„Onkogén” változatai közötti eltérés
| [ellenőrzött változat] | [nem ellenőrzött változat] |
Tartalom törölve Tartalom hozzáadva
Forrás hiányzik |
Nincs szerkesztési összefoglaló Címke: HTML-sortörés |
||
1. sor:
[[File:Oncogenes illustration.jpg|thumb|200px|[[Onkogenezis]] illusztrációja. Az ábra azt mutatja, ahogyan egy egészséges [[sejt]] [[Rák|rákos]] sejtté konvertálódik, amihez egy [[onkogén]] aktiválódása szükséges]]
[[File:Oncogene (1).jpg|thumb|200px|A technikát az úgynevezett [[Hibridizáció|in situ hibridizációnak]] nevezik, az (ISH) alkalmas arra, hogy [[nukleinsav]] szekvenciákat ([[DNS]] vagy [[RNS]]) a biológiai anyagban, a sejten belül ([[Citoplazma|citoplazmában]], sejtalkotókban vagy [[Kromoszóma|kromoszómákon]]) kimutassunk ([[Leitch |Leitch]] és mtsai, [[1994]]). Ez a technika segített azonosítani aktivált onkogéneket a rákos sejtekben, míg normál társaikat a normális sejtekben, számos különböző fajban.]]
[[File:Oncogene Addiction.jpg|thumb|200px|Példa az onkogén addikcióra. A célzott onkogén és a hozzá kapcsolódó rákos sejtvonal]]
[[File:Oncogene.jpg|thumb|200px|Onkogén]]
[[File:Frequency of oncogene mutation.jpg|thumb|200px|Onkogén mutációk frekvenciája]]
[[File:PDB 1bai EBI.jpg|thumb|200px|Rous sarcoma virus [[proteáz]] (EBI); A rajz a molekuláris szerkezetét ábrázolja az 1bai kódon bejegyzett [[Protein|proteinnek]], retrovirális proteáz (retropepsin) [[Rous sarcoma virus]]; PDB 1bai EBI]]
[[File:DNA UV mutation.png|thumb|200px|[[DNS]]-[[mutáció]]. [[Ultraibolya]] (UV) [[Foton|fotonok]] károsítják a [[DNS]]-molekulákat. A szomszédos bázispárok [[Kémiai kötés|kémiai kötései]] egymással nem képesek a kettős spirált fenntartani, az egész "létra" elrendeződés megbomlik. Ezáltal egy kitüremkedő és torz DNS-molekula képződik, amelyik nem működik megfelelően]]
[[File:Oncogene activation illustration.jpg|thumb|200px|Onkogénaktiváció. Rákot okozó ágens befolyásolja a sejt DNS-t, ennek hatására az [[onkogén]] aktiválódik, így egy rákos sejt kialakul]]
[[File:Indirect DNA damage.png|thumb|200px|Indirekt DNS-károsodás]]
[[File:Possible Pathways that turn Proto-oncogenes into Oncogenes.jpg|thumb|200px|[[Onkogenezis]] lehetséges elérési útvonalai, amelyekben a proto-onkogének onkogénekké alakulnak]]
[[File:Ch1-oncogene.svg|thumb|200px|Proto-onkogéntől az onkogénig, Ch1-onkogén]]
Az '''onkogén''' ([[Angol nyelv|angol]]: ''oncogene'') olyan [[gén]], amely arra készteti a [[sejt]]et, hogy a daganatsejtté váljon, esetleg rákos megbetegedést okozva ezzel. Daganatok létrejöttében szerepet játszó [[Gén|gén]]eket ''onkogénnek'' vagy ''tumorgénnek'' nevezik. A „tumort-okozó géneket” onkogéneknek nevezik. A legtöbb daganatos sejtben az ún. [[proto-onkogén]]ek legalább egyike mutáción esik át, ilyenkor onkogénnek, „rákot okozónak”, nevezzük őket. A génekben bekövetkezett genetikai károsodás eredményezi az [[Onkogén|onkogének]] (rák-gén: a [[Transzformáció (genetika)|transzformációt]] kiváltó fehérjét kódoló gén; [[Rous sarcoma virus]]: v-src (c-src) létrejöttét, aminek oka [[pontmutáció]], [[kromoszóma-aberráció]] és [[reguláció |reguláció]]s zavarok állhatnak. Egy daganat életképességét akár több száz onkogén egyidejű működése biztosítja. Ez azt jelzi egyrészt, hogy egy daganat kialakulásához számos [[Mutáció|mutáció]]nak, [[Epigenetika|epigenetika]]i elváltozásnak kell kialakulnia, másrészt arra enged következtetni, hogy egy-egy gén működésének korrekciója általában nem elégséges a daganat elpusztításához.<ref>Immunológia írta Erdei, Anna, Sármay, Gabriella, és Prechl, József Publication date 2012-09-01 Szerzői jog © 2012-09-01 Anna, Erdei; Gabriella, Sármay; József, Prechl; </ref>
A [[vírusok]] megfelelő génjeinek (''virális onkogének'', v-onc) nem kell károsodniuk a sejt saját onkogénjeitől (''celluláris onkogének'', c-onc) eltérően, puszta jelenlétük, működésük, genomiális inszerciójuk segíti a daganatos ''transzformációt''. Az onkogének közé sorolják a ''tumorszuppresszor'' géneket is, melyek inaktivitása elősegíti a kóros daganatos transzformációt.<br />
Több, mint 300 tumor [[Gén|gént]] azonosítottak eddig, ez több mint 1 %-a a teljes [[Genom|genomnak]], amelyek 90 %-a [[szomatikus]] [[Mutáció|mutáción]] esett át, 20 % embrionális mutáción, 10 % mindkettőt tartalmaz. [[Kromoszóma]] [[transzlokáció]] a leggyakoribb – [[kiméra]] gén. A legtöbb tumor gént azonosították [[leukémia]], [[limfóma]] és [[szarkóma]] esetében. Ezek csak 10 %-át adják az összes tumoros betegségeknek. A legközönségesebb [[domén]], amely a tumor gének által kódolt a [[protein kináz]].
==Felfedezése==
[[1911]]-ben [[Peyton Rous]] felfedezi a „szűrhető ágenst” csirke [[tumor]]-kivonatokban, amely új tumorok kialakulását idézi elő, ha egészséges csirkékbe juttatja ([[Nobel-díj]]). A szűrhető ágenst később egy [[Vírus|vírusként]] azonosítják, amelynek [[RNS-vírus|RNS]] genomja van, és nem DNS genomja, ezért „retrovírus”-nak nevezik el. (A retrovírusoknak három alapgénje van: Csoport antigén (Group Antigen Gene; GAG), egy speciális polimeráz (POL), és virális csomagoló fehérjék (envelop proteins; ENV).)
Az ''onkogének'' első elméletétét egy [[Dánia|dán]] [[fizikus]], ''Niels Henrik Arley'' ([[1938]]-[[1940]] tudományos magántitkára [[Niels Bohr]]nak. [[1947]]-[[1953]] között vezetője a [[Koppenhágai Egyetem]] geofizika kutatásainak) [[1950]] körül adta, de elutasították a kortársak, mert nonszensznek találták. Később az "onkogén" kifejezést újra felfedezték [[1969]]-ben a [[National Cancer Institute]] tudósai ''George Todaro'' és ''Robert Heubner''. <ref>The Emperor of All Maladies, Siddhartha Mukherjee, 2011, p. 363</ref>
[[1970]]-ben ''Temin'' és ''Baltimore'' felfedezi, hogy a POL enzim „vissza tud transzkriptálni”, azaz RNS templát alapján DNS-t tud szintetizálni (Nobel Díj). Két retrovírus fajtát azonosítanak: transzformációs és nem-transzformációs. [[1970]]-ben egy új genetikai elemet, az SRC-t azonosítják a transzformációs Rous szarkóma vírusokból, amely közvetlenül felelős az okozott rákért (karcinómáért). Ez az első megerősítése az ''onkogének'' létezésének [[1970]]-ben ''src'' (ejtsd szark, mint szarkóma) nevezték. ''Src'' valójában egy onkogén, egy csirke [[retrovírus]]. Kísérletekkel bizonyította ''Dr. G. Steve Martin'' a [[University of California]], [[Berkeley]], hogy a Src egy onkogén [[vírus]].<ref>The Hunting of the Src, G. Steven Martin, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2: 467 (2001)</ref>
[[1976]]-ban ''dr. Dominique Stehelin, J. Michael Bishop'' és ''Harold E. Varmus'' a [[University of California|University of California, San Francisco]] bebizonyította, hogy az onkogének aktivált [[proto-onkogén]]ek, amelyek megtalálhatók számos szervezetben, beleértve az embert. Ez a felfedezés igazolja ''Todaro'' és ''Heubner'' "onkogén elméletét", amiért ''Bishop'' és ''Varmus'' kapta az Orvostudományi és Élettani [[Nobel-díj|Nobel-díjat]] [[1989]]-ben.<ref>Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1989 jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes". </ref>
A ''v-Src'' első nukleotidszekvenciáját [[1980]]-ban határozta meg ''AP Czernilofsky'' et al. [[szekvenálás|szekvenálással]].<ref>(A.P. Czernilofsky et al., 1980, Nature Vol 287, pp 198-203).</ref>
Az első nonvirális eredetű, humán celluláris ''onkogént'' egy emberi [[hólyagtumor]] sejtvonal [[DNS]]-ében azonosították. A hólyagtumor sejtvonal onkogénjének [[Klónozás|klónozását]] [[1982]]-ben hajtották végre ''Weinberg'', ''Mariano Barbacid'' és ''Michael Wigler'' munkacsoportjai. A munka fő nehézségét az okozta, hogy az akkor még ismeretlen onkogént több milliárd bázispárnyi DNS-ben kellett megtalálni. Ehhez a keresett gén két tulajdonságát használták fel: egy biológiait (transzformáló-képesség) és egy [[Genetika|genetikait]] (közelében lennie kell specifikus humán Alu-szekvenciáknak). A [[hólyagtumor]] [[DNS]]-sel egy a sejtbiológiai kutatásokban gyakran használt sejtvonalat, ''NIH3T3 egér fibroblasztokat'' [[transzfektál |transzfektáltak]]. Ilyenkor a DNS darabolódva jut be a sejtekbe és véletlenszerűen néhány helyen integrálódik. A működő onkogént felvevő sejtek transzformálódnak, utódaik fókuszokat alkotnak.
A transzformált sejtek DNS-e valószínűleg onkogént nem tartalmazó humán DNS-régiókat is tartalmaz; hogy ezektől megszabaduljanak, egy második transzfekciót is végrehajtottak. A transzformált fókuszok DNS-ében ilyenkor nagy valószínűséggel már csak egy humán DNS-darab van: ez tartalmazza a humán onkogént és – szerencsés esetben – Alu-szekvenciát is. Ha a második transzformáns DNS-éből genomtárat hoznak létre és abban olyan rekombináns [[Fág|fágot]] találnak, amely humán Alu-próbával [[Hibridizáció|hibridizál]], az nagy valószínűséggel az emberi onkogént is tartalmazza.
A stratégia sikeres volt: a gén szekvenciájának meghatározásakor kiderült, hogy egy ''ras-génről'' (rasH) van szó, mely a proto-onkogén párjától egyetlen bázispárban különbözik. Később tisztázták, hogy a [[pontmutáció]] következményeképpen a ''celluláris onkogéntermék'' Ras-fehérje elveszti ''GTPáz''-aktivitását, képtelen önmagát inaktiválni: konstitutívan aktív állapotba kerülve daganatos sejtproliferációt indukál. A transzformálódó sejtek tartalmaznak ''v-ras gén''-homológot. [[1982]]-ben ''Weinburg'' emberi, ''húgyhólyag'' karcinómasejtekből származó DNS-sel transzformált egér fibroblasztokat. Ez az első bemutatása annak, hogy egy ''onkogén'' képes emberi [[Rák|rákot]] okozni. Több, mint 50 onkogént és proto-onkogént azonosítottak az onkogenetikus vírusok és a transzformációs gének alapján emberi és állati tumorokból.<ref>Molekuláris sejtbiológia Szeberényi József Publication date 2014 Szerzői jog © 2014 Dialóg Campus Kiadó</ref>
''Hanafusa'' [[1983]]-ban tisztázza, hogy milyen mechanizmussal szerzik meg a retrovírusok a normáls sejti onkogéneket.
== Proto-onkogén ==
A proto-onkogén egy olyan [[gén]], mely a [[sejtciklus|sejtosztódás]] jelátviteli folyamataiban vesz részt termelt [[fehérje|fehérjéje]] által. Aktivációja (például túltermelése) után pedig tumor indukáló tényező lehet belőle, ún. '''onkogén'''. Azokat a [[Gén|géneket]], melyek [[Mutáció|mutációjuk]] vagy kóros mértékű expressziójuk következtében elősegítik a sejtek daganatos átalakulását ''proto-onkogéneknek'' nevezzük. A proto-onkogének (sejtosztódást ellenőrző [[fehérjék]] csoportja) termékei elsősorban a [[Sejtciklus|sejtciklust]], differenciálódást és [[Apoptózis|apoptózist]] szabályozó, a jelátviteli folyamatokban résztvevő [[fehérjék]].
{{fő|proto-onkogén}}
== Onkogén ==
21 ⟶ 43 sor:
A [[növekedési faktor]]okat néhány speciális [[sejt]] bocsátja ki abból a célból, hogy más sejtek osztódását, növekedését elindítsa. Ha egy sejt, mely normális körülmények között nem, de hirtelen mégis elkezd termelni ilyen faktort, az szabályozhatatlan osztódásba kezd, és erre fogja sarkallni az őt körülvevő sejteket is.
===
Hat olyan csoportja van a [[kináz]]oknak (fehérje foszforiláló fehérjéknek), melyek onkogénné válhatnak:
# ''Receptor tirozin kinázok'', melyek tartósan aktiválódhatnak, mint az [[epidermális növekedési faktor]] receptor (EGFR).
29 ⟶ 51 sor:
# ''Adaptor fehérjék'' a jelátvitelben.
# ''[[Transzkripciós faktor]]ok''.
=== Tumorokkal asszociált (celluláris) onkogének ===
A [[Daganat|daganatok]] [[Mutáció|mutációs]] eredete köztudott, [[Tudomány|tudományosan]] bizonyított tény. Az esetek kisebb részében a sejt genetikai változását az okozza, hogy onkogén [[vírus]] transzformáló génje integrálódik [[Genom|genomjába]], annak terméke pedig daganatos burjánzást idéz elő. A daganatok nagyobbik hányadában azonban a víruseredet kizárt, virális onkogén nem kerülhetett a genomba. Mi lehet ezekben az esetekben a mutáció következménye? Átvihető-e a transzformált fenotípus a daganatsejt DNS-ével normális sejtekre is?
Az első nem virális etiológiájú, emberi celluláris onkogént egy emberi [[hólyagtumor]] sejtvonal DNS-éből azonosították. Az ezt követő nagyszabású transzfekciós kísérletetekben azt találták, hogy az összes humán neoplasia mintegy 20–30 százalékában mutatható ki géntranszferrel onkogén szekvencia. A hólyagtumor sejtvonal onkogénjének klónozását [[1982]]-ben hajtották végre ''Weinberg'', ''Mariano Barbacid'' és ''Michael Wigler'' munkacsoportjai. Az első humán onkogén azonosítása a daganatkutatás egyik kiemelkedő felfedezése volt. Ezt követően rövid idő alatt számos emberi onkogént izoláltak és jellemeztek.
Szembetűnő, hogy a celluláris onkogének egy részének van [[Retroviridae|retrovirális]] megfelelője, másokat azonban eddig csak nonvirális eredetű daganatokban találtak meg. A kódolt fehérjék valamilyen módon a sejtek jelátviteli folyamatainak, sejtciklusának, apoptózisának szabályozásában vesznek részt. Kitűnik az is, hogy egyes onkogének különböző típusú daganatok kialakulásáért lehetnek felelősek, és fordítva: ugyanazt a tumort különböző celluláris onkogének okozhatják.
<small>''' Tumorokkal asszociált onkogének'''</small>
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F9F9F9; font-size:85%; empty-cells:show;"
|-
! Onkogén !! Tumor
|-
| c-sis || Gliómák
|-
| c-abl || Krónikus mieloid leukémia, akut limfoid leukémia
|-
| c-myc || Limfómák
|-
| BRCA-1 || Mell és petefészek karcinóma
|-
| APC || Vastagbélrák
|-
|}
==== Myc Onkogén ====
Legismertebb onkogén. Myc a sejtmagban előforduló fehérje, az egyik legrégebben identifikált onkogén. Myc onkogén fehérjefunkciója, transzkripciós faktor.
Myc gének:
* c-myc
onkogének celluláris homológjai
* N-myc
neuroblastomához kapcsolódó onkogén
==== Oncomouse, rákegér ====
„Myc-y-mouse” vagy rákegér. Az Első transzgénikus állat. Elsőnek szabadalmaztatott transzgénikus állat ([[1988]]. [[USA]] és [[Kanada]]). Myc gént összekapcsolták a rágcsáló mellrák vírus promoterével, specifikus génexpresszió az emlőmirigyben. Nem kell random mutációra várni (oncomouse-nak már van másolata a mutáns génről). Jó modell rák kialakulására: milyen események okoznak rákot, gyógyítási stratégák.
==== szabadalom, problémák ====
Onkoegérnek minősül minden olyan rágcsáló, amelynek genomjában rekombináns onkogének vannak, azaz genetikailag úgy módosították őket, hogy érzékenyebbé váljanak a karcinogénekre, és ez nagyban meggyorsítja a potenciális rákkeltő vegyületek kiszűrését. Az Egyesült Államokban [[1988]]-ban, Európában 1993-ban jegyezték be. A szabadalmi jogot fajra, fajtára, vagy típusra adják-e ki?
A szabadalmat a génmanipulációs folyamatra, a beviendő génkonstrukcióra, vagy az ezzel manipulált transzgénikus állatra adják-e ki? A génbeépülés bizonytalansága miatt nem reprodukálhatók változatlanul. A bevitt új gének okoznak-e genetikai, élettani, ökológiai zavart, használhatók-e fel biológiai fegyverként? Biztonságos felhasználásuk megkérdőjelezhető.
Egy onkogén nem elegendő a betegség kialakításához, ehhez további mutációra van szükség a sejtekben. Az „onkoegereknél” általában már fiatal korban kifejlődik a homogén daganat, míg az embereknél a genetikai elváltozások legtöbbször az élet későbbi szakaszában jelennek meg, és a rákos sejtek nem homogének. Az onkoegerek egy- egy szövetének minden sejtjében aktív onkogén van, míg az embereknél a tumor kifejlődése egy sejt mutációjából indul ki, így nem reprodukálhatók a nem öröklött rákos megbetegedések.
==== Az onkogén-aktiváció mechanizmusai ====
A celluláris onkogének kialakulásának többféle molekuláris mechanizmusa lehetséges:
* pontmutáció
* transzlokáció
* deléció
* génamplifikáció
* inszerciós onkogén-aktiváció
=== Tumor-asszociált vírusok, virális onkogének ===
[[File:In-silico-mechanistic-analysis-of-IRF3-inactivation-and-high-risk-HPV-E6-species-dependent-drug-srep13446-s3.ogv|thumb|200px|In silico (informatikai) hatásmechanizmus elemzése az ''IRF3'' hatástalanításának és magas kockázatú [[HPV]] E6 faj-srep13446-s3 függő terápiás válasznak.]]
[[File:Hepatitis B virus v2.svg|thumb|200px|Hepatitis B vírus]]
A rosszindulatú [[Daganat|daganatok]] kialakulásáért különböző környezeti hatások, faktorok tehetők felelőssé. A kémiai [[karcinogén|karcinogének]] és a [[sugárzás]] mellett jelentős szerep jut a daganatkeltő [[Vírus|vírusoknak]] is. A [[tumorvírusok]] között igen hatékony karcinogén ágensek vannak. [[In vitro]] szövettenyészeti sejtekben malignus transzformációt, [[in vivo]] [[Fertőzés|fertőzéssel]] pedig daganatképződést idéznek elő. Orvosi jelentőségük sem hanyagolható el, hiszen az emberi daganatok mintegy 15 százalékában valószínűsíthető a vírusetiológia. Ez nem azt jelenti, hogy ezek a daganatok hagyományos értelemben vett fertőző betegségek. A humán tumorvírusok ugyanis nem teljes értékű karcinogének: a daganatképződéshez egyéb genetikai vagy környezeti tényezők hatására is szükség van. A [[Fertőzés|fertőzött]] emberek kis százalékában alakul csak ki tumor. A [[Vírus|vírusokon]] kívül egyéb faktorok jelenléte is szükséges a betegség kialakulásához. Számos vírus valószínűleg csak indirekt módon vesz részt a tumorok fejlődésében. Például Kaposi-szarkóma csak az egyéb okok miatt bekövetkező [[immunszupresszió]] esetén alakul ki ([[HIV]], [[transzplantáció]])<ref>Figure 8. Immune System 4th. (Garlande Science 2015.)</ref> .
<small>''' Tumorokkal asszociált vírusok'''</small>
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F9F9F9; font-size:85%; empty-cells:show;"
|-
! Vírus !! Tumor !! Magas incidencia
|-
| '''DNS''' || ||
|-
| Papilloma || Méhnyakrák || Világszerte
|-
| Hepatitis-B || Májdaganat || Dél-Kelet-Ázsia
|-
| '''RNS''' || ||
|-
| HTLV-1 || Felnőtt T--sejtes leukémiák, limfómák || Japán(Kyushu); Nyugat-India
|-
| HIV-1; Herpes-8 || Kaposi-szarkóma || Közép-Afrika
|-
|}
==== Onkogén vírusok hatásmechanizmusa ====
[[File:Viral hepatitis.webm|thumb|Hepatitis vírusok]]
Hatásmechanizmusuk alapján az onkogén vírusok két típusba sorolhatók:
* direkt hatású vírusok genomja onkogént tartalmaz, melynek terméke a fertőzött sejt szabályozhatatlan szaporodását idézi elő (pl. humán papillomavírusok, Epstein-Barr vírus, l. később)
* indirekt hatású vírusok onkogént nem tartalmaznak, proliferációs hatásukat közvetett úton fejtik ki (pl. hepatitis B vírus).
==== Fajtái ====
Az onkogén vírusok közé DNS- és RNS-vírusok is tartoznak. Viszonylag kis genommal rendelkeznek. Közös tulajdonságuk, hogy ahhoz, hogy a sejtet stabilan transzformálják, a fertőzés során genetikai információjukat be kell építeniük, integrálniuk kell a celluláris genomba. A daganatképződés mechanizmusának vizsgálata nyilvánvalóvá tette, hogy a virális és nemvirális karcinogenezis molekuláris jelenségei nagyon hasonlóak. Az elmondottak alapján érthető, hogy a daganatkeltő vírusokat előszeretettel használják mint a karcinogenezis modell rendszereit.
=== Tumorszuppresszor gének ===
[[File:P53 Schematic.tif|thumb|200px|P53. Sematikus rajz ismert fehérje doménekről a p53-ban. (NLS = nukleáris lokalizációs szignál).]]
Az emberi daganatokból izolált DNS-minták ''transzfekciós'' vizsgálatai az esetek 25–30 százalékában adtak pozitív eredményt; a tumorok többségében ezzel a módszerrel onkogéneket kimutatni nem sikerült. A transzfekciós kísérletekben kimutatott celluláris onkogénekre jellemző, hogy a DNS-t felvevő ''NIH3T3'' sejteket a bennük levő normális proto-onkogén [[Allél|allél]]eket elnyomva transzformálták. A celluláris onkogének tehát a proto-onkogének domináns hatású, hiperaktív formái, melyek proliferációt serkentő fehérjéket kódolnak. Ha a daganatok 70–75 százaléka ilyen gént nem tartalmaz, mi okozza ezek malignus fenotípusát?
A tumorszuppresszor gének kutatása az [[1980]]-as évek közepétől gyorsult fel. Mint azóta kiderült: az emberi daganatképződés szempontjából fontosabbak mint az onkogének: míg az onkogén-aktiváció elsősorban a [[Leukémia|leukaemi]]ák, ''lymphomák'' kialakulásáért felelős, a többi daganatban a tumorszuppresszor gének mutációi dominálnak. A hozzávetőleges kromoszóma-lokalizáció ismeretében [[1986]]-ban ''Robert Weinberg'' (aki az első celluláris onkogén klónozásában is részt vett) munkacsoportja a pozíciós [[klónozás]] módszerét alkalmazva azonosította és izolálta a humán [[retinoblastoma |retinoblastoma]] (Rb) gént.
{{fő|tumorszupresszor gének}}
==== Tumorszuppresszor gének és szerepük az emberi daganatképződésben ====
A [[transzformáció|transzformációhoz]] a tumorszupresszor gének mindkét kópiájának [[Mutáció|mutációja]] szükséges. Ezek évtizedek alatt lejátszódó folyamatok. A rosszindulatú transzformációt gyorsan követik a további mutációk. Számos ezek közül elősegíti a tumorsejtek invázióját, míg mások inkább következményei a transzformációnak, mintsem okai. A további mutációkkal a tumorsejtek genetikailag heterogének lesznek. A természetes szelekció során előnyt élveznek a gyorsabban osztódó, invazív sejtek.
* Rb: retinoblastoma, osteosarcoma különböző tumorok transzkripció szabályozása
: Az Rb-gén terméke minden szövetben expresszálódó, létfontos magfehérje. Szokás a restrikciós pont őrének is nevezni: aktivitásával megakadályozza, hogy a sejt átjusson ezen a kritikus szabályozási ponton és végigmenjen a sejtcikluson.
* p53: multiplex tumorok (Li-Fraumeni szindróma) sokféle tumor transzkripciós faktor
: Az elmúlt években sok mindent kiderítettek a p53-fehérje biokémiájáról. Ubikviter expressziójú transzkripciós faktor, melynek szintje növekedési faktorral stimulált sejtekben nagyon alacsony. Ezért egy protoonkogén hatású fehérje, az Mdm2 felelős nevét a mouse double minute kifejezésből kapta: egér sejtekben azonosították amplifikált génjét kettős parányok formájában). A növekedési faktor jelátviteli utak az Mdm2 fehérjét indukálják és foszforilációval aktiválják is. Ez a fehérje egy p53-ubikvitináló enzim, hatására a p53-fehérje gyorsan lebomlik. Génjét ugyanakkor a p53 transzkripciós faktor is indukálni képes, így a két fehérje negatív feedback mechanizmussal szabályozza egymást.
* Cdk-inhibitorok p16 familiáris melanoma többféle tumor Cdk-inhibitor
: Több fehérjét azonosítottak, melyek különböző ciklin/Cdk-komplexeket gátolva le tudják állítani a sejtciklust. Közülük a p16-fehérje bizonyítottan tumor szuppresszor hatású: génjének öröklődő mutációja familiáris melanomát okoz; gyakoriak a p16-mutációk sporadikus melanomában, a hasnyálmirigy, a vese, a tüdő daganataiban is.
* APC
: Az APC-gén (= adenomatosus polyposis coli) mutációjára heterozigóta egyedek vastagbelében több száz kisméretű, jóindulatú daganat, polip fejlődik; a daganatsejtek DNS-e a másik APC-gént is elvesztette (Knudson-mechanizmus). További genetikai léziók malignus sejtburjánzáshoz vezetnek; az APC-gén mutációja tehát colorectális daganatok fontos, korai eseménye. A gén terméke citoplazmatikus fehérje, mely az epiteliális sejtek adhézióját és jelátviteli folyamatait is szabályozza. Az APC-fehérje a Wnt jelátviteli út fontos alkotórésze: hiányában a szolubilis β-katenin szintje megnő a sejtben, mely a sejtmagba transzlokálódva sejtosztódást serkentő gének indukciójában vesz részt.
== Onkogenezis ==
{{fő|karcinogenezis}}
=== Protoonkogének onkogénné aktiválódásának biokémiai mechanizmusai ===
{{fő|proto-onkogén}}
=== onkogének aktivációja ===
* Mitogének
* Növekedési faktorok receptorai
* Másodlagos hírvivők
* Transzkripciós aktivátorok
* Sejtciklus gének
=== tumor szupresszor gének inaktivációja ===
* Kontakt gátlás megszűnése
* A növekedést aktiváló jelátviteli folyamat down-regulációjának hiánya.
* Növekedést gátló faktorok
* Sejtciklus inhibitorok
* A sejtciklus fölötti kontroll megszűnése.
* A sérült DNS javításához szükséges sejt-proliferáció gátlás fölötti kontroll elvesztése.
* Programozott sejthalált aktiváló gének
* DNS-t javító enzimek
<blockquote style="background: #F9F9F9; border: 1px solid black; padding: 1em; width: 50%">
:'''Tumorszupresszor gének''':
<small>
* Sejtfelszíni molekulák TGF-β receptor
* Szignál transzdukciós proteinek NF-1, GAP, APC
* Transzkripciós faktorok Rb, p53
* DNS javításban résztvevő gének BRCA1, BRCA2, XP gének
* Mikro RNS-ek </small>
</blockquote>
=== fokozott növekedés ===
* Növekedési faktorok receptorainak overexpressziója
(pl. epidermális növekedési faktor receptor, EGFR), növeli a sejtek növekedési stimulusokra való érzékenységét.
* Az onkogének hiányzó GTP-áz aktivitásának következtében fokozódó növekedési faktor jelátvitel fokozott növekedéshez vezet.
* Bizonyos proteinek onkogének (pl. ras) általi overexpressziója.
* Gének transzlokációja a környező gének általi szabályozás elkerülése érdekében.
* Bizonyos onkogének elősegítik a sejtciklusba való belépést.
=== apoptózis gátlása ===
Transzlokáció által aktivált, apoptózist akadályozó gének overexpressziója.
== Celluláris onkogének a daganatterápiában ==
[[File:Glivec 400mg.jpg|thumb|200px|[[Glivec]] 400mg ([[imatinib]]]) filmtabletta]]
[[File:Mechanism imatinib.svg|thumb|200px|Imatinib hatásmechanizmusa]]
''Celluláris onkogének'' a daganatterápia célpontjai. A ''célzott tumorterápia'' a daganatképzéshez vezető aktivált [[jelátviteli utat]] támadja meg, hatása szelektív, mellékhatásai enyhébbek. Az [[onkoproteinek]] hatásmechanizmusának tisztázása mind tágabb teret nyit a racionális gyógyszertervezés számára: jelenleg is több onkoprotein-specifikus szer van a klinikai kipróbálás stádiumában, az engedélyezett szerek közül pedig az első két sikertöténetet a [[Herceptin]] és a [[Glivec]] szolgáltatta.
Az emberi [[emlő]] [[Tumor|tumorok]] mintegy negyedében a daganatsejtekben fokozottan expresszálódik az [[EGF-receptor]] családba tartozó ''Neu/HER2 fehérje''. Ezekben a sejtekben konstitutív NFκB-aktiváció és a normálisnál magasabb ciklin D1 szint mutatható ki. A HER2-gén amplifikációja rossz klinikai prognózist jelent. A ''Herceptin'' ''monoklonális anti-HER2 antitest'', melyet sikeresen alkalmaznak ennek a [[Metasztázis|metasztatizáló]] emlőtumor típusnak a kezelésében.
Még reményt keltőbb szer a [[Glivec]], egy ''Abl''-specifikus [[tirozinkináz inhibitor |tirozinkináz inhibitor]]. A CML-t (krónikus mileoid leukémia) okozó ''Bcr/Abl'' fúziós fehérje több jelátviteli utat is aktivál a [[Leukémia|leukaemiás]] sejtekben (Ras/ERK-út, PI3K/PKB-út, STAT-fehérjék, stb.), proliferációs és anti-apoptotikus hatást eredményezve. A betegség korai szakaszában adva a Glivec szelektíven elpusztítja a [[Leukémia|leukaemiás]] sejteket, a betegek 95%-ában javulást, [[remisszió |remissziót]] idézve elő. Bár egyes betegekben később ezzel a szerrel szemben is kialakul rezisztencia, a Glivec példája mutatja, hogy az onkogénkutatás nagyhatású kemoterápiás szerek kifejlesztéséhez vezethet.<ref>Molekuláris sejtbiológia Szeberényi József Publication date 2014 Szerzői jog © 2014 Dialóg Campus Kiadó</ref>
== Rákkutatás és génterápia ==
Még nem sikerült általánosan bevált, hatékony és biztonságos génterápiás kezeléseket kifejleszteni hatékonyabb vektorokra és génexpressziós rendszerekre van szükség. A daganatos egereken elért eredményeket nem tudjuk közvetlenül az emberre extrapolálni. Immunhiányos egereket alkalmaznak, amelyekbe emberi szöveteket implantáltak, és így ezeket a terápiákat ténylegesen humán szöveteken próbálhatják ki.
== Jegyzetek ==
{{jegyzetek}}
== További információk ==
* FEJEZETEK A MODERN BIOFARMÁCIÁBÓL, Dr. Halmos Gábor, tanszékvezető egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Orvos és Egészségtudományi Centrum, Gyógyszerésztudományi Kar, Biofarmácia Tanszék Kiadó • Budapest, 2011 © Prof. Dr. Halmos Gábor, 2011
* Ali O, Wyatt D. Therapy of growth disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 18(1):3- 8. 2011.
* Bhatti Z, Berenson CS. Adult systemic cat scratch disease associated with therapy for hepatitis B. BMC Infect Dis. 23;7:8. 2007.
* Davami F, Sardari S, Majidzadeh-A K, Hemayatkar M, Barkhrdari F, Omidi M, Azami M, Adeli A, Davoudi N, Mahboudi F. Expression of a Novel Chimeric Truncated t-PA in CHO Cells Based on in Silico Experiments. J Biomed Biotechnol. 108159. Epub 2010 Sep 22.
* Christophersen NS, Helin K. Epigenetic control of embryonic stem cell fate.J Exp Med 2010; 207: 2287–2295.
* Comyn O, Lee E, MacLaren RE. Induced pluripotent stem cell therpaies for retinal disease.Curr Opin Neurol 2010; 23:4–9.
* Crane JF, Trainor PA. Neural crest stem and progenitor cells.Annu Rev Cell Dev Biol 2006; 22: 267–286.
* Gilbert SF. Developmental Biology.2006 Sinauer Associates.
* Lagasse E, Shizuru JA, Uchida N, Tsukamoto A, Weismann IL. Toward regenerative medicine.Immunity 2001; 14: 425–436.
* Lazzeri E, Mazzinghi B, Romagnani P. Regeneration and the kidney.Curr Opin Nephrology Hypertension 2010; 19: 248–253.
* Lobo NA, Shimono Y, Qian D, Clarke M. The biology of cancer stem cells.Annu. Rev Cell Dev Biol 2007; 23: 675–699.
* Ralston A, Rossant J. The genetics of induced pluripotency.Reproduction 2010; 139: 35–44.
* Suaudeau J From embryonic stem cells to iPS – an ethical perspecive.Cell Prolif 2011; 44: 70–84.
* Tiscornia G, Belmonte JCI. MicroRNAs in embryonic stem cell function and fate.Genes and Development 2010; 24: 2732–2741.
* Watt FM, Driskell RR. The therapeutic potential of stem cells.Phyl. Trans. R. Soc. B. 2010; 365: 155–163.
* Yakushiji N, Yokoyama H, Tamura K. Repatterning in amphibian limb regeneration: A model for study of genetic and epigenetic control of organ regeneration.Semin Cell Dev Biol. 2009; 20: 565–574.
* Zhou Q, Melton DA. Extreme makeover: converting one cell into another.Cell Stem Cells 2008; 3: 382–388.
==Lásd még==
| |||