Metotrexát
A metotrexát egyes daganatos, valamint autoimmun betegségek (pl. pszoriázis, reumatoid artritisz) kezelésére használatos antimetabolit.
Metotrexát | |
IUPAC-név | |
(2S)-2-({4-[(2,4-diaminopteridin-6-il)metil-metilamino]fenil}formamido)pentándisav | |
Kémiai azonosítók | |
CAS-szám | 59-05-2 |
PubChem | 126941 |
ChemSpider | 112728 |
DrugBank | APRD00353 |
ATC kód | L01BA01, L04AX03 |
Gyógyszer szabadnév | methotrexate |
Gyógyszerkönyvi név | Methotrexatum |
Kémiai és fizikai tulajdonságok | |
Kémiai képlet | C20H22N8O5 |
Moláris tömeg | 454,44 g/mol |
Farmakokinetikai adatok | |
Biohasznosíthatóság | 17–90% |
Metabolizmus | máj |
Biológiai felezési idő |
3–15 óra |
Kiválasztás | vese 48–100% |
Terápiás előírások | |
Jogi státusz | Rx-only (US) |
S4 (AU) | |
POM (UK) | |
Terhességi kategória | X (US) |
D (AU) | |
Alkalmazás | orális, intravénás, intramuszkuláris, szubkután, intrathekális |
Hatásmechanizmus
szerkesztésFolsav-antagonista hatású vegyület, mely reverzibilisen gátolja a folsavat tetrahidrofolsavvá redukáló dihidrofolát-reduktáz enzim működését. A folsav-anyagcsere ezen lépésének gátlása korlátozza a purinszintézishez, valamint a DNS-szintéziséhez, a sejtszaporodáshoz és -regenerációhoz szükséges dezoxiuridilát-timidilát átalakuláshoz nélkülözhetetlen egyszénatomos fragmentumok kínálatát.
Farmakodinamikai tulajdonságok
szerkesztésAzok a szövetek, amelyek sejtjei élénken szaporodnak (például daganatsejtek, csontvelő, magzati sejtek, a száj- és bélnyálkahártya, a húgyhólyag hámja) rendszerint érzékenyebbek a metotrexát hatásaira. Ha a malignus szövetben zajló sejtburjánzás üteme felülmúlja az ép szövetek többségében észlelhető sejtszaporodásét, akkor a metotrexát az ép szövetek irreverzibilis károsítása nélkül gátolhatja a daganatsejtek szaporodását.
Pikkelysömörben a pszoriatikus elváltozások területén az ép bőrrégiókra jellemzőhöz képest nagymértékben fokozott a hámsejtszaporodás – ez a különbség teszi lehetővé a metotrexát terápiás alkalmazását.
A nagydózisú metotrexát-, majd "rescue" leukovorin-kezelést kombinált kemoterápiás protokollok összetevőjeként is alkalmazzák áttétet nem adó oszteoszarkómában a primer daganat műtéti reszekciójának vagy a végtag-amputáció kiegészítéseképpen. E beavatkozás alapja, hogy a metotrexát nagy dózisa után röviddel adott leukovorin (tetrahidrofolsav-származék) a nem daganatos szövetekben szelektíven gátolja a metotrexát hatását. Metotrexát-rezisztencia is kialakulhat – ennek mechanizmusa nem ismert, azonban kialakulását a sejtek metotrexát-felvételének csökkenése jelzi.
Újabb adatok szerint nagydózisú kezeléssel az aktív transzport károsodása, a dihidrofolsav-reduktáz szint génamplifikáció okozta emelkedése vagy az enzim metotrexát-kötő affinitásának csökkenése, ill. a metotrexát csökkent poliglutamációja miatt kialakult metotrexát-rezisztencia is áttörhető. A metotrexát – minden bizonnyal a limfociták szaporodásának gátlásával – immunoszuppresszív hatást is kifejt.
Farmakokinetikai tulajdonságok
szerkesztésFelszívódás és eloszlás
szerkesztésA parenterálisan adott metotrexát teljes mennyisége a szisztémás keringésbe jut. Jól eloszlik a szövetekben, a legmagasabb koncentrációt a vesében, az epehólyagban, a lépben, a májban és bőrben éri el. A sejtekbe aktív transzportfolyamat révén kerül; verseng a redukált folsavval a szállítómolekula kötőkapacitásáért. Amint a szérumszint 100 µmol/l fölé emelkedik, a passzív diffúzió válik a hatékony intracelluláris koncentráció fenntartásának uralkodó mechanizmusává. A szisztémás keringésbe felszívódott metotrexát-mennyiség kb. 50%-a szérumfehérjékhez kötődik. A vesében hetekig, a májban hónapokig kimutatható; ismételt adás esetén tartósan magas szérumkoncentráció és szöveti kumuláció (felgyülemlés) is kialakulhat. Szájon át vagy parenterálisan adva nem ér el terápiás szintet az agy-gerincvelői folyadékban; intratekális alkalmazás után azonban magas koncentráció alakulhat ki.
Mindazonáltal, az intratekálisan adott metotrexát a szisztémás keringésbe is bejut, vérszintje 2 órával az intratekális injekció beadása után tetőzik.
A metotrexát átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az ezidáig mért legmagasabb anyatej : plazmakoncentráció hányados 0,08 : 1 volt.
Metabolizmus
szerkesztésA felszívódott metotrexátból a májban és intracelluláris anyagcsere-folyamatok során poliglutamát-származékok keletkeznek, ezek hidroláz enzimek hatására visszaalakulhatnak natív metotrexáttá. A poliglutamát-származékok gátolják a dihidrofolát reduktáz és a timidilát szintetáz enzimek aktivitását; csekély mennyiségben hosszú ideig perzisztálhatnak a szövetekben. Az aktív metabolitok retenciója és hosszú hatástartama sejtféleségenként, szövetenként, valamint daganattípusonként különböző. A szokványos dózisszintek alkalmazása esetén egy kevés 7-hidroximetotrexát is keletkezhet. E metabolit kumulációja az oszteoszarkóma kezelésére használatos magas dózisszinteken számottevővé válhat; vízoldékonysága 3-5-ször kisebb a natív metotrexaténál. A szájon át adott metotrexát egy részét a bélflóra baktériumai metabolizálják.
Felezési idő
szerkesztésPszoriázis miatt kezelt vagy alacsony dózisú (<30 mg/m²) daganatellenes kemoterápiában részesülő betegeken a metotrexát terminális felezési ideje kb. 3-10 óra. Nagy dózisok alkalmazása esetén 8-15 óra a terminális felezési idő.
Kiválasztás
szerkesztésA metotrexát elsősorban a vesén keresztül, glomeruláris filtrációval és aktív transzporttal ürül ki a szervezetből. Csekély hányada – valószínűleg az epével – a székletbe kerül. Kiválasztása kétfázisú: az intravénásan adott egyszeri dózis legfeljebb 92%-a 24 órán belül kiürül, ezt követően a visszamaradt dózishányad 1-2%-a ürül naponta. Pszoriázis miatt 7,5–30 mg/nap metotrexáttal kezelt betegeken a renális tubuláris reabszorpció telítődése miatt nemlineáris kinetikájú eliminációt észleltek. A veseműködés beszűkülése, valamint bizonyos, tubuláris szekrécióval ürülő gyógyszerek (például gyenge szerves savak) egyidejű alkalmazásakor nagymértékben megemelkedhet a metotrexát szérumszintje.
A metotrexát- és a kreatinin-clearance között rendkívül szoros korrelációt bizonyítottak. A metotrexát-clearance széles tartományban ingadozik és magasabb dózisszinten rendszerint csökken. Az elhúzódó clearance a metotrexát-toxicitás egyik fő oka, ugyanis ép szövetek esetében a toxikus hatás inkább a metotrexát-expozíció hosszának és nem a maximális plazmaszintnek a függvénye. Ha a veseműködés beszűkülése vagy egyéb okok miatt lelassul a metotrexát eliminációja, plazmaszintje hosszabb időn keresztül magas maradhat.
Források
szerkesztés- Gyógyszerészi kémia. Szerkesztette: Fülöp Ferenc, Noszál Béla, Szász György, Takácsné Novák Krisztina. Budapest: Semmelweis Kiadó. 2010. 794. o. ISBN 978 963 9879 56 0