Glükokortikoidok

A glükokortikoidok a kortikoszteroidok, azon belül pedig a szteroidhormonok osztályába tartoznak. A glükokortikoidok a glükokortikoid-receptorhoz (GR) kötődnek, mely minden gerinces sejtjében megtalálható. A glükokortikoid név (glükóz + cortex + szteroid) utal szerepére a glükózanyagcserében, a mellékvesekéregben történő szintézisére, illetve szteroid szerkezetére. Szinonimája a glukokortikoid és a glükokortikoszteroid.

Glükokortikoidok

A kortizol szerkezeti képlete.

A glükokortikoidok részei az immunrendszer negatív visszacsatolásának, így csökkentenek bizonyos immunfunkciókat, többek között a gyulladást. Ezért az orvostudományban gyakran alkalmazzák az immunrendszer túlműködése okozta kórképek (például allergiák, asztma, autoimmun betegségek, szepszis) kezelésére. Beleavatkozik a tumorsejtekben zajló abnormális folyamatokba, így nagy dózisban daganatok kezelésére is használják. Limfómák és leukémiák esetén a limfocita-proliferáció gátlására, egyéb esetekben pedig a kemoterapeutikumok mellékhatásainak csökkentésére.

A glükokortikoidok a glükokortikoid-receptorhoz (GR) kötődve fejtik ki hatásukat. Az aktivált GR-komplex a sejtmagban fokozza a gyulladásellenes fehérjék expresszióját (transzaktiváció), és csökkenti a gyulladásos fehérjék expresszióját (transzrepresszió).

A glükokortikoidokat a mineralokortikoidoktól és a szexuálszteroidoktól specifikus receptoruk, célsejtjeik és hatásaik különítik el. A kortikoszteroidok közé tartoznak mind a glükokortikoidok, mind a mineralokortikoidok, mivel mindkettő a mellékvesekéregben termelődik: a glükokortikoidok a zona fasciculatában, a mineralokortikoidok pedig a zona glomerulosában.

A kortizol és a kortikoszteron a legfontosabb emberi glükokortikoidok. Az élethez elengedhetetlen, és számos szív- és érrendszeri, metabolikus, immunológiai és homeosztatikus funkcióval bírnak. Különféle szintetikus glükokortikoidok is léteznek; az orvosi gyakorlatban alkalmazzák ezeket egyrészt pótlásul glükokortikoid-hiányban, másrészt az immunrendszer elnyomására.

Képződés

Szteroidogenezis

A szteroidhormnok a koleszterinből képződnek a mellékvesekéregben.

Zona glomerulosa

A mellékvesekéreg zona glomerulosájában képződnek a mineralokortikoidok. A koleszterint a dezmoláz pregnenolonná alakítja. A pregnenolonból a 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (3-β-HSD) enzim progeszteront készít. A progeszteront a 21-hidroxiláz 11-dezoxikortikoszteronná (DOC) alakítja. A 11-ezoxikortikoszteron a 11-β-hidroxiláz enzim által katalizált reakcióban kortikoszteronná alakul. A kortikoszteront a 18-hidroxiláz 18-hidroxi-kortikoszteronná alakítja. Végül a 18-oxidáz segítségével a 18-hidroxi-kortikoszteronból aldoszteron képződik. A 18-hidroxiláz és 18-oxidáz enzimeket közösen aldoszteron-szintáznak is nevezik. A 11-dezoxikortikoszteron és az aldoszteron a legismertebb mineralokortikoidok.

Zona fasciculata

A mellékvesekéreg zona fasciculatájában képződnek a glükokortikoidok. A 17-ɑ-hidroxiláz enzim a kéreg zona glomerulosájában képződött pregnenolonból 17-hidroxi pregnenolont, míg a progeszteronból 17-hidroxi-progeszteront képez. A 17-hidroxi-pregnenolont a 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz alakítja 17-hidroxi-progeszeronná. A 17-hidroxi-progeszteronból a 21-hidroxiláz enzim 11-dezoxikortizolt készít. A 11-dezoxikortizolt a 11-β-hidroxiláz alakítja kortizollá.

Zona reticularis

A mellékvesekéreg zona reticularisában képződnek a szexuálszteroidok, más néven nemi hormonok. A zona fasciculatában képződött 17-hidroxi-pregnenolon és 17-hidroxi-progeszteron a 17,20-liáz enzim szubsztátjai, amely előbbit dehidroepiandroszteronná(DHEA), utóbbit androsztendionná alakítja. A dehidroepiandroszteront a 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz androsztendionná, a 17-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz pedig androsztendiollá alakítja. Az androsztendion a 17-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz, míg az androsztendiol 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz által katalizált reakcióban alakultesztoszteronná. Az androsztendion és a tesztoszteron is az aromatáz szubsztrátja, mely előbbit ösztronná, utóbbit ösztradiollá alakítja. Az aromatáz aktivitása főleg nőkben jelentős. A tesztoszteront az 5-ɑ-reduktáz alakítja 5-ɑ-dihidro-tesztoszteronná (DHT), mely a férfi nemi hormon leghatékonyabb formája.

Hatások

Immunrendszer és vérképzés

A glukokortikoidok a glukokortikoid-receptorhoz kötődve fejtik ki hatásukat:

• fokozzák a gyulladásellenes fehérjék expresszióját (transzaktiválás).
• csökkentik a gyulladásos fehérjék expresszióját (transzrepresszió).

Növelik vörösvértestek és a vérlemezkék számát. A fehérvérsejtek számát csökkentik. A bazofil és eozinofil granulocyták számának csökkentésével fejtik ki antiallergiás hatásukat. A limfociták számának csökkentésével szupresszálni tudják az immunrendszert. A makrofágok citokintermelésének csökkentésével pedig képesek a gyulladást csökkenteni.

Anyagcsere

A "glükokortikoid" név abból a régi megfigyelésből származik, hogy ezek a hormonok szerepet játszanak a glükózanyagcserében. Éhező állapotban a kortizol számos folyamatot szabályoz, melyek együttesen felelősek a vércukor megfelelő koncentrációjának fenntartásáért.

Perifériás szövetekben katabolikus hatás

• Gátolják a vázizom és a zsírszövet glükózfelvételét a GLUT-4 glükóztranszporterek számának csökkentésével a sejtmembránban.
• Serkentik a zsírszövetben a lipolízist, mely során a neutrális zsírokból glicerin és zsírsavak keletkeznek. A glicerin a glukoneogenezis szubsztrátja lesz, a zsírsavak pedig a β-oxidációban lebontásra kerülnek, és energiát szolgáltatnak.
• A fehérjék proteolízissel történő lebontását serkentik, így glukoplasztikus aminosavakat mobilizálnak, melyek a glukoneogenezis szubsztrátjai lehetnek.

Májban anabolikus hatás

• Serkentik a glukoneogenezist. Ezen az útvonalon glükóz szintetizálódik nem szénhidrát prekurzorokból, például citrátkör-intermedierekből, glukoplasztikus aminosavakból, tejsavból, propionsavból és glicerinből.
• Serkentik a glikogenolízist, mely során a glikogénből glükóz keletkezik.
• Serkentik még a trigliceridszintézist, a fehérjeszintézist, a karbamidciklust és a purinszintézist is.

Fejlődés

Elősegítik a tüdők érését úgy, hogy serkentik a tüdő működéséhez nélkülözhetetlen surfactant faktor termelődését a 2. típusú pneumocytákban. Serkentik a csecsemőmirigy (thymus) érését, majd visszafejlődését. Glükokotikoidok hiányában thymus persistens alakul ki.

Idegrendszer

Yerkes-Dodson-görbe

A glükokortikoidok hatással vannak a hippocampusra, az amygdalára és a frontalis lebenyre. Az adrenalinhoz hasonlóan elősegítik az erőteljes - akár pozitív, akár negatív - érzelmekhez kapcsolódó eseményekről való emlékek létrejöttét. Míg a glükokortikoidok vagy a noradrenalin blokkolása megnehezíti az érzelmileg jelentős információ felidézését.

Ezen kívül a glükokortikoidok hatással vannak a figyelemre és a memóriára. A jelenség a Yerkes-Dodson-görbét követi, amely hasonlít egy fordított U-betűre. Tehát hosszú távú emlékek képzéséhez az az optimális, amikor a glükokortikoid-szint közepesen magas; nagyon magas vagy alacsony értékeknél jelentős csökkenés mutatkozik. A magas glükokortikoid-szint - bár segít az érzelmileg jelentős eseményekre való emlékezésben -, gyakran lerontja az érzelmileg közömbös információra irányuló emlékezőtehetséget, és megnehezíti a már korábban tárolt emlékek felidézését. Glukokortikoid-gyógyszerek hosszú távú alkalmazása esetén csökkenés figyelhető meg mind memória, mind figyelem terén a kezelés ideje alatt és kisebb mértékben utána is. Ennek a betegségnek a neve szteroid demencia szindróma.

Só- és vízháztartás

A glükokortikoidok nagy dózisban mineralokortikoid-hatást idéznek elő. Különböző hámsejtekre hatnak, melyek ennek következtében nátriumiont tartanak vissza, míg kálium- és hidrogéniont szekretálnak. A nátriumion-abszorbcióhoz kapcsoltan nagymértékű víz- és kloridion visszaszívás is történik.

Vérnyomás

A glükokortikoidok felelősek a vérnyomás szinten tartásáért is. Hiányukban csökken az értónus, így előzmény nélküli hirtelen halálhoz vezethet, melyet thymus persistens kísér.

Hatásmechanizmus

Transzaktiváció

A glükokortikoidok céljsejtjeikben a citoszolikus glükokortikoid-receptorhoz (GR) kapcsolódnak. A receptor kezdetben gátló chaperone fehérjével komplexálódva található meg inaktív formában. A glükokortikoid kötődése a receptorhoz a gátló chaperone-fehérjét felszabadítja, és a szteroid-receptor komplex transzlokálódik a sejtmagba. Itt a receptor transzkripciós faktorként felismeri a glükokortikoid-reszponzív elemet, a célgének enhancer-elemét azok promóter régiójában, így szabályozva a génexpressziót. Ez a folyamat transzkripciós aktiváció vagy transzaktiváció néven ismert.

Az így fokozott expressziójú gének által kódolt fehérjék számos funkcióval bírnak, például:

• gyulladásellenes: lipokortin-1, szekretoros leukoproteáz inhibitor, mitogén-aktivált proteinkináz foszfatáz (MAPK-foszfatáz).
• fokozott glukoneogenezis: glükóz-6-foszfatáz, tirozin-aminotranszferáz.

Transzrepresszió

Az előbbivel ellentétes folyamat a transzkripciós represszió vagy transzrepresszió. A klasszikus értelmezés szerint a glükokortikoid-receptor (GR) a DNS egy olyan régiójához kötődik, amelyhez kötődik egy újabb transzkripciós faktor, így megakadályozva a glükokortikoid-receptor aktiváló hatását.

Gyógyszertani hatások

Számos szintetikus glükokokortikoidot - mely közül néhány a kortizolnál is hatékonyabb - fejlesztettek ki terápiás célokra. Ezek mind farmakokinetikában, mind farmakodinamikában különböznek. Mivel a bélben könnyedén felszívódnak, többnyire per os (szájon át) alkalmazzák őket, de használják bőrön helyileg is. Több mint 90%-uk különböző plazmafehérjéhez köt, bár eltérő specificitással. Az endogén glükokortikoidok és néhány szintetikus glükokortikoid nagy affinitással kapcsolódik a transzkortin fehérjéhez, és mindegyik kötődik az albuminhoz. A májban gyorsan lebomlanak szulfáttal vagy glükuronsavval konjugálva, és kiválasztódnak a vizelettel. A glükokortikoidok hatásának erőssége, ideje és mineralokortikoid funkciójuk eltérő. A kortizolt (gyógyszerészeti nevén hidrokortizon) használják alapul a glükokortikoid-hatás összehasonlítására. Az alábbi adatok szájon át keresztüli alkalmazásra érvényesek. A fludrokortizon-acetát és a dezoxikortizon-acetát hivatalosan mineralokortikoidok, de rendelkeznek kismértékű glükokortikoid-hatással.

Kortikoszteroidok hatásának összehasonlítása

Név	Glükokortikoid-hatás	Mineralokortikoid-hatás	Terminális felezési idő (óra)
Kortizol (hidrokortizon)	1	1	8
Kortizon	0.8	0.8	8
Prednizon	3.5–5	0.8	16-36
Prednizolon	4	0.8	16-36
Metilprednizolon	5–7.5	0.5	16-40
Dexametazon	25–80	0	36-54
Betametazon	25–30	0	36-54
Triamcinolon	5	0	12-36
Fludrokortizon-acetát	15	200	24
Dezoxikortikoszteron-acetát	0	20	-

Terápiás alkalmazás

A glükokortikoidokat kis dózisban alkalmazzák mellékvese-elégtelenségben. Sokkal nagyobb dózisban, szájon át vagy inhalálva használják különféle allergiák, gyulladás és autoimmun betegségek kezelésére. Transzplantáció után is adják immunszupresszánsként, hogy megelőzzék az akut rejekciót és a graft-versus-host-betegséget. Azonban nem akadályozzák meg a fertőzéseket, és lassítják a későbbi regenerációt. Az új felfedezések azt mutatják, hatásos szívelégtelenségben is, mivel fokozza a vese reagálását diuretikumokra és natriuretikus fehérjékre.

Fiziológiás pótlás

Bármilyen glükokortikoid adható, amely megközelítőleg akkora glükokortikoid-hatással bír, mint a normális kortizol-termelés. Ez körülbelül 6–12 mg/m²/nap hidrokortizon.

Terápiás immunszupresszió

A glükokortikoidok elnyomják az immunrendszert, legfőképpen limfociták, a B- és T-sejtek számának csökkentésével. Az immunszupresszió az NFκB gátlásán alapul, melyet a B-sejtekben az immunoglobulin κ-láncának regulátoraként azonosítottak. Az NFκB egy transzkripciós faktor, mely serkenti gyulladásos citokinek, immunreceptorok és sejtadhéziós fehérjék transzkripcióját. Így az NFκB gátlása csökkenti az immunrendszer aktivitását.

A glükokokortikoidok elnyomják a sejtes immunválaszt a IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL8 és IFN-γ citokineket kódoló gének transzkripciójának gátlásával. A csökkent citokintermelés csökkenti a T-sejtek proliferációját.

A glükokortikoidok azonban nem csak a T-sejtek proliferációját csökkentik, de azok glükokortikoid-okozta apoptózisához is vezetnek.

A glükokortikoidok a humorális immunválaszt is elnyomják, ezzel humorális immundeficienciát okozva. A B-sejteken az IL-2 és IL-2-receptor csökkent expesszióját okozzák. Ez csökkenti a B-sejtek klonális expanzióját és az aktivált T-limfociták számát.

Gyulladásellenes hatás

A glükokortikoidok a gyulladás okától függetlenül hatásos gyulladáscsökkentők. Elsődlegesen a lipokortin-1-en keresztül hatnak. A lipokortin-1 egyrészt elnyomja a foszfolipáz A2-t, ezzel blokkolva az eikozanoidok hatását; másrészt megakadályoz számos fehérvérsejtekhez köthető gyulladásos eseményt. Más szóval a glükokortikoidok nem csak elnyomják az immunválaszt, de gátolják a gyulladás két fő termékét, a prosztaglandinokat és a leukotriéneket is. A foszfolipáz A2 és a ciklooxigenázok (COX-1, COX-2) szintjén is gátolják a prosztaglandinszintézist, így kifejtve gyulladásellenes hatásukat.

Hiperaldoszteronizmus

A glükokorikoidokat használják a primer hiperaldoszterinizmus (Conn-szindróma) kezelésére, azonban szekunder hiperaldoszterinizmusban hatástalanok.

Rezisztencia

Corticosteroid resistance mechanisms

A glükokortikoidok terápiás alkalmazására való rezisztencia komoly problémát jelenthet. A súlyos asztmás betegek megközelítőleg 25%-a nem reagál a szteroidos kezelésre. Ennek oka lehet genetikai hajam, folyamatos kitétel a gyulladás okozójának (például allergéneknek), glükokortikoidokat kikerülő immunológiai jelenség és farmakokinetikai zavarok.

Mellékhatások

A jelenleg használt glükokortikoid gyógyszerek nem szelektíven hatnak, ezért hosszú távon kárt tehetnek számos egészséges felépítő folyamatban. Ezt megelőzendő sok kutatás folyik, hogy kifejlesszenek szelektíven ható gyógyszereket. A mellékhatások között szerepel:

• Immundeficiencia. A glükokortikoidok csökkentik a neutrofil granulociták, a limfociták, a monociták, a makrofágok számát és a bőr anatómiai gátként való funkcióját. Ez súlyos esetben immundeficienciához vezethet, T-sejt-deficienciával, humorális immundeficienciával és neutropéniával.
• Hiperglikémia a fokozott glukoneogenezis, az inzulinrezisztencia és a károsodott glükóztolerancia következményeként. Ezt az állapotot szteroid diabétesznek nevezik.
• Sérülékeny bőr.
• Negatív kalciumegyensúly a belekben való csökkent kalciumfelszívás miatt.
• Szteroid indukálta osteoporosis. Csökkent csontdenzitás, ennek következményeként csontritkulás, csontnekrózis, fokozott hajlamosság a csonttörésre, lassabb gyógyulás csonttörés után.
• Testsúlynövekedés a megnövekedett zsigeri és törzsi zsírlerakódás (centrális elhízás) és a megnövekedett étvágy következtében.
• Hiperkortizolémia hosszú használat és nagy dózis esetén.
• Memóriakárosodás és figyelemzavar.
• Mellékvese-elégtelenség (hosszú használat után, folyamatos megvonás nélkül).
• Izomleépülés (proteolízis), izomgyengeség, csökkent izomtömeg és -regeneráció.
• Zsírlerakódás az arcon, kapillárisok tágulata a bőrben.
• Lipomatosis az epidurális térben.
• Excitátoros hatás a központi idegrendszerben (eufória, pszichózis).
• Anovuláció, rendszertelen menstruációs ciklus.
• Visszamaradás a növésben, kései pubertás.
• Emelkedett aminosavszint a plazmában, fokozott ureaképzés, negatív nitrogénegyensúly.
• Zöldhályog a megnövekedett szemnyomás miatt.
• Szürkehályog.
• Helyileg szteroidfüggőség.

Nagy dózisban a hidrokortizon (kortizol) és a nagy mineralokortikoid-hatással bíró glükokortikoidok mineralokortikoid-hatást is kiválthatnak. Ezt fiziológiásan a mineralokortikoidok célsejtjeiben meggátolja a kortizol gyors lebontása a 11-β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz 2 által. A mineralokortikoid-hatás só- és vízvisszatartáshoz, hipertenzióhoz, káliumhiányhoz, metabolikus alkalózishoz és az extracelluláris folyadék felszaporodásához vezethet.

Megvonás

A fenti hatások mellett az egy hétnél tovább tartó nagy dózisú szteroidhasználat elnyomja a mellékvesék működését, mivel a kívülről bevitt glükokortikoidok negatív visszacsatolás révén gátolják a hipotalamuszban termelődő kortikotropin-felszabadító hormont (CRH) és az agyalapi mirigyben képződő adrenokortikotrop hormont (ACTH). Ezek fiziológiás körülmények között serkentenék a mellékvesekéreg glükokortikoid-termelését. Hosszas elnyomás során mellékvese-atrófia figyelhető meg, és hónapok telhetnek el a terápia után, mire teljesen visszanyeri funkcióját. A felépülés ideje alatt a páciens stressz hatása alatt mellékvese-elégtelenségre hajlamos. Az elnyomáshoz szükséges dózis és a felépülési idő nagymértékben változik. A klinikai protokollok figyelembe veszik az esetleges mellékvese-szupressziót és a felépüléshez szükséges időt, így minimalizálva a kockázatot a betegre nézve.

Források

• Fonyó Attila: Az orvosi élettan tankönyve. 6. kiadás. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2014. ISBN 978-963-226-504-9
• Szeberényi József: Molekuláris sejtbiológia. 3. kiadás. Dialóg Campus Kiadó, Budapest-Pécs, 2011. ISBN 978-963-9950-54-2

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a Glucocorticoid című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.