-vel való asszociációt a célgének befolyásolásához.[29][30] A prolil-hidroxiláz (PHD) és a HIF-prolilhidroxiláz (HPH) fontosak a HIF1A ODD doménjében lévő 402. és 564. prolinjainak poszttranszlációs módosításában, lehetővé téve a VHL–HIF1A asszociációt.[28] Az oxigénszenzor dioxigenáz PHD aktivitása az oxigénszinttől függ, mivel oxigén szükséges a HIF1A prolinjára helyezhető fő szubsztrátként.[25][31] A hidroxiprolint ezután felismeri a von Hippel–Lindau-tumorszupresszor, és hidrofób magjába helyezi, mely egyben egy ubikvitinligáz része.[32][33] The hydroxylation of HIF1A proline residue also regulates its ability to associate with co-activators under hypoxia.[34][35] Function of HIF1A gene can be effectively examined by siRNA knockdown based on an independent validation.[36]

Javítás, regeneráció és megújulás

szerkesztés

Normál esetben sérülés után a HIF1A-t prolil-hidroxilázok lebontják. 2015 júniusában kutatók kimutatták, hogy a HIF1A PHD-gátlókkal történő folyamatos erősítése a sérült vagy elveszett szövet regenerációját okozza, folyamatos gyengítése hegesedést okoz a korábbi regeneráció helyett. A HIF1A-szabályzás ki- vagy bekapcsolhatja a regeneráció fontos folyamatait.[37] Ilyen regenerációs folyamat a perifériás idegek regenerációja. Az axonsérülés után a HIF1A aktiválja a VEGFA-t a regeneráció és a funkciós helyreállás segítéséhez.[38][39] A HIF1A ezenkívül a bőrgyógyulást is irányítja.[40] A Stanford Egyetem kutatói kimutatták, hogy a HIF1A-aktiváció megakadályozza és javítja a cukorbeteg és idős egerek krónikus sebeit. Az új bőr jobbnak bizonyult az eredetinél a gyorsabb gyógyulás mellett.[41][42][43][44] Ezenkívül a HIF-1A-moduláció regenerációs hatását is leírták,[45][46] továbbá az idős arcbőrön fiatalító hatást is találtak betegekben.[47] A HIF-moduláció a hajhullással kapcsolatos előnyös hatással is összefügghet.[48] A 2016-ban Bécsben alakult Tomorrowlabs GmbH e mechanizmust használja[49] a szabadalmaztatni kívánt HSF („HIF-erősítő faktor”) aktív összetevővel, e termékek vállalt célja a bőr- és hajregeneráció elősegítése.[50][51][52][53]

Szabályzás

szerkesztés

A HIF1A-mennyiség és -aktivitás NF-κB-dependensen változik.[54][55] Ezenkívül a prolil-hidroxilázok aktivitása tartja fenn a HIF1A-egyensúlyt poszttranszlációs fázisban.[56]

A PHD-k a vastól függnek a HIF1A-hidroxilezésben, így a vaskelátorok, például a deszferrioxamin (DFO) stabilizálják a HIF1A-t.[57] A hiperbarikus oxigénterápia és a HIF1A-imitátorok, például a kobalt-klorid szintén használatosak.[57]

HIF1A-növelő tényezők:[58]

HIF1A-csökkentő tényezők:[58]

  • Transzlációmodulátorok:
    • kalciumjelzés
    • miRNS-ek

Szerepe a rákban

szerkesztés

A HIF1A-t számos humán rák túlexpresszálja.[59][60] A HIF1A-túlexpresszió erősíti a tumornövekedést és -metasztázist az angiogenezis növelése és a sejtmetabolizmus hipoxiakerülő szabályzása révén.[61] A hipoxia normál és tumorsejtekben is növeli az apoptózist.[62] Azonban a tumor-mikrokörnyezet hipoxiája és a génváltozások növekedése gyakran növeli a HIF1A-túlexpressziót.[6]

Jelentős HIF1A-expressziót figyeltek meg a legtöbb szilárd tumorban, például gyomor-, vastagbél-, emlő-, hasnyálmirigy-, vese-, prosztata-, petefészek-, agy- és hólyagtumorokban.[63][60][59] A megnövekedett HIF1A-szint számos rák, például a méhnyakrák, a nem kissejtes tüdőrák, az LV-pozitív és -negatív emlőrákban, az oligodendroglióma, az oropharyngealis rák, a petefészekrák, az endometrialis rák, a nyelőcsőrák, a fej-nyaki rák és a gyomorrák esetén összefügg az agresszív tumor-előrehaladással, így a sugár- és kemoterápiának való ellenállás és a nagyobb mortalitás fontos markere.[6][64][65][66][67][63][68] A HIF1A-expresszió szabályozhatja a melltumor-előrehaladást is. A nagyobb HIF1A-szint korai rákfejlődésben is észlelhető, és megfigyelték korai ductalis carcinoma in situban is, és összefügg a tumorléziók nagyobb microvascularis sűrűségével.[69] Ezenkívül a hisztológiailag meghatározott alacsony fokú nyirokcsomó-negatív mellrák ellenére a jelentős HIF1A-expresszió észlelése a terápiára adott gyenge válaszok előrejelzését lehetővé teszi.[61] Hasonló eredményeket mutattak ki agy- és petefészekrákban is, és feltételezik a HIF1A angiogenezis-indításban játszott szabályzó szerepét proangiogenetikus faktorokkal, például VEGF-fel való kölcsönhatás révén.[67][70] A glioblastoma tanulmányozása hasonló összefüggést mutat a HIF1A-expressziós minta és a VEGF-transzkripció mértéke közt.[71][72] A magas fokú glioblastoma-tumorok magas VEGF-expressziós mintával a HIF1A-túlexpressziós emlőrákhoz hasonlóan jelentős tumor-neovaszkularizációt mutatnak.[73] Ez alapján a HIF1A fontos a tumorprogresszióban, valószínűleg a hipoxiaindukált VEGF-expresszió révén.[72][63]

A HIF1A túlexpressziója a tumorokban hipoxiafüggetlenül is történhet. Hemangioblasztómában HIF1A-expressziót észleltek az erősen vaszkularizált tumor legtöbb sejtjében.[74] Bár a veserákban és a hemangioblasztómában is inaktiválódik a von Hippel–Lindau-gén, a HIF1A továbbra is erősen expresszálódik.[70][74][59] A VEGF-túlexpresszió mellett a PI3K/AKT-út is szerepet játszik a tumornövekedésben. A prosztatarákokban a gyakori PTEN-mutáció összefügg a tumor agresszívvá válásában, nagyobb érsűrűségében és angiogenezisében.[75]

Hipoxia során a p53 tumorszupresszor túlexpressziója összefügghet a HIF1A-dependens apoptózisindító úttal. Ezenkívül a p53-független út is indukálhat apoptózis a Bcl-2-úton.[62] Azonban a HIF1A-túlexpresszió rák- és egyénspecifikus, és összefügg a megfelelő génváltozásokkal és a pro- és antiapoptotikus faktorok szintjével. Egy epitél petefészekrákkal végzett kísérlet szerint a HIF1A és a nem működő tumorszupresszor p53 összefügg az alacsony mértékű tumorsejt-apoptózissal és a rossz előrejelzésekkel.[67] A korai nyelőcsőrák túlexpresszált HIF1-gyel és BCL2-hiánnyal szintén nem hal el fotodinamikus terápia hatására.[76]

Bár több éve kutatnak a hipoxiaaszzociált tumorsejtek elleni gyógyszerek fejlesztéséért, nem jelent még meg a HIF1A-utat szelektíven és hatékonyan célzó gyógyszer, mely csökkenti a tumor előrehaladását és angiogenezisét.[77] A sikeres későbbi terápiák egyes rákokra és egyénekre erősen specifikusak lehetnek, és valószínűleg nem alkalmazhatók széles körben a sok ráktípus és -altípus genetikai heterogenitása miatt.

Kölcsönhatások

szerkesztés

A HIF1A az alábbi fehérjékkel kölcsönhat:

Jegyzetek

szerkesztés
  1. ↑ Semenza GL, Rue EA, Iyer NV, Pang MG, Kearns WG (1996. június 1.). „Assignment of the hypoxia-inducible factor 1alpha gene to a region of conserved synteny on mouse chromosome 12 and human chromosome 14q”. Genomics 34 (3), 437–9. o. DOI:10.1006/geno.1996.0311. PMID 8786149. 
  2. ↑ a b c Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, Perdew GH, Bradfield CA (1997. március 1.). „Characterization of a subset of the basic-helix-loop-helix-PAS superfamily that interacts with components of the dioxin signaling pathway”. The Journal of Biological Chemistry 272 (13), 8581–93. o. DOI:10.1074/jbc.272.13.8581. PMID 9079689. 
  3. ↑ a b c Entrez Gene: HIF1A hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit (basic helix-loop-helix transcription factor)
  4. ↑ a b Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (1995. június 1.). „Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (12), 5510–4. o. DOI:10.1073/pnas.92.12.5510. PMID 7539918. PMC 41725. 
  5. ↑ Iyer NV, Kotch LE, Agani F, Leung SW, Laughner E, Wenger RH, Gassmann M, Gearhart JD, Lawler AM, Yu AY, Semenza GL (1998. január 1.). „Cellular and developmental control of O2 homeostasis by hypoxia-inducible factor 1 alpha”. Genes & Development 12 (2), 149–62. o. DOI:10.1101/gad.12.2.149. PMID 9436976. PMC 316445. 
  6. ↑ a b c d e Semenza GL (2003. október 1.). „Targeting HIF-1 for cancer therapy”. Nature Reviews. Cancer 3 (10), 721–32. o. DOI:10.1038/nrc1187. PMID 13130303. 
  7. ↑ Wang FS, Wang CJ, Chen YJ, Chang PR, Huang YT, Sun YC, Huang HC, Yang YJ, Yang KD (2004. március 1.). „Ras induction of superoxide activates ERK-dependent angiogenic transcription factor HIF-1alpha and VEGF-A expression in shock wave-stimulated osteoblasts”. The Journal of Biological Chemistry 279 (11), 10331–7. o. DOI:10.1074/jbc.M308013200. PMID 14681237. 
  8. ↑ Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R, Semenza GL (1997. augusztus 1.). „Transactivation and inhibitory domains of hypoxia-inducible factor 1alpha. Modulation of transcriptional activity by oxygen tension”. The Journal of Biological Chemistry 272 (31), 19253–60. o. DOI:10.1074/jbc.272.31.19253. PMID 9235919. 
  9. ↑ Iyer NV, Leung SW, Semenza GL (1998. szeptember 1.). „The human hypoxia-inducible factor 1alpha gene: HIF1A structure and evolutionary conservation”. Genomics 52 (2), 159–65. o. DOI:10.1006/geno.1998.5416. PMID 9782081. 
  10. ↑ Hypoxia-inducible factor 1-alpha, 2014
  11. ↑ HIF1A. National Center for Biotechnology Information
  12. ↑ Anti-HIF1 alpha antibody (GTX127309) | GeneTex. www.genetex.com . (Hozzáférés: 2019. október 28.)
  13. ↑ a b Minet E, Ernest I, Michel G, Roland I, Remacle J, Raes M, Michiels C (1999. augusztus 1.). „HIF1A gene transcription is dependent on a core promoter sequence encompassing activating and inhibiting sequences located upstream from the transcription initiation site and cis elements located within the 5'UTR”. Biochemical and Biophysical Research Communications 261 (2), 534–40. o. DOI:10.1006/bbrc.1999.0995. PMID 10425220. 
  14. ↑ Danon A, Assouline G (1979). „Antiulcer activity of hypertonic solutions in the rat: possible role of prostaglandins”. European Journal of Pharmacology 58 (4), 425–431. o. DOI:10.1016/0014-2999(79)90313-3. PMID 41725. 
  15. ↑ Ladoux A, Frelin C (1997. november 1.). „Cardiac expressions of HIF-1 alpha and HLF/EPAS, two basic loop helix/PAS domain transcription factors involved in adaptative responses to hypoxic stresses”. Biochemical and Biophysical Research Communications 240 (3), 552–6. o. DOI:10.1006/bbrc.1997.7708. PMID 9398602. 
  16. ↑ Wiener CM, Booth G, Semenza GL (1996. augusztus 1.). „In vivo expression of mRNAs encoding hypoxia-inducible factor 1”. Biochemical and Biophysical Research Communications 225 (2), 485–8. o. DOI:10.1006/bbrc.1996.1199. PMID 8753788. 
  17. ↑ Palmer LA, Semenza GL, Stoler MH, Johns RA (1998. február 1.). „Hypoxia induces type II NOS gene expression in pulmonary artery endothelial cells via HIF-1”. The American Journal of Physiology 274 (2 Pt 1), L212–9. o. DOI:10.1152/ajplung.1998.274.2.L212. PMID 9486205. 
  18. ↑ Wenger RH, Kvietikova I, Rolfs A, Gassmann M, Marti HH (1997. február 1.). „Hypoxia-inducible factor-1 alpha is regulated at the post-mRNA level”. Kidney International 51 (2), 560–3. o. DOI:10.1038/ki.1997.79. PMID 9027739. 
  19. ↑ Bonello S, Zähringer C, BelAiba RS, Djordjevic T, Hess J, Michiels C, Kietzmann T, Görlach A (2007. április 1.). „Reactive oxygen species activate the HIF-1alpha promoter via a functional NFkappaB site”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 27 (4), 755–61. o. DOI:10.1161/01.ATV.0000258979.92828.bc. PMID 17272744. 
  20. ↑ Semenza GL (1999). „Regulation of mammalian O2 homeostasis by hypoxia-inducible factor 1”. Annual Review of Cell and Developmental Biology 15, 551–78. o. DOI:10.1146/annurev.cellbio.15.1.551. PMID 10611972. 
  21. ↑ Semenza GL (2000. április 1.). „HIF-1: mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia”. Journal of Applied Physiology 88 (4), 1474–80. o. DOI:10.1152/jappl.2000.88.4.1474. PMID 10749844. 
  22. ↑ a b c Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW (2004. február 1.). „Hypoxia-inducible factor (HIF-1)alpha: its protein stability and biological functions”. Experimental & Molecular Medicine 36 (1), 1–12. o. DOI:10.1038/emm.2004.1. PMID 15031665. 
  23. ↑ Semenza GL (2002. november 28.). „HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics”. Trends in Molecular Medicine 8 (4 Suppl), S62–7. o. DOI:10.1016/s1471-4914(02)02317-1. PMID 11927290. 
  24. ↑ Bruick RK, McKnight SL (2001. november 1.). „A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF”. Science 294 (5545), 1337–40. o. DOI:10.1126/science.1066373. PMID 11598268. 
  25. ↑ a b Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O'Rourke J, Mole DR, Mukherji M, Metzen E, Wilson MI, Dhanda A, Tian YM, Masson N, Hamilton DL, Jaakkola P, Barstead R, Hodgkin J, Maxwell PH, Pugh CW, Schofield CJ, Ratcliffe PJ (2001. október 1.). „C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation”. Cell 107 (1), 43–54. o. DOI:10.1016/s0092-8674(01)00507-4. PMID 11595184. 
  26. ↑ Ivan M, Kondo K, Yang H, Kim W, Valiando J, Ohh M, Salic A, Asara JM, Lane WS, Kaelin WG (2001. április 1.). „HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing”. Science 292 (5516), 464–8. o. DOI:10.1126/science.1059817. PMID 11292862. 
  27. ↑ Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, von Kriegsheim A, Hebestreit HF, Mukherji M, Schofield CJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ (2001. április 1.). „Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation”. Science 292 (5516), 468–72. o. DOI:10.1126/science.1059796. PMID 11292861. 
  28. ↑ a b Masson N, Willam C, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ (2001. szeptember 1.). „Independent function of two destruction domains in hypoxia-inducible factor-alpha chains activated by prolyl hydroxylation”. The EMBO Journal 20 (18), 5197–206. o. DOI:10.1093/emboj/20.18.5197. PMID 11566883. PMC 125617. 
  29. ↑ Huang LE, Arany Z, Livingston DM, Bunn HF (1996. december 1.). „Activation of hypoxia-inducible transcription factor depends primarily upon redox-sensitive stabilization of its alpha subunit”. The Journal of Biological Chemistry 271 (50), 32253–9. o. DOI:10.1074/jbc.271.50.32253. PMID 8943284. 
  30. ↑ Kallio PJ, Pongratz I, Gradin K, McGuire J, Poellinger L (1997. május 1.). „Activation of hypoxia-inducible factor 1alpha: posttranscriptional regulation and conformational change by recruitment of the Arnt transcription factor”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (11), 5667–72. o. DOI:10.1073/pnas.94.11.5667. PMID 9159130. PMC 20836. 
  31. ↑ Jewell UR, Kvietikova I, Scheid A, Bauer C, Wenger RH, Gassmann M (2001. május 1.). „Induction of HIF-1alpha in response to hypoxia is instantaneous”. FASEB Journal 15 (7), 1312–4. o. DOI:10.1096/fj.00-0732fje. PMID 11344124. 
  32. ↑ Hon WC, Wilson MI, Harlos K, Claridge TD, Schofield CJ, Pugh CW, Maxwell PH, Ratcliffe PJ, Stuart DI, Jones EY (2002. június 1.). „Structural basis for the recognition of hydroxyproline in HIF-1 alpha by pVHL”. Nature 417 (6892), 975–8. o. DOI:10.1038/nature00767. PMID 12050673. 
  33. ↑ a b Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP (2002. június 1.). „Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling”. Science 296 (5574), 1886–9. o. DOI:10.1126/science.1073440. PMID 12004076. 
  34. ↑ a b Lando D, Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML (2002. február 1.). „Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain a hypoxic switch”. Science 295 (5556), 858–61. o. DOI:10.1126/science.1068592. PMID 11823643. 
  35. ↑ Sang N, Fang J, Srinivas V, Leshchinsky I, Caro J (2002. május 1.). „Carboxyl-terminal transactivation activity of hypoxia-inducible factor 1 alpha is governed by a von Hippel-Lindau protein-independent, hydroxylation-regulated association with p300/CBP”. Molecular and Cellular Biology 22 (9), 2984–92. o. DOI:10.1128/mcb.22.9.2984-2992.2002. PMID 11940656. PMC 133771. 
  36. ↑ Munkácsy G, Sztupinszki Z, Herman P, Bán B, Pénzváltó Z, Szarvas N, Győrffy B (2016. szeptember 1.). „Validation of RNAi Silencing Efficiency Using Gene Array Data shows 18.5% Failure Rate across 429 Independent Experiments” (angol nyelven). Molecular Therapy: Nucleic Acids 5 (9), e366. o. DOI:10.1038/mtna.2016.66. PMID 27673562. PMC 5056990. 
  37. ↑ Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, Messersmith PB, Heber-Katz E (2015. június 1.). „Drug-induced regeneration in adult mice”. Science Translational Medicine 7 (290), 290ra92. o. DOI:10.1126/scitranslmed.3010228. PMID 26041709. PMC 4687906. 
  38. ↑ Cho Y, Shin JE, Ewan EE, Oh YM, Pita-Thomas W, Cavalli V (2015. november 1.). „Activating Injury-Responsive Genes with Hypoxia Enhances Axon Regeneration through Neuronal HIF-1α”. Neuron 88 (4), 720–34. o. DOI:10.1016/j.neuron.2015.09.050. PMID 26526390. PMC 4655162. 
  39. ↑ Mahar M, Cavalli V (2018. június 1.). „Intrinsic mechanisms of neuronal axon regeneration” (angol nyelven). Nature Reviews. Neuroscience 19 (6), 323–337. o. DOI:10.1038/s41583-018-0001-8. PMID 29666508. PMC 5987780. 
  40. ↑ Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A, Paik KJ, Duscher D, Gurtner GC, Lorenz HP, Longaker MT (2014. május 1.). „The Role of Hypoxia-Inducible Factor in Wound Healing”. Advances in Wound Care 3 (5), 390–399. o. DOI:10.1089/wound.2013.0520. PMID 24804159. PMC 4005494. 
  41. ↑ Skin patch could help heal, prevent diabetic ulcers, study finds (angol nyelven). Welcome to Bio-X . © Stanford University, Stanford, California 94305, 2015. január 23. (Hozzáférés: 2020. december 4.)
  42. ↑ Duscher D, Neofytou E, Wong VW, Maan ZN, Rennert RC, Inayathullah M, Januszyk M, Rodrigues M, Malkovskiy AV, Whitmore AJ, Walmsley GG, Galvez MG, Whittam AJ, Brownlee M, Rajadas J, Gurtner GC (2015. január 1.). „Transdermal deferoxamine prevents pressure-induced diabetic ulcers”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112 (1), 94–9. o. DOI:10.1073/pnas.1413445112. PMID 25535360. PMC 4291638. 
  43. ↑ Duscher D, Trotsyuk AA, Maan ZN, Kwon SH, Rodrigues M, Engel K, Stern-Buchbinder ZA, Bonham CA, Barrera J, Whittam AJ, Hu MS, Inayathullah M, Rajadas J, Gurtner GC (2019. augusztus 1.). „Optimization of transdermal deferoxamine leads to enhanced efficacy in healing skin wounds”. Journal of Controlled Release 308, 232–239. o. DOI:10.1016/j.jconrel.2019.07.009. PMID 31299261. 
  44. ↑ Bonham CA, Rodrigues M, Galvez M, Trotsyuk A, Stern-Buchbinder Z, Inayathullah M, Rajadas J, Gurtner GC (2018. május 1.). „Deferoxamine can prevent pressure ulcers and accelerate healing in aged mice”. Wound Repair and Regeneration 26 (3), 300–305. o. DOI:10.1111/wrr.12667. PMID 30152571. PMC 6238634. 
  45. ↑ Pagani A, Aitzetmüller MM, Brett EA, König V, Wenny R, Thor D, Radtke C, Huemer GM, Machens HG, Duscher D (2018. április 1.). „Skin Rejuvenation through HIF-1α Modulation”. Plastic and Reconstructive Surgery 141 (4), 600e–607e. o. DOI:10.1097/PRS.0000000000004256. PMID 29596193. 
  46. ↑ Pagani A, Kirsch BM, Hopfner U, Aitzetmueller MM, Brett EA, Thor D, Mela P, Machens HG, Duscher D (2020. június 1.). „Deferiprone Stimulates Aged Dermal Fibroblasts Via HIF-1α Modulation”. Aesthetic Surgery Journal 41 (4), 514–524. o. DOI:10.1093/asj/sjaa142. ISSN 1090-820X. PMID 32479616. 
  47. ↑ Duscher D, Maan ZN, Hu MS, Thor D (2020. november 1.). „A single-center blinded randomized clinical trial to evaluate the anti-aging effects of a novel HSF™-based skin care formulation”. Journal of Cosmetic Dermatology 19 (11), 2936–2945. o. DOI:10.1111/jocd.13356. PMID 32306525. 
  48. ↑ Houschyar KS, Borrelli MR, Tapking C, Popp D, Puladi B, Ooms M, Chelliah MP, Rein S, Pförringer D, Thor D, Reumuth G, Wallner C, Branski LK, Siemers F, Grieb G, Lehnhardt M, Yazdi AS, Maan ZN, Duscher D (2020. november 28.). „Molecular Mechanisms of Hair Growth and Regeneration: Current Understanding and Novel Paradigms”. Dermatology 236 (4), 271–280. o. DOI:10.1159/000506155. PMID 32163945. 
  49. ↑ Tomorrowlabs: Tomorrowlabs (angol nyelven). Tomorrowlabs . (Hozzáférés: 2020. december 4.)
  50. ↑ Kosmetikbranche: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert (német nyelven). www.handelsblatt.com . (Hozzáférés: 2020. december 4.)
  51. ↑ Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen (német nyelven). nachrichten.at . (Hozzáférés: 2020. december 4.)
  52. ↑ Das neue Beauty-Investment von Michael Pieper - HZ (német nyelven). Handelszeitung . (Hozzáférés: 2020. december 4.)
  53. ↑ andrea.hodoschek: Milliardenmarkt Anti-Aging: Start-up aus Österreich mischt mit (német nyelven). kurier.at , 2020. augusztus 3. (Hozzáférés: 2020. december 4.)
  54. ↑ van Uden P, Kenneth NS, Rocha S (2008. június 1.). „Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB”. The Biochemical Journal 412 (3), 477–84. o. DOI:10.1042/BJ20080476. PMID 18393939. PMC 2474706. 
  55. ↑ Rius J, Guma M, Schachtrup C, Akassoglou K, Zinkernagel AS, Nizet V, Johnson RS, Haddad GG, Karin M (2008). „NF-κB links innate immunity to the hypoxic response through transcriptional regulation of HIF-1α”. Nature 453, 807–811. o. DOI:10.1038/nature06905. 
  56. ↑ Semenza GL (2004. augusztus 1.). „Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level”. Physiology 19 (4), 176–82. o. DOI:10.1152/physiol.00001.2004. PMID 15304631. 
  57. ↑ a b Xiao H, Gu Z, Wang G, Zhao T (2013). „The possible mechanisms underlying the impairment of HIF-1α pathway signaling in hyperglycemia and the beneficial effects of certain therapies”. International Journal of Medical Sciences 10 (10), 1412–21. o. DOI:10.7150/ijms.5630. PMID 23983604. PMC 3752727. 
  58. ↑ a b Yee Koh M, Spivak-Kroizman TR, Powis G (2008. november 1.). „HIF-1 regulation: not so easy come, easy go”. Trends in Biochemical Sciences 33 (11), 526–34. o. DOI:10.1016/j.tibs.2008.08.002. PMID 18809331. 
  59. ↑ a b c Zhong H, De Marzo AM, Laughner E, Lim M, Hilton DA, Zagzag D, Buechler P, Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW (1999. november 1.). „Overexpression of hypoxia-inducible factor 1alpha in common human cancers and their metastases”. Cancer Research 59 (22), 5830–5. o. PMID 10582706. 
  60. ↑ a b Talks KL, Turley H, Gatter KC, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Harris AL (2000. augusztus 1.). „The expression and distribution of the hypoxia-inducible factors HIF-1alpha and HIF-2alpha in normal human tissues, cancers, and tumor-associated macrophages”. The American Journal of Pathology 157 (2), 411–21. o. DOI:10.1016/s0002-9440(10)64554-3. PMID 10934146. PMC 1850121. 
  61. ↑ a b Bos R, van der Groep P, Greijer AE, Shvarts A, Meijer S, Pinedo HM, Semenza GL, van Diest PJ, van der Wall E (2003. március 1.). „Levels of hypoxia-inducible factor-1alpha independently predict prognosis in patients with lymph node negative breast carcinoma”. Cancer 97 (6), 1573–81. o. DOI:10.1002/cncr.11246. PMID 12627523. 
  62. ↑ a b Vaupel P, Mayer A (2007. június 1.). „Hypoxia in cancer: significance and impact on clinical outcome”. Cancer and Metastasis Reviews 26 (2), 225–39. o. DOI:10.1007/s10555-007-9055-1. PMID 17440684. 
  63. ↑ a b c Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (2019. május 1.). „Clinical importance of FASN in relation to HIF-1α and SREBP-1c in gastric adenocarcinoma”. Life Sciences 224, 169–176. o. DOI:10.1016/j.lfs.2019.03.056. PMID 30914315. 
  64. ↑ Aebersold DM, Burri P, Beer KT, Laissue J, Djonov V, Greiner RH, Semenza GL (2001. április 1.). „Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha: a novel predictive and prognostic parameter in the radiotherapy of oropharyngeal cancer”. Cancer Research 61 (7), 2911–6. o. PMID 11306467. 
  65. ↑ Höckel M, Vaupel P (2001. február 1.). „Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects”. Journal of the National Cancer Institute 93 (4), 266–76. o. DOI:10.1093/jnci/93.4.266. PMID 11181773. 
  66. ↑ Dvorák K (1990. május 1.). „[Intravenous systemic thrombolysis using streptokinase in the treatment of developing cardiogenic shock in myocardial infarct]” (cseh nyelven). Vnitrni Lekarstvi 36 (5), 426–34. o. PMID 2375073. 
  67. ↑ a b c Birner P, Schindl M, Obermair A, Breitenecker G, Oberhuber G (2001. június 1.). „Expression of hypoxia-inducible factor 1alpha in epithelial ovarian tumors: its impact on prognosis and on response to chemotherapy”. Clinical Cancer Research 7 (6), 1661–8. o. PMID 11410504. 
  68. ↑ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (2021. május 1.). „Downregulation of fatty acid oxidation by involvement of HIF-1α and PPARγ in human gastric adenocarcinoma and its related clinical significance”. Journal of Physiology and Biochemistry 77 (2), 249–260. o. DOI:10.1007/s13105-021-00791-3. PMID 33730333. 
  69. ↑ Bos R, Zhong H, Hanrahan CF, Mommers EC, Semenza GL, Pinedo HM, Abeloff MD, Simons JW, van Diest PJ, van der Wall E (2001. február 1.). „Levels of hypoxia-inducible factor-1 alpha during breast carcinogenesis”. Journal of the National Cancer Institute 93 (4), 309–14. o. DOI:10.1093/jnci/93.4.309. PMID 11181778. 
  70. ↑ a b Zagzag D, Zhong H, Scalzitti JM, Laughner E, Simons JW, Semenza GL (2000. június 1.). „Expression of hypoxia-inducible factor 1alpha in brain tumors: association with angiogenesis, invasion, and progression”. Cancer 88 (11), 2606–18. o. DOI:<2606::aid-cncr25>3.0.co;2-w 10.1002/1097-0142(20000601)88:11<2606::aid-cncr25>3.0.co;2-w. PMID 10861440. 
  71. ↑ Neufeld G, Kessler O, Vadasz Z, Gluzman-Poltorak Z (2001. április 1.). „The contribution of proangiogenic factors to the progression of malignant disease: role of vascular endothelial growth factor and its receptors”. Surgical Oncology Clinics of North America 10 (2), 339–56, ix. o. DOI:10.1016/S1055-3207(18)30069-3. PMID 11382591. 
  72. ↑ a b Powis G, Kirkpatrick L (2004. május 1.). „Hypoxia inducible factor-1alpha as a cancer drug target”. Molecular Cancer Therapeutics 3 (5), 647–54. o. DOI:10.1158/1535-7163.647.3.5. PMID 15141023. 
  73. ↑ Pietsch T, Valter MM, Wolf HK, von Deimling A, Huang HJ, Cavenee WK, Wiestler OD (1997. február 1.). „Expression and distribution of vascular endothelial growth factor protein in human brain tumors”. Acta Neuropathologica 93 (2), 109–17. o. DOI:10.1007/s004010050591. PMID 9039457. 
  74. ↑ a b Krieg M, Haas R, Brauch H, Acker T, Flamme I, Plate KH (2000. november 1.). „Up-regulation of hypoxia-inducible factors HIF-1alpha and HIF-2alpha under normoxic conditions in renal carcinoma cells by von Hippel-Lindau tumor suppressor gene loss of function”. Oncogene 19 (48), 5435–43. o. DOI:10.1038/sj.onc.1203938. PMID 11114720. 
  75. ↑ Zundel W, Schindler C, Haas-Kogan D, Koong A, Kaper F, Chen E, Gottschalk AR, Ryan HE, Johnson RS, Jefferson AB, Stokoe D, Giaccia AJ (2000. február 1.). „Loss of PTEN facilitates HIF-1-mediated gene expression”. Genes & Development 14 (4), 391–6. o. DOI:10.1101/gad.14.4.391. PMID 10691731. PMC 316386. 
  76. ↑ Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Skarlatos J, Corti L, Blandamura S, Piazza M, Gatter KC, Harris AL (2001. március 1.). „Hypoxia inducible factor (HIF-1a and HIF-2a) expression in early esophageal cancer and response to photodynamic therapy and radiotherapy”. Cancer Research 61 (5), 1830–2. o. PMID 11280732. 
  77. ↑ Liu XW, Cai TY, Zhu H, Cao J, Su Y, Hu YZ, He QJ, Yang B (2014. január 1.). „Q6, a novel hypoxia-targeted drug, regulates hypoxia-inducible factor signaling via an autophagy-dependent mechanism in hepatocellular carcinoma”. Autophagy 10 (1), 111–22. o. DOI:10.4161/auto.26838. PMID 24220190. PMC 4389865. 
  78. ↑ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (1998. május 1.). „The basic-helix-loop-helix-PAS orphan MOP3 forms transcriptionally active complexes with circadian and hypoxia factors”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (10), 5474–9. o. DOI:10.1073/pnas.95.10.5474. PMID 9576906. PMC 20401. 
  79. ↑ Woods SL, Whitelaw ML (2002. március 1.). „Differential activities of murine single minded 1 (SIM1) and SIM2 on a hypoxic response element. Cross-talk between basic helix-loop-helix/per-Arnt-Sim homology transcription factors”. The Journal of Biological Chemistry 277 (12), 10236–43. o. DOI:10.1074/jbc.M110752200. PMID 11782478. 
  80. ↑ Ema M, Hirota K, Mimura J, Abe H, Yodoi J, Sogawa K, Poellinger L, Fujii-Kuriyama Y (1999. április 1.). „Molecular mechanisms of transcription activation by HLF and HIF1alpha in response to hypoxia: their stabilization and redox signal-induced interaction with CBP/p300”. The EMBO Journal 18 (7), 1905–14. o. DOI:10.1093/emboj/18.7.1905. PMID 10202154. PMC 1171276. 
  81. ↑ Bhattacharya S, Michels CL, Leung MK, Arany ZP, Kung AL, Livingston DM (1999. január 1.). „Functional role of p35srj, a novel p300/CBP binding protein, during transactivation by HIF-1”. Genes & Development 13 (1), 64–75. o. DOI:10.1101/gad.13.1.64. PMID 9887100. PMC 316375. 
  82. ↑ a b c Park YK, Ahn DR, Oh M, Lee T, Yang EG, Son M, Park H (2008. július 1.). „Nitric oxide donor, (+/-)-S-nitroso-N-acetylpenicillamine, stabilizes transactive hypoxia-inducible factor-1alpha by inhibiting von Hippel-Lindau recruitment and asparagine hydroxylation”. Molecular Pharmacology 74 (1), 236–45. o. DOI:10.1124/mol.108.045278. PMID 18426857. 
  83. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F, Kung AL, Livingston DM, Wagner G, Eck MJ (2002. április 1.). „Structural basis for recruitment of CBP/p300 by hypoxia-inducible factor-1 alpha”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (8), 5367–72. o. DOI:10.1073/pnas.082117899. PMID 11959990. PMC 122775. 
  84. ↑ a b Mahon PC, Hirota K, Semenza GL (2001. október 1.). „FIH-1: a novel protein that interacts with HIF-1alpha and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity”. Genes & Development 15 (20), 2675–86. o. DOI:10.1101/gad.924501. PMID 11641274. PMC 312814. 
  85. ↑ a b Chen D, Li M, Luo J, Gu W (2003. április 1.). „Direct interactions between HIF-1 alpha and Mdm2 modulate p53 function”. The Journal of Biological Chemistry 278 (16), 13595–8. o. DOI:10.1074/jbc.C200694200. PMID 12606552. 
  86. ↑ a b Ravi R, Mookerjee B, Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D, Zeng Q, Dillehay LE, Madan A, Semenza GL, Bedi A (2000. január 1.). „Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor 1alpha”. Genes & Development 14 (1), 34–44. o. DOI:10.1101/gad.14.1.34. PMID 10640274. PMC 316350. 
  87. ↑ a b c Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (2008. február 1.). „Nur77 upregulates HIF-alpha by inhibiting pVHL-mediated degradation”. Experimental & Molecular Medicine 40 (1), 71–83. o. DOI:10.3858/emm.2008.40.1.71. PMID 18305400. PMC 2679322. 
  88. ↑ Hansson LO, Friedler A, Freund S, Rudiger S, Fersht AR (2002. augusztus 1.). „Two sequence motifs from HIF-1alpha bind to the DNA-binding site of p53”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (16), 10305–9. o. DOI:10.1073/pnas.122347199. PMID 12124396. PMC 124909. 
  89. ↑ An WG, Kanekal M, Simon MC, Maltepe E, Blagosklonny MV, Neckers LM (1998. március 1.). „Stabilization of wild-type p53 by hypoxia-inducible factor 1alpha”. Nature 392 (6674), 405–8. o. DOI:10.1038/32925. PMID 9537326. 
  90. ↑ Cho S, Choi YJ, Kim JM, Jeong ST, Kim JH, Kim SH, Ryu SE (2001. június 1.). „Binding and regulation of HIF-1alpha by a subunit of the proteasome complex, PSMA7”. FEBS Letters 498 (1), 62–6. o. DOI:10.1016/S0014-5793(01)02499-1. PMID 11389899. 
  91. ↑ a b Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH (2008. október 1.). „STAT3 inhibits the degradation of HIF-1alpha by pVHL-mediated ubiquitination”. Experimental & Molecular Medicine 40 (5), 479–85. o. DOI:10.3858/emm.2008.40.5.479. PMID 18985005. PMC 2679355. 
  92. ↑ a b André H, Pereira TS (2008. október 1.). „Identification of an alternative mechanism of degradation of the hypoxia-inducible factor-1alpha”. The Journal of Biological Chemistry 283 (43), 29375–84. o. DOI:10.1074/jbc.M805919200. PMID 18694926. PMC 2662024. 
  93. ↑ Corn PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS (2003. november 1.). „Tat-binding protein-1, a component of the 26S proteasome, contributes to the E3 ubiquitin ligase function of the von Hippel-Lindau protein”. Nature Genetics 35 (3), 229–37. o. DOI:10.1038/ng1254. PMID 14556007. 
  94. ↑ Li Z, Wang D, Na X, Schoen SR, Messing EM, Wu G (2003. április 1.). „The VHL protein recruits a novel KRAB-A domain protein to repress HIF-1alpha transcriptional activity”. The EMBO Journal 22 (8), 1857–67. o. DOI:10.1093/emboj/cdg173. PMID 12682018. PMC 154465. 
  95. ↑ Tanimoto K, Makino Y, Pereira T, Poellinger L (2000. augusztus 1.). „Mechanism of regulation of the hypoxia-inducible factor-1 alpha by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein”. The EMBO Journal 19 (16), 4298–309. o. DOI:10.1093/emboj/19.16.4298. PMID 10944113. PMC 302039. 
  96. ↑ Yu F, White SB, Zhao Q, Lee FS (2001. augusztus 1.). „HIF-1alpha binding to VHL is regulated by stimulus-sensitive proline hydroxylation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (17), 9630–5. o. DOI:10.1073/pnas.181341498. PMID 11504942. PMC 55503. 
  97. ↑ Haase VH (2009). „The VHL tumor suppressor: master regulator of HIF”. Current Pharmaceutical Design 15 (33), 3895–903. o. DOI:10.2174/138161209789649394. PMID 19671042. PMC 3622710. 
  98. ↑ Sun YY, Wang CY, Hsu MF, Juan SH, Chang CY, Chou CM, Yang LY, Hung KS, Xu J, Lee YH, Hsu CY (2010. július 1.). „Glucocorticoid protection of oligodendrocytes against excitotoxin involving hypoxia-inducible factor-1alpha in a cell-type-specific manner”. The Journal of Neuroscience 30 (28), 9621–30. o. DOI:10.1523/JNEUROSCI.2295-10.2010. PMID 20631191. PMC 6632428. 
  99. ↑ Menshanov PN, Bannova AV, Dygalo NN (2017. január 1.). „Anoxia ameliorates the dexamethasone-induced neurobehavioral alterations in the neonatal male rat pups”. Hormones and Behavior 87, 122–128. o. DOI:10.1016/j.yhbeh.2016.11.013. PMID 27865789. 

Fordítás

szerkesztés

Ez a szócikk részben vagy egészben a HIF1A című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

szerkesztés
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=HIF1A&oldid=26812647”