Wikipédia

Voklosporin

Voklosporin
IUPAC-név (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-Ethyl-33-[(1R,2R,4E)-1-hydroxy-2-methylhepta-4,6-dien-1-yl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone
Kémiai azonosítók
CAS-szám 515814-00-3
PubChem 6918486
ChemSpider 5293683
SMILES
O=C1N(C)[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N(C)[C@H](C(=O)N(C)[C@H]1C(C)C)CC(C)C)CC(C)C)C)C)C)CC(C)C)C(C)C)CC(C)C)CC)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C63H111N11O12
Moláris tömeg 1214,646 g·mol−1
Terápiás előírások
Jogi státusz Vénylöteles
Alkalmazás Orális
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

A voklosporin egy kalcineurin-gátló immunszupresszáns ciklikus peptid, ami Lupkynis néven kapható lupus nephritis kezelésére. Ciklosporin származék, azonban hatékonyabb antagonistája a kalcineurinnak, valamint a mellékhatás-profilja is kedvezőbb.

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszerengedélyeztetési Hivatala (FDA) 2021 januárjában,[1] míg az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2022 szeptemberében engedélyezte.[2] A Lupkynis az első kifejezetten lupus nephritis kezelésére törzskönyvezett hatóanyag.

Terápiás felhasználás szerkesztés

A voklosporin a szisztémás lupus erythematosus (SLE) szövődményeként fellépő progresszív glomerulonephritis, a lupus nephritis (LN) kezelésére használt szájon át alkalmazott hatóanyag. A lupus nephritis az SLE-ben szenvedő betegek körülbelül 40%-ban megjelenik, ami könnyen súlyosbodhat végstádiumú veseelégtelenséggé.[3] Az LN kezelésében elsődleges szempont a korai intervenció és a súlyos vesekárosodás megelőzése, ami egy indukciós és fenntartó immunszupresszív terápiával valósítható meg. A különböző nemzetközi irányelvek szerint a terápia célja a proteinuria egy éven belüli jelentős mérséklése, ami a hosszútávú terápia sikerességének indikátora.[4][5]

Engedélyeztetése óta a voklosporin elsővonalbeli szer a lupus nephritis kezelésére kombinációban mikofenolát-mofetillel és alacsony dózisú glükokortikoiddal, ami számos előnnyel rendelkezik a korábban létező terápiákkal szemben, mind a szükséges dózist, a mellékhatásokat és a terápia várható sikerességet tekintve is.[6]

Hatásmechanizmus szerkesztés

Mind a ciklosporin, mind a voklosporin úgy fejti ki immunszupresszáns hatását, hogy a ciklofilin A-val heterodimert képez, ami kalcineurinhoz kötődve gátolja annak kálciumfüggő-foszfatáz aktivitását. A ciklosporinban végrehajtott aminosav csere következtében a voklosporin hatékonyabban gátolja a kalcineurin katalitikus felszínét. A kalcineurin enzimaktivitásának csökkenése két hasznos hatást eredményez. Egyrészt a T-sejtekben a NFAT (Nuclear factor of activated T-cell) defoszforilációjának gátlása a gyulladásos citokinek transzkripcióját akadályozza meg, ami T-sejt inaktivációt eredményez. Másrészt a kalcineurin gátlása a vese szűrőfelületében elhelyezkedő podocitákat is stabilizálja a szinatopodin defoszforilációjának elmaradásával, ami megakadályozza a sejt vázalkotóinak lebontását.

Mind a ciklosporin, mind a voclosporin metabolizmusát a citokróm P450 3A4 enzim végzi, azonban voclosporin bomlási termékeinek vesekárosító hatása kisebb, ami jelentős mértékben hozzájárul a kedvezőbb mellékhatásokhoz.[6]

Mellékhatások szerkesztés

A voklosporin mellékhatás-profilja a többi kalcineurin inhibitorhoz hasonló, ami legtöbbször glomerulus filtrációs ráta (GFR) csökkenésben, nefrotoxicitásban, cukorbetegségben, magas vérnyomásban és fertőzések gyakoriságának növekedésében nyilvánul meg, azonban voklospiron esetében kevésbé súlyos nefrotoxikus eseteket jelentettek a ciklosporinnal szemben.[7]

A leggyakrabban előforduló mellékhatás a GFR csökkenése, amely klinikai kutatások során a résztvevők 26%-nál jelentkezett szemben a placebo kontroll 9%-ával, azonban ezek többnyire enyhe esetek, amik a dózis csökkentésével, vagy a szer szedésének felfüggesztésével visszaállíthatók voltak. A második leggyakrabban jelentkező mellékhatás a vérnyomás emelkedése, ami a voclosporinnal kezelt betegek 19%-nál jelentkezett, szemben a kontroll csoport 9%-ával. A terápia időtartama alatt rendszeres eGFR és vérnyomás monitorozásra van szükség.[6]

Gyógyszeres interakciók szerkesztés

A voklosporin citokróm P450 inhibitor, és mivel ez az enzim felelős a metabolizmusáért interakciók várhatók más CYP450 induktor vagy inhibitor hatóanyagokkal. A CYP450 induktor hatóanyagok (pl.: rifampicin) csökkentik a voclosporin szérum koncentrációját, ezáltal a hatásosságát, míg CYP450 inhibitorok (pl.: ketokonazol) növelik a szérum koncentrációt, ami a nefrotoxikus hatásokat erősíti fel. Interakció azonban a voklosporin és mikofenolát-mofetil között, a ciklosporinnal ellentétben nem áll fenn.[7]

Ellenjavallatok szerkesztés

A voklosporin terápia kontraindikált azon betegeknél, akik eGFR értéke kisebb, mint 45 ml/min/1.73m2, illetve vérnyomásuk magasabb, mint 165/105 Hgmm. A voklosporin szedése kontraindikált erős CYP3A4 inhibitorok, valamint közepes és erős CYP3A4 induktorok együttes alkalmazásával. Súlyos májelégtelenség esetén is kerülni kell a voklosporin használatát. A terápia terhes, illetve szoptató betegek esetében is kerülendő.[6]

Jegyzetek szerkesztés

  1. ↑ Lupkynis FDA Approval History. (Hozzáférés: 2023. július 3.)
  2. ↑ EMA: Lupkynis (angol nyelven). European Medicines Agency, 2022. július 19. (Hozzáférés: 2023. július 3.)
  3. ↑ Almaani, Salem, Brad H. (2017. május 1.). „Update on Lupus Nephritis” (amerikai angol nyelven). Clinical Journal of the American Society of Nephrology 12 (5), 825. o. DOI:10.2215/CJN.05780616. ISSN 1555-9041. PMID 27821390.  
  4. ↑ Hahn, Bevra H., Alan (2012. június 1.). „American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis” (angol nyelven). Arthritis Care & Research 64 (6), 797–808. o. DOI:10.1002/acr.21664. PMID 22556106.  
  5. ↑ Bertsias, George K., Zahir (2012. november 1.). „Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis” (angol nyelven). Annals of the Rheumatic Diseases 71 (11), 1771–1782. o. DOI:10.1136/annrheumdis-2012-201940. ISSN 0003-4967. PMID 22851469.  
  6. ↑ a b c d van Gelder, Teun, Kory (2022. május 4.). „Voclosporin: a novel calcineurin inhibitor for the treatment of lupus nephritis” (angol nyelven). Expert Review of Clinical Pharmacology 15 (5), 515–529. o. DOI:10.1080/17512433.2022.2092470. ISSN 1751-2433.  
  7. ↑ a b Abdel-Kahaar, Emaad (2023. május 1.). „Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Voclosporin” (angol nyelven). Clinical Pharmacokinetics 62 (5), 693–703. o. DOI:10.1007/s40262-023-01246-2. ISSN 1179-1926. PMID 37133755.  
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Voklosporin&oldid=26850265”