A lozartán per os alkalmazott angiotenzin-II-receptor- (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin-II az AT1-receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (például az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és fontos biológiai hatásokat vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást.

Losartan.svg
Lozartán
IUPAC-név
(2-butil-4-klór-1-{[2′-(2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}-1H-imidazol-5-il)metanol
Kémiai azonosítók
CAS-szám 114798-26-4
PubChem 3961
ChemSpider 3824
DrugBank APRD00052
ATC kód C09CA01
Gyógyszer szabadnév losartan
SMILES
CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)CO)Cl
InChI
1S/C22H23ClN6O/c1-2-3-8-20-24-21(23)19(14-30)29(20)13-15-9-11-16(12-10-15)17-6-4-5-7-18(17)22-25-27-28-26-22/h4-7,9-12,30H,2-3,8,13-14H2,1H3,(H,25,26,27,28)
StdInChIKey PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C22H23ClN6O
Moláris tömeg 422,91 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Biohasznosíthatóság 25–35%
Metabolizmus máj (CYP2C9, CYP3A4)
Biológiai
felezési idő
1,5–2 óra
Kiválasztás vese 13–25%, epe 50–60%
Terápiás előírások
Jogi státusz receptköteles
Terhességi kategória D (Au)
Alkalmazás orális

Az angiotenzin-II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A kötődési és farmakobiológiai elemzések alapján szelektíven kötődik az AT1-receptorhoz. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karbonsav-metabolitja gátolják az angiotenzin-II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartán adagolása – az angiotenzin-II által kiváltott negatív feedback kikapcsolása révén – megnövekedett plazmarenin-aktivitáshoz vezet, ami a plazma angiotenzin-II emelkedését váltja ki. Az említett eltérések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron koncentrációjának a szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin-II-receptorblokádot. A lozartán szelektíven kötődik az AT1-receptorhoz és nem kötődik vagy blokkol más olyan hormonreceptorokat, illetve ioncsatornákat, amelyek a kardiovaszkuláris szabályozás szempontjából fontosak. Ezenkívül a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ezért a lozartán nem hozható összefüggésbe olyan hatásokkal, melyek nem közvetlenül kapcsolatosak az AT1 receptor blokkolásával – mint például a bradikinin által közvetített hatások potenciálása vagy az ödéma kiváltása (lozartán 1,7%, placebo 1,9%). Kiderítették, hogy a lozartán az angiotenzin-I-re és angiotenzin-II-re adott reakciókat úgy gátolja, hogy nem befolyásolja a bradikinin-reakciókat, mely adat összhangban van a lozartán specifikus hatásmechanizmusával. Ezzel szemben az ACE-gátlókról kimutatták, hogy az angiotenzin-I által kiváltott reakciókat blokkolják, és fokozzák a bradikininre adott válaszokat anélkül, hogy változásokat okozna az angiotenzin-II okozta reakcióban. Ez biztosítja a farmakodinámiás különbségtételt a lozartán és az ACE-gátlók között.

HatásaSzerkesztés

A lozartánt a magas vérnyomás kezelésére használják, beleértve a bal kamrai hipertrófiában, veseelégtelenségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket.[1] Késleltetheti a diabéteszes nefropátia progresszióját is. A vesekárosodás progresszióját szintén lassítja magas vérnyomás, mikroalbuminuria és proteinuria esetén.[2]

Habár kalcium-csatorna blokkolók és tiazid-típusú diuretikumok az elsődlegesen használt gyógyszerek, mégis angiotenzin-II-receptor blokkoló ajánlott azokban az esetekben, ha a beteg 55 év alatti és rosszul tolerálja az ACE-inhibitor kezelést.[3] Egy tanulmány szerint a lozartán alkalmazása előnyösebb az antenololnál, a nem kívánt kardiovaszkuláris események (miokardiális infarktus, stroke) elsődleges megelőzésének tekintetében; csökkentette a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást a vérnyomás hasonló mértékű csökkenése mellett. A vérnyomásra gyakorolt teljes hatás általában a lozartán kezelés megkezdését követő 3–6 héten belül alakul ki.[4]

MellékhatásokSzerkesztés

A leggyakoribb mellékhatások felnőttekben lozartán szedés során: felső légúti fertőzések, szédülés és hátfájdalom. 2-es típusú cukorbetegségben és vesebetegségben szenvedő embereknél hasmenés, fáradékonyság, alacsony vérnyomás, alacsony vércukorszint, magas káliumszint, mellkasi fájdalom vagy allergiás reakció is előfordulhat.[1] A lozartán nem szedhető együtt aliszkirennel diabéteszes betegek esetén.[1] A renin-angiotenzin rendszer gátlása miatt vérszegénység is előfordulhat.[5] Ahogy a többi angiotenzin-receptor blokkoló esetén, a lozartánnál is lehetséges a májkárosító hatás, habár ez ritkán figyelhető meg.[6] Vesebetegség esetén felborulhat az elektrolit egyensúly lozartán szedése közben. A nem kívánt hatásokban nincs különbség nem, kor és rassz szerint.[1]

TerhességSzerkesztés

2014 októberében az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) kiadott egy figyelmeztetést, miszerint a lozartán magzati toxicitást okozhat, ezért a szedését azonnal abba kell hagyni, amint megállapították a terhességet.[7][1] A lozartán szedése terhesség alatt magzati károsodásokat vagy vetélést is okozhat.[7][1]

TúladagolásSzerkesztés

A túladagolás fő következménye az alacsony vérnyomás, ami tünetileg szapora pulzusként, szédülésként, vagy eszméletvesztésként jelenhet meg. Patkánykísérletekben a testtömegre vonatkoztatott maximális ajánlott dózis 44–170-szeres dózisa volt halálos.[1]

InterakciókSzerkesztés

A lozartán nem kívánatos interakcióba léphet fenobarbitállal, rifampinnel és flukonazollal. Ezek valószínűleg gátolják a vérnyomáscsökkentő hatását.[1]

HatásmechanizmusSzerkesztés

A lozartán egy szelektív, kompetitív 1-es típusú angiotenzin-II-receptor antagonista (AT1), csökkenti a szervek által adott választ az angiotenzin II-re. A lozartán adása után a teljes perifériás rezisztencia (afterload) és a vénás visszaáramlás (preload) csökkenése figyelhető meg. Az angiotenzin II minden fiziológiás hatása (az aldoszteron felszabadulását is beleértve) gátlás alatt van lozartán jelenlétében. A vérnyomás csökkenése a renin–angiotenzin rendszer állapotától függetlenül bekövetkezik. A csökkent angiotenzin II visszacsatolás miatt a plazma renin aktivitás emelkedik. A renin fiziológiásan alacsony artériás vérnyomás, szimpatikus idegrendszeri aktiváció, vagy a disztális tubulusban fellépő magas nátriumszint esetén szabadul fel a veséből.[8] A renin enzimként működve hasítja az angiotenzinogént agiotenzinogén I-é, majd az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hasítja az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II felelős a hatásokért (vazokonstrikció, aldoszteron felszabadulás).[8] Az aldoszteron a nátrium visszaszívását fokozza, ami pedig vérnyomásemelkedést fog okozni.[9] Így az angiotenzin-II-receptor antagonisták, csökkentve az angiotenzin II hatásait, a vérnyomás csökkenését idézik elő.

Angiotenzin-II-receptor antagonisták továbbá a valzartán, azilzartán, kandezartán, eprozartán, irbezartán, olmezartán és telmizartán. Ezek hatásmechanizmusa megegyezik a lozartánéval. Hatásosabban gátolják az angiotenzin II hatásait, mint az ACE-gátlók, mivel az angiotenzin-konvertáló enzimen kívül egyéb enzimek is képesek hasítani az angiotenzin I-et. [8]

A lozartán egy urikozuriás gyógyszer. Az urát 1-es transzporter (SLC22A12, URAT1) specifikus inhibitoraként a lozartán gátolja a húgysav felvételét a sejtekbe, így több marad a véráramban, amelyet a vesék filtrálnak és kiválasztanak a vizeletbe.[10] A lozartán indukálhat hyperkalaemiát, ezért nem javasolt a szedése közben kálium tartalmú étrendkiegészítőket, vagy sókat fogyasztani, orvosi konzultáció nélkül.[11]

FarmakokinetikaSzerkesztés

A lozartán orálisan szedve jól felszívódik, de a first-pass metabolizmus során jelentős részének az 5-ös helyzetű hidroximetil csoport karboxillá oxidálódik. A per os bevitt hatóanyag körülbelül 14%-a metabolizálódik ezen az úton, az így keletkező, EXP3174 nevű metabolit egy hosszú hatású (6–8 óra) és nem-kompetitív 1-es típusú angiotenzin-II-receptor antagonista, ami hozzájárul a lozartán vérnyomáscsökkentő hatásához. Az EXP3174 metabolit erősebben gátolja az 1-es típusú angiotenzin-II receptorokat, mint a lozartán, az enzimhez történő kötődés pH-érzékeny, és a negatív töltésű tetrazol gyűrű (ami méretben hasonló a szintén negatív töltésű karboxil-származékokhoz) is hozzájárulhat a hatás kialakításához.[12] A lozartán biohasznosulása körülbelül 33%. A metabolizmus döntően a citokróm P450 enzimrendszerbe tartozó CYP2C9 és CYP3A4 enzimekkel történik. A plazma csúcskoncentrációt a lozartán 1 órán belül, az EXP3174 metabolit pedig 3–4 órán belül éri el, per os bevitel után. A lozartán és az EXP3174 metabolit nagy része (98%) plazmafehérjéhez kötve szállítódik a vérben. A lozartán vizelettel és széklettel (epével való kiválasztással) ürül részben változatlan, részben metabolitok formájában. A per os bevitt dózis kb. 4%-a változatlan formában ürül a vizelettel, és kb. 6%-a aktív metabolitként ürül a vizelettel. A lozartán terminális eliminációs felezési ideje 1,5–2,5 óra, az EXP3174 metabolité 3–9 óra.

KémiaSzerkesztés

A lozartán egy bifenil-tetrazol származék. A hatás eléréséhez szükséges szerkezeti elem a bifenil részhez kapcsolódó savas tetrazol gyűrű. A bifenil szerkezet biztosítja a megfelelő lipofilitást, valamint van der Waals kötéseket alakít ki a receptor lipofil oldalláncaival. Az imidazol gyűrű heteroatomjai H-híd kötést létesítenek a receptorral. Forgalomban a lozartánnak a savas tetrazol gyűrűjével képzett kálium-sója van.[13]

AdagolásSzerkesztés

Az ajánlott napi lozartán dózis magas vérnyomás kezelésére 50 mg, a fenntartó dózis pedig 25–100 mg naponta.[8] Humán toxikológiai vizsgálatokról kevés adat áll rendelkezésre.

COVID-19Szerkesztés

2020 márciusában kezdték el vizsgálni több angiotenzin-receptor blokkoló, köztük a lozartán hatását a SARS-CoV-2 vírussal fertőzött betegek tüneteinek enyhítésében.[14] Több hipotézis szerint az angiotenzin-receptor blokkolók súlyosbítani fogják a betegség tüneteit.[15][16]

Védjegyzett nevű készítményekSzerkesztés

  • Arbartan
  • Cozaar
  • Hyzaar
  • Lavestra
  • Portiron
  • Stadazar
  • Tervalon

JegyzetekSzerkesztés

  1. a b c d e f g h DailyMed - COZAAR- losartan potassium tablet, film coated. dailymed.nlm.nih.gov. (Hozzáférés: 2021. április 28.)
  2. Boersma, Cornelis, Ron T. (2006. június 1.). „Pharmacoeconomics of Angiotensin II Antagonists in Type 2 Diabetic Patients with Nephropathy” (en nyelven). PharmacoEconomics 24 (6), 523–535. o. DOI:10.2165/00019053-200624060-00001. ISSN 1179-2027.  
  3. Hypertension in adults: diagnosis and management | Guidance | NICE. www.nice.org.uk. (Hozzáférés: 2021. április 28.)
  4. Anne Collins Abrams: Clinical drug therapy : rationales for nursing practice. Internet Archive. 2007. ISBN 978-0-7817-6263-2 Hozzáférés: 2021. ápr. 28.  
  5. Renin-angiotensin system inhibitors linked to anemia: a systematic review and meta-analysis. (Hozzáférés: 2015. február 19.)
  6. Patti, Ravikaran, Shaurya. „Losartan-induced Severe Hepatic Injury: A Case Report and Literature Review”. Cureus 11 (5). DOI:10.7759/cureus.4769. ISSN 2168-8184. PMID 31363450.  
  7. a b Commissioner, Office of the: Safety Information - Cozaar (losartan potassium) 25 mg, 50 mg, and 100 mg Tablets (angol nyelven). wayback.archive-it.org. (Hozzáférés: 2021. április 28.)
  8. a b c d Bertram G Katzung: Basic & clinical pharmacology. 2018. ISBN 978-1-259-64115-2 Hozzáférés: 2021. ápr. 28.  
  9. Effects of Low-Sodium Diet vs. High-Sodium Diet on Blood Pressure, Renin, Aldosterone, Catecholamines, Cholesterol, and Triglyceride (Cochrane Review). (Hozzáférés: 2012. január 1.)
  10. Uricosuric Action of Losartan via the Inhibition of Urate Transporter 1 (URAT 1) in Hypertensive Patients. (Hozzáférés: 2008. október 1.)
  11. Cozaar (Losartan Potassium): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning (angol nyelven). RxList. (Hozzáférés: 2021. április 28.)
  12. Noda, Keita, Akio (1995. február 3.). „Tetrazole and Carboxylate Groups of Angiotensin Receptor Antagonists Bind to the Same Subsite by Different Mechanisms (∗)” (English nyelven). Journal of Biological Chemistry 270 (5), 2284–2289. o. DOI:10.1074/jbc.270.5.2284. ISSN 0021-9258. PMID 7530721.  
  13. Cozaar (Losartan Potassium): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning (angol nyelven). RxList. (Hozzáférés: 2021. április 28.)
  14. Gurwitz, David (2020. március 4.). „Angiotensin receptor blockers as tentative SARS‐CoV‐2 therapeutics”. Drug Development Research. DOI:10.1002/ddr.21656. ISSN 0272-4391. PMID 32129518.  
  15. (2021. április 28.) „Re: Preventing a covid-19 pandemic: ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal Covid-19” (en nyelven), m810. o.  
  16. (2021. április 28.) „Inappropriate ARBs and ACE inhibitors prescription for COVID-2019 infection prevention” (en nyelven), m406. o.