A Buda-Kanizsa közötti vasúti forgalom megindulására a vonalon [[1861]] tavaszán került sor. Buda állomására, azaz a mai Budapest [[Déli pályaudvar]]ra [[április 1.|április 1-jén]] futott be az első személyszállító vonat. A teherszállítás már március 22-én megkezdődött, az első szállítmány ötvenezer mérő kukorica volt, melyet egy angol kereskedő részére továbbítottak.
Az [[1859]]-es olasz-francia-osztrák[[szárd–francia–osztrák háború]] után a Déli Vasút lombardiai és közép-olasz vonalai olasz fennhatóság alá kerültek. Az 1866-os porosz-osztrák-olasz háborút lezáró bécsi béke úgy rendelkezett, hogy a Déli Vasút lombard-velencei vonalai felett [[Olaszország]] fog rendelkezni. A vállalat egységét az igazgatótanács úgy biztosította, hogy a két hálózat igazgatásával két igazgatótanácsot bízott meg. Az osztrák kormány és a társaság 1861. november 20-án szerződésben rögzíti kapcsolatukat. Eszerint a kormány 1862. január 1-jétől bármikor követelheti, hogy a hálózat két önálló, független olasz és osztrák hálózatra osztassék fel. Az [[1866]]-os porosz-osztrák-olasz[[porosz–osztrák–olasz háborútháború]]t lezáró [[bécsi béke alapján(1866)|bécsi béke]] úgy rendelkezett, hogy az [[1867]]-ben megkötött pótszerződéssel a – lombard-velencei vonalait Olaszországaz megkapja[[Olasz Királyság]] kapja meg. A pótszerződésben a Déli Vasút elvállalta, hogy beruház a trieszti kikötő építésébe és egyúttal jogot nyert Kottori és Kanizsa közötti bármely pontról Barcsra vasútvonalat építeni. Az olasz és osztrák-magyar vonalak szétválasztása 1875-ben (rögzíti: baseli szerződés és pótegyezményei 1876-ban) következikkövetkezett be, amikor is a társaság eladjaeladta olasz vonalait az olasz kormánynak. A magyar kormány az olasz vonalak eladásához hozzájárult. Ennek fejében a társaság lemondott a Duna jobb partján Horvátországba vezetendő vasútra nyert előjogáról, beleegyezett egy budapesti üzletigazgatóság felállításába, kötelezte magát az 1880-tól esedékes jövedelmi adónak közvetlenül Budapesten történő befizetésére.
Az egyesítését [[1870]]-ben kimondó Olaszországhoz a társaságnak nem kevesebb, mint 2084 km hosszú vonalhálózata került, amit még [[1876]]-ig kezelhetett önállóan. [[1860]] és [[1868]] között, miközben magyarországi vonalait építette, a társaság megnyitotta a [[Brenner-hágó]]n át vezető – ugyancsak az [[Alpok]]on átkelő – vonalát is [[Kufstein]]tól [[Innsbruck]]on át egészen a [[Garda-tó]] közelében levő [[Ala (település)|Ala]] állomásig. A [[Fortezza|Franzensfestétől]] (mai nevén: Fortezza) a [[Puster-völgy]]ön és a [[Dráva]] völgyekenvölgyén át [[Villach]] – [[Klagenfurt]] érintésével haladó vonalat [[Marburg]]nál (Maribor) kötötte a fővonalba.
A társaság nagyságát mutatja, hogy a szétválás után is figyelemre méltó járműállománya maradt. [[1882]]-ben 609 [[mozdony]]a, 1323 [[személykocsi]]ja és 11 324 [[teherkocsi]]ja volt. Ezekből 186 mozdonyt, 397 személykocsit és 3602 teherkocsit a magyar vonalakhoz tartozóként kezeltek. Az ún. „közös vasutak” erre az elkülönítésre a kiegyezést követően kötelezettek voltak, de a közös üzletvitelt ez nemigen befolyásolta.
