Szerkesztő:Siposben/Ribociklib
A Kisqali márkanév alatt forgalmazott Ribociclib [1] a ciklin D1/CDK4 és CDK6 inhibitora, melyet legfőképpen emlőrák kezelésére használják. [2] Ezenkívül kutatási folyamatok alatt áll más gyógyszer-rezisztens ráktípusokban történő alkalmazása is. [3] A Novartis és az Astrex Pharmaceuticals fejlesztette ki ezt a hatóanyagot. [4]
Orvosi felhasználás
szerkesztésA ribociklibet 2017 márciusában hagyta jóvá az Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerengedélyeztetési Hivatal (FDA).[5] Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2017 augusztusában hagyta jóvá. [6] Az Egyesült Királyságokban a NICE által az NHS-ben 2021 februárjában hagyta jóvá. [1] [7] HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy áttétes emlődaganatok kezelésére aromatáz inhibotorokkal (például letrozollal) kombinálva alkalmazható. [8]
A gyógyszer jóváhagyása szempontjából releváns klinikai vizsgálatban a ribociclib szignifikánsan javította a progresszió nélküli túlélést (PFS), vagyis a rák időtartama nem romlott. A placebót és letrozolt kapó betegeknél a PFS átlagosan 16 hónap volt, míg ribociclib és letrozol alatt a PFS 25 hónap volt a 2017. januári elemzéshez képest. [6] A tanulmány a tervek szerint 2020 szeptemberéig tart.
Mellékhatások
szerkesztésA vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatások a csökkent vérsejtszám, főként a neutropenia (a betegek 75% -ánál, szemben a placebóval kezeltek 5% -ával), de az anaemia is (18% vs. 5%). Gyomor-bélrendszeri rendellenességek is gyakoriak voltak, például hányinger (52% vs. 29%) és hasmenés (35% vs. 22%), csakúgy, mint az alopecia (33% vs. 16%). A gyógyszer emeli a QT-intervallumot és a májenzimeket is ( alanin-transzamináz, aszpartát-transzamináz ). [2] [6]
Interakciók
szerkesztésMivel a ribociklibet főként a CYP3A4 májenzim metabolizálja, ennek az enzimnek a gátlói megnövelik koncentrációját a szervezetben, és fokozhatják a mellékhatásokat és a toxicitást. Ilyen inhibitorok például a ketokonazol és hasonló gombaellenes gyógyszerek, ritonavir, klaritromicin, valamint a grapefruit . Ezzel szemben a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek, például a rifampicin és az orbáncfű csökkenthetik a ribociclib koncentrációját. [2] [6]
Maga a ribociklib mérsékelt vagy erős CYP3A4 inhibitor, ezért növelheti más, ezen anyagcserét folytató gyógyszerek koncentrációját, amint az a midazolámmal kimutatható volt. Számos transzporterfehérjét is gátol, és így elméletileg megzavarhatja más gyógyszerek testben történő transzportját. Felerősítheti más gyógyszerek, például antiaritmiás szerek, klaritromicin és haloperidol QT-megnyúlását is. [2] [6]
A cselekvés mechanizmusa
szerkesztésA ciklinfüggő kinázok (CDK) 4 és 6 olyan enzimek, amelyekről kimutatták, hogy elősegítik a sejtosztódást és a szaporodást mind a normál, mind a rákos sejtekben. Számos rákos sejt olyan rendellenességeket mutatott, amelyek növelik a CDK aktivitását, ami bizonyos tumorszuppresszor gének inaktiválásához vezet. [3] [9]
Ha más gyógyszerekkel, például ALK-val vagy MEK-gátlóval kombinálva alkalmazzák, a ribociclib szinergetikus hatást mutat, ami jobb válaszokat eredményez. [10] [11] Ez megint valószínűleg a jelátviteli utak közötti "áthallás" eredménye. A rákos tumorgenezisben az egyik út egyszerű blokkolása néha "tumor kompenzációt" eredményezhet, ahol a tumor kompenzálja a blokkolt jelátviteli utat más utak felhasználásával a túléléshez. Több út egyidejű blokkolásával úgy gondolják, hogy a tumor kevésbé képes kompenzálni, és gyakran nagyobb tumorellenes választ észlelnek. Kimutatták, hogy a ribociclib más szerekkel kombinációban történő alkalmazása csökkenti az ezen szerekkel szembeni rezisztencia kialakulását. [3] Más szavakkal, a rák gyógyszerrezisztenciájának kialakulása a ribociclib terápiás rendszerhez történő hozzáadásával mérsékelhető.
Farmakokinetika
szerkesztésA bélben felszívódó ribociklib százalékos arányát nem határozták meg. A legmagasabb vérplazma- szintet egy-négy óra múlva érik el; és ismételt adagolás után az egyensúlyi koncentráció körülbelül nyolc nap múlva érhető el. Az ételbevitel nincs hatással a felszívódási arányra. A véráramban a ribociclib körülbelül 70% -a kötődik a plazmafehérjékhez . [2] [6]
Az anyagot elsősorban a CYP3A4, majd ezt követően különféle II. Fázisú enzimek metabolizálják, ami nagyszámú metabolitot eredményez. Azokat, akiknél a vérplazma koncentrációja az emberekben a legmagasabb, CCI284-nek (nem specifikált N- hidroxilációs termék), LEQ803-nak ( N- demetilezési termék) és M1-nek ( glükuronidnak ) nevezik. Valamennyi metabolit elhanyagolható klinikai aktivitással rendelkezik. [2] [6]
A ribociclib enyhén hajlamos a testben felhalmozódni. Átlagosan 32 órás biológiai felezési ideje eliminálódik, főleg (69%) a székleten keresztül, de (23%) a vizelettel is. A változatlan gyógyszer a székletben lévő anyag 17% -át, a vizeletben az anyag 12% -át teszi ki, a többi anyag metabolit. [2] [6]
Kutatás
szerkesztésAs of September 2017[update], ribociclib is in phase II development for several indications, including liposarcoma, endometrial carcinoma and neuroendocrine tumors of the foregut.
Kémia
szerkesztésA ribociklibet tartarát sója formájában használják. Ez kissé higroszkópos, sárga vagy barna kristályos por, amely vizes savakban oldódik. [12]
Lásd még
szerkesztés- Palbociclib, hasonló mechanizmusú és javallatokkal rendelkező gyógyszer
[[Kategória:Piperazinok]] [[Kategória:Pirimidinek]] [[Kategória:Piridinek]] [[Kategória:Lapok ellenőrizetlen fordításokkal]]
- ↑ a b Thousands of breast cancer patients to have routine access to NICE-approved drug combination | News and features | News. NICE. (Hozzáférés: 2021. március 8.)
- ↑ a b c d e f g FDA Professional Drug Information on Kisqali. Accessed 2017-09-08.
- ↑ a b c Samson (2014). „LEE011 CDK Inhibitor Showing Early Promise in Drug-Resistant Cancers”. Oncology Times 36 (3), 39–40. o. DOI:10.1097/01.COT.0000444043.33304.c1.
- ↑ „Novartis LEE011 (ribociclib) granted FDA Priority Review for first-line treatment of HR+/HER2- advanced breast cancer”, Novartis, 2016. november 1.
- ↑ FDA Clears Novartis Kisqali for Combination Breast Cancer Therapy. March 2017
- ↑ a b c d e f g h Kisqali: EPAR – Product Information. European Medicines Agency, 2017. augusztus 31.
- ↑ Life-extending drug for incurable breast cancer approved for NHS use (angol nyelven). the Guardian, 2021. február 26. (Hozzáférés: 2021. március 8.)
- ↑ Ribociclib (Kisqali) | Cancer information | Cancer Research UK. www.cancerresearchuk.org. (Hozzáférés: 2021. március 8.)
- ↑ (2014) „Abstract PR02: LEE011: An orally bioavailable, selective small molecule inhibitor of CDK4/6- Reactivating Rb in cancer”. Molecular Cancer Therapeutics 12 (11_Supplement), PR02. o. DOI:10.1158/1535-7163.TARG-13-PR02.
- ↑ (2014) „A phase 1b/2 study of LEE011 in combination with binimetinib (MEK162) in patients with NRAS-mutant melanoma: Early encouraging clinical activity”. Journal of Clinical Oncology 32 (15 Suppl), 9009. o. DOI:10.1200/jco.2014.32.15_suppl.9009.
- ↑ (2014) „Abstract 1000: Combination CDK4/6 and ALK inhibition demonstrates on-target synergy against neuroblastoma”. Cancer Research 74 (19 Supplement), 1000. o. DOI:10.1158/1538-7445.AM2014-1000.
- ↑ Kisqali: EPAR – Public assessment report. European Medicines Agency, 2017. augusztus 31.