Fentanil

fájdalomcsillapító

A fentanil (INN: fentanyl) az egyik legerősebb, klinikai alkalmazásban lévő szintetikus kábító fájdalomcsillapító (analgetikum) és intravénás anesztetikum (narkotikum)[* 1], amely opioid agonista szerként elsősorban a μ-opioid receptorokhoz kötődve fejti ki a hatását.[2] A fentanil a VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben Fentanylum néven hivatalos, a kábítószerek körébe tartozó gyógyszer.[3][4]

Fentanil
IUPAC-név
N-(1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-N-fenil-propánamid
Kémiai azonosítók
CAS-szám 437-38-7
PubChem 3345
DrugBank APRD00347
ATC kód N01AH01, N02AB03
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C22H28N2O
Moláris tömeg 336,471 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Biohasznosíthatóság 92% (transzdermális)
50% (bukkális)
Metabolizmus máj (CYP3A4)
Biológiai
felezési idő
7 óra (3–12 óra)
Fehérjekötés 80-85%
Kiválasztás vizelet
Terápiás előírások
Jogi státusz Schedule II (US)
Terhességi kategória C (US)
Függőségi potenciál közepes – magas
Alkalmazás transzdermális tapasz, intramuszkuláris, intravénás, orális, szublingvális, bukkális

Gyógyszerhatástani besorolás szerkesztés

Hatását és klinikai felhasználását tekintve a fentanil két külön farmakológiai csoportba sorolható szer.[5] Erős fájdalomcsillapító farmakonként az analgetikumok (ezen belül is a major analgetikumok) köréhez tartozó szer, amelyet az erős, különösen elviselhetetlen és rendszerint hosszan tartó fájdalmak enyhítésére használnak (tumoros betegek kezelése, baleseti vagy harctéri sérülések fájdalmának csillapítása stb.).[6] A fentanil használatos még különböző műtéti beavatkozások során általános érzéstelenítőként (anesztetikumként) önmagában vagy más anesztetikumokkal együtt alkalmazva. Ezért a farmakológia az anesztetikumok hatástani csoportjában is tárgyalja a fentanilt.[7]

Hatásmechanizmus szerkesztés

Az opioidokra jellemző, hogy a jelenleg ismert három opioidreceptor-szubtípus (μ, δ, κ) valamelyikéhez kötődve, azokon keresztül fejtik ki a hatásukat. A három szubtípus különböző hatások közvetítéséért felelősek.[2]

A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott opioidok többsége a μ-receptorokhoz kötődik amely kötőhely a fájdalomcsillapító-, eufóriát okozó hatásokért, továbbá a légzőközpontot gátló (légzésdeprimáló) hatásért felelős. Jelen tudásunk szerint ugyancsak a μ-receptorokhoz köthető az opioidiok függőséget azaz dependenciát okozó hatása is. A fentanil molekula szelektíven és nagy affinitással kötődik a µ-receptorhoz, ezért joggal sorolható az opioidok közé, annak ellenére, hogy kémiai szerkezete látszólag eltér a morfin molekula szerkezetétől.[8]

A farmakológiában agonistának nevezik azokat a molekulákat, amelyek bármely receptorhoz kötődve a receptor eredeti endogén ligandjával megegyező fiziológiás választ idéznek elő.[9] A fentanil hatására ez a megállapítás is igaz. Mindezek alapján a fentanil egy szintetikus, opioid agonistának nevezhető farmakon.[2]

Kinetika és metabolizmus szerkesztés

A fentanil molekula eliminációs félideje a szervezetben 3,7 óra, aktív metabolitja nincs. Parenterális[* 2] vagy transzdermális[* 3] alkalmazás során a kezdeti fájdalomcsillapító hatása elég hamar, már 1-2 perc után jelentkezik, majd a csúcshatás 20–30 percig tart. A hatás maximális hossza 30–60 perc – tehát egy viszonylag rövid hatású farmakon.[10] Az eliminációs félidőből látható, hogy a szer hatása már akkor megszűnik, amikor a beadott fentanil jelentős része még a szervezetben található. Az analgetikus hatás viszonylagos rövidsége tehát nem a szer lebomlásával vagy a szervezetből történő kiürülésével magyarázható, hanem annak a molekula nagyfokú lipidoldékonysága az oka.[2] A fentanil kémiai szerkezeténél fogva erősen lipofil anyag és mintegy „beoldódik", felhalmozódik a szervezet zsírban gazdag szöveteiben. Ez gyakorlatilag azt jelenti, hogy a fájdalomcsillapító hatást közvetítő μ-receptorok számára a fentanil „elvész”. A rövid hatástartam elsődleges oka tehát a fentanil molekula áthelyeződése az agyból a szervezet zsírszöveteibe.[* 4] Ez óvatosságra ad okot a klinikai gyakorlatban a szer ismételt használatakor. Többszöri injekció beadása után különös óvatossággal kell eljárni a zsírszövetraktárak telítettsége miatt, mert ebben az esetben nincs áthelyeződés, ezért az előbbiekben ismertetett rövid hatásprofil megváltozhat. Sovány betegekben a fentanil hatása hosszabb, elhúzódóbb lehet, amivel a kezelőorvosnak számolnia kell.[11] Ugyanakkor a fentanil rövid hatásideje problémát jelent a krónikus fájdalmak kezelésében, ahol a betegnél hosszú ideig egyenletesen kell biztosítani az analgetikus hatást. Gyógyszertechnológiai módszerrel (tapaszok alkalmazásával) folyamatos hatóanyagfelszívódást, állandó vérszintet és fájdalomcsillapító hatást lehet biztosítani a beteg számára. A tapaszokat általában 72 óránként cserélik.

 
A hatóanyag folyamatos és lassú felszívódását biztosótó fentanil tapasz amellyel tartós fájdalomcsillapító hatást lehet biztosítani a beteg számára

Terápiás alkalmazás szerkesztés

A fentanil elsődleges klinikai alkalmazási területe a fájdalomcsillapítás de emellett jó szedatívum[* 5] is.[12]

A fájdalomcsillapító hatás tekintetében a fentanil felülmúlja a morfint, amelynél mintegy 100-szor erősebb[* 6] de hátránya, hogy ez a hatás rövidebb ideig (30– 60 perc) áll fenn, mint a morfin esetében.[11] Klinikai gyakorlatban általánosan elfogadott, hogy fájdalomcsillapító hatás tekintetében 0,05–0,1 mg fentanil ekvivalens 1–2 mg morfinnal.[11] Korábban opiát kezelésben nem részesülő betegekben az analgetikus hatás 0,3–1,5 ng/ml fentanil szérumkoncentrációval érhető el.[13] Előzetesen opiat kezelésben részesült betegnél azonban fokozott óvatosságra van szükség, mert esetlegesen kialakult toleranciával (gyógyszer hozzászokással) lehet számolni.[14] Korábban opiát kezelésben nem részesülő betegekben az analgetikus hatás 0,3-1,5 ng/ml fentanil szérumkoncentrációval érhető el. Ha a beteget korábban már kezelték valamilyen opiáttal akkor fennáll annak lehetősége, hogy opiátokkal szembeni tolerancia (gyógyszerhozzászokás) alakult ki és a fentanil szokásos terápiás dózisa már nem elégséges a kellő mértékű fájdalomcsillapításhoz. Ebben az esetben a fentanil dózisát emelni kell de ez a nemkívánatos mellékhatások kockázatát erősen növeli. A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága 2 ng/ml szérumkoncentráció felett nő.[13] A tolerancia kialakulása nagy egyéni különbségeket mutat.

A fentanilt sebészeti beavatkozásoknál általános anesztéziában önmagában vagy az általános anesztézia részeként, annak kiegészítőjeként is alkalmazzák. Előnye, hogy az analgézia mélysége dózisfüggő, és a sebészeti beavatkozás fájdalomküszöbéhez igazítható. A műtét közbeni esetleges túladagolás esetén a fentanil minden hatása, mellékhatása azonnal és teljes mértékben megszüntethető specifikus antagonistával, például naloxonnal, nalorfinnal, vagy levallorfannal.

Morfinra és néhány más gyakran használt opioidra jellemző a hisztaminfelszabadító mellékhatás. Ezek alkalmazásakor a hízósejtekből hisztamin szabadul fel ami a beteg hisztaminérzékenységétöl függően viszketéssel, a bőr kimelegedésével, izzadásával, esetleg vérnyomáscsökkenéssel jár együtt. Előfordulhat, hogy a tünetek súlyossága miatt le kell mondani ezen gyógyszerek alkalmazásáról. Ilyen esetekben térnek át a fentanil használatára, mivel annak – az előbbiekkel ellentétben – nincs hisztaminfelszabadító mellékhatása.

Az intravénás aneszteziológiai technikák egyik fajtája a neurolept analgézia, amelynek gyakori komponense a fentanil.[15] A neurolept analgézia egy olyan általános altatási technika amelyet olyan esetben alkalmaznak, amikor a műtétet végző sebésznek kontaktust kell fenntartani a beteggel a műtét alatt, mint például egyes hallásjavító műtétek, idegsebészeti műtétek, diagnosztikus eljárások. A beavatkozás alatt a beteg nincs ébren, de a sebész egyszerű kérdéseire képes válaszolni vagy utasításainak engedelmeskedni tud.[16] A neurolept analgézia sajátságos állapotát kétféle gyógyszer keverékével – egy neuroleptikummal [* 7] és egy analgetikummal (fentanillal) – lehet elérni amely állapotot a beteg pszichés beletörődés és motoros nyugalma jellemez.[17]

Mellékhatások szerkesztés

Nemkívánatos mellékhatásai hasonlítanak más opioidok hatásaira, beleértve az álmosságot, zavartságot, eufóriát, látászavarokat, hallucinációkat, "narkotikus delíriumot", hányingert, székrekedést, izommerevséget, bélelzáródást, az epevezeték vagy epehólyag rendszertelen összehúzódását, vérnyomásesést, miózist, bradycardiát[* 8], eszméletvesztést, kómát.[13][18] Az opioidokra jellemző és a fentanil esetében is kialakuló légzésdepresszió akár halállal is végződhet.  Tartós alkalmazás esetén függőség kialakulásával kell számolni.[11]

Terhesség és szoptatás szerkesztés

Terhesség alatt a fentanil medikális alkalmazása ellenjavalt de illegális használat (fentanil-abúzus) során előfordul ilyen helyzet. A fentanil szabadon átjut a placentán és az újszülött nagy eséllyel függővé váltan jön a világra, ami a szülés után életveszélyes elvonási tüneteket okozhat nála.[13] A fentaniltól függővé vált újszülöttnek több hétig orvosi kezelésre van szüksége. A fentanil bekerül az anyatejbe is. A vér-agy gát fejletlensége folytán az újszülött központi idegrendszere fokozottan érzékeny a fentanilra, minek következtében a légzésdepresszió jelei mutatkoznak nála már akkor, amikor az anyánál még ez nem tapasztalható.[2]

Fentanil-túladagolás és tünetei szerkesztés

Medikális használat közben viszonylag ritkán – csak, mint orvosi műhiba – fordul elő a beteg fentanillal történő túldozírozása.[19] Illegális használat során azonban nem ritka a „szer” túladagolása amely tipikus mérgezési tünetekkel jár együtt és az így kialakuló életveszélyes állapot azonnali orvosi beavatkozást igényel.[20] A fentanillal visszaélő, illegális szerhasználó nem fájdalomcsillapítás céljából használja a szert, hanem annak egyik elsődleges mellékhatása, az extrém boldogság vagy lelkesedés, a úgynevezett „magas érzés” miatt.[21] A fentanil azonban emellett más tüneteket is okoz, nagyobb dózisokban, álmosságot, szedációt és zavartságot, eszméletvesztést légzésdepressziót, légzés leállást és végül fulladásos halált.[13] A fentanil mintegy százszor erősebb hatású farmakon, mint a morfin. A szokásos klinikai dózisa 0,05–0,1 mg.[22] Ilyen kicsi mennyiséget pontosan kidozírozni, megsaccolni többnyire „utcai” körülmények között rendkívül nehéz. További problémát jelent, hogy az illegális forrásból beszerzett fentanil változó tisztaságú és néha az 50%-ot sem éri el ami a szemmel történő „kimérést” tovább nehezíti.[23][24][25]

 
2 mg fentanil amely nemcsak „magas érzést” de halált is okozhat

A többnyire kommunikációra képtelen, túldozírozott, fentanilmérgezett szerhasználó tünetei a következők:

- extrém álmosság
- gyenge pulzus
- eszméletvesztés
- lassú légzés
- fulladásos hangok (a légzés leállhat)
- beszűkült pupilla (tűhegy pupilla)
- nyirkos, hideg bőr
- lila körmök
- kék ajak

Illegális felhasználás szerkesztés

A fentanillal kapcsolatos illegális felhasználás alatt a fentanil-abúzust kell érteni, vagyis annak nem gyógyítás célzatú, önkezű adagolással történő használatát, melynek egyedüli célja a szerhasználó hangulatának, tudatának, pszichés státuszának a befolyásolása. A fentanillal való visszaélés az 1970-es évek közepén kezdődött az Egyesült Államokban majd az esetek száma gyorsan emelkedett és használata lassan átterjedt az Egyesült Királyságra majd az egész európai kontinensre is. Ezzel párhuzamosan a túladagolás következtében meghaltak száma is meredeken emelkedett, mígnem a fentanil a 21. század egyik legtöbb problémát okozó, hivatalosan kábítószernek minősített abúzus szerévé vált.[26] Bár a közmédiában a fentanil-használattal és túladagolással kapcsolatos bulvárhírek azt sugallják, hogy a fentanil illegális használatában elsősorban az USA (és Kanada [27]) érintett de a tények és a frissülő statisztikák azt mutatják, hogy az európai kontinens is gyorsan felzárkózik a tengerentúli statisztikákhoz.[28][29][30] Ezt a látszatot tovább erősíti az a gyakorlat, hogy az USA statisztikája nyitottabb, gyorsabban frissül, és könnyebben hozzáférhető, mint az öreg kontinensé.[31]

A kábítószer-élvezők a fentanilhoz általában a morfin vagy méginkább a heroin helyettesítése okán nyúlnak.[32] Az euforikus hatás tekintetében nincs jelentős különbség e három abúzusszer között. A fentanil általában két forrásból kerül az „utcára” a kábítószerek feketepiacára. Kisebb mennyiségben törvénytelen úton a legális felhasználással rendelkező intézményekből (egészségügyi intézmények, rendelők, kórházak, gyógyszertárak) és lényegesen nagyobb mennyiségben az illegálisan működő kémiai laborokból. A szert terjesztő kábítószerárusuk szempontjából a fentanilnak nagy előnye a gyengébb heroinnal szemben, hogy az előállítása viszonylag egyszerű és a terítési és szállítási útvonala is rövidebb, mint az opioidoké.[33] A laborokban történő kémiai szintézissel eleve kihagyható a máktermesztés, az ópium előállítás, morfin extrahálás igen hosszú – és sok tekintetben kockázatos – országhatárokon átívelő folyamata. Ez nyilvánvalóan kockázatmentesebbé teszi az egyébként is erősebb hatású fentanilt.[34] [35]


„Kínai fehér” ("China-White") név alatt heroin helyettesítésére alfentanillal és 3-metilfentanillal együtt, elsősorban kínai és észak-koreai laboratóriumokból kerül az USA-ba.

Készítmények szerkesztés

  • Dolforin tapasz (Richter Gedeon)
  • Durogesic tapasz (Janssen-Cilag)
  • Effentora tabletta (Teva)
  • Fentanyl Sandoz Mat tapasz (Sandoz)
  • Fentanyl-Ratiopharm tapasz (Teva)
  • Fentanyl-Richter injekció (Richter Gedeon)
  • Instanyl orrspray (Takeda Pharma)
  • Matrifen tapasz (Takeda Pharma)
  • PecFent orrspray (Kyowa Kirin)



Megjegyzések szerkesztés

  1. A magyar köznyelvben a narkotikum szóhasználat erősen eltér annak orvosi és gyógyszerészi jelentésétől, és tévesen kábítószereket értenek alatta. Ezzel szemben a medicina terminológiája általános érzéstelenítőket ért narkotikumok alatt amelyek nem szükségszerűen kábítószerek (pl. éter). A fentanil egy speciális eset, mert általános érzéstelenítőként narkotikumnak tekinthető miközben társadalmi veszélyessége folytán a kábítószerek körébe tartozó szer is.[1]
  2. A tápcsatorna megkerülésével.
  3. Bőrön át tapasz formájában.
  4. Az ilyen áthelyeződést nevezi a farmakokinetika redisztribúciónak.
  5. Szedatívum: A mentális relaxáció fokozására és a fizikai aktivitás iránti vágy csökkentésére használt gyógyszer.
  6. Egyes szerzők a fentanil és morfin fájadalomcsillapító hatásának összehasonlításakor eltérő adatokat adnak meg amely 50–400-szoros érték között változik.
  7. Neuroleptikumok: olyan gyógyszerek amelyek az érdeklődés csökkenésével járó jellegzetes nyugalmi állapotot, beletörődő magatartást eredményeznek, de még nagyobb dózisban sem váltanak ki alvást – tehát nem altatók.
  8. Bradycardia jelentése: lassú szívverés.

Jegyzetek szerkesztés

  1. Gyires K., Fürst Zs.: A farmakológia alapjai, Budapest, Medicina Könyvkiadó Zrt., 2011. 2. kiadás, 400. oldal, ISBN 978 963 226 324 3
  2. a b c d e Brunton, L.L.: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York, McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2006. 11. kiadás, 571–572. oldal, ISBN 0-07-142280-3
  3. https://ogyei.gov.hu/az_orszagos_gyogyszereszeti_intezet_ogyi_ph_hg_viii_12008_sz_kozlemenye_az_europai_gyogyszerkonyv_60_kotetenek_hatalybalepeserol/
  4. 66/2012. (IV. 2.) Korm. rendelet a kábítószerekkel és pszichotrop anyagokkal, valamint az új pszichoaktív anyagokkal végezhető tevékenységekről, valamint ezen anyagok jegyzékre vételéről és jegyzékeinek módosításáról: https://net.jogtar.hu/jogszabaly?docid=A1200066.KOR
  5. Knoll József: Gyógyszertan. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 4. átdolgozott kiadás, 86 és 116. oldal ISBN 963 240 021 6
  6. Smith, C. M., Reynard, A. M.: Textbook of Pharmacology. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W. B. Saunders Company, 1992. 245–246. oldal, ISBN 0-7216-2442-1
  7. Kalant H. R., Roschlau W. H. E.: Principles of Medical Pharmacology. New York, Oxford, Oxford University Press, 1998. 6. kiadás, 275. oldal, ISBN 0-19-510024-7
  8. Gyires K., Fürst Zs.: A farmakológia alapjai, Budapest, Medicina Könyvkiadó Zrt., 2011. 2. kiadás, 477. oldal, ISBN 978 963 226 324 3
  9. Smith, C. M., Reynard, A. M.: Textbook of Pharmacology. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W. B. Saunders Company, 1992. 16. oldal, ISBN 0-7216-2442-1
  10. Minneman, K. P. Wecker, L. W. :Brody's human farmacology; Molecular to Clinical, Elsevier Mosby, 4. kiadás, 1998. 381. oldal. ISBN 0-323-03286-9
  11. a b c d Gyires K., Fürst Zs.: A farmakológia alapjai, Budapest, Medicina Könyvkiadó Zrt., 2011. 2. kiadás, 501. oldal, ISBN 978 963 226 324 3
  12. Smith, C. M., Reynard, A. M.: Textbook of Pharmacology. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W. B. Saunders Company, 1992. 210. oldal, ISBN 0-7216-2442-1
  13. a b c d e C. F. Ramos-Matos, K. G. Bistas, W. Lopez-Ojeda: Fentanyl. StatPearls. StatPearls Publishing, 2024. Jan. Bookshelf ID: NBK459275. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459275/
  14. Karlsen AP, Pedersen DM, Trautner S, Dahl JB, Hansen MS: Safety of intranasal fentanyl in the out-of-hospital setting: a prospective observational study. Annals of Emergency Medicine, 2014. 63 (6): 699–703.
  15. Szekeres László: Orvosi gyógyszertan. Budapest, Medicina Könyvkiadó, 1980. 170. oldal ISBN 963-240-111-5
  16. Gyires K., Fürst Zs.: A farmakológia alapjai, Budapest, Medicina Könyvkiadó Zrt., 2011. 2. kiadás, 418. oldal, ISBN 978 963 226 324 3
  17. Kalant H. R., Roschlau W. H. E.: Principles of Medical Pharmacology. New York, Oxford, Oxford University Press, 1998. 6. kiadás, 292. oldal, ISBN 0-19-510024-7
  18. Smith, C. M., Reynard, A. M.: Textbook of Pharmacology. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W. B. Saunders Company, 1992. 245. oldal, ISBN 0-7216-2442-1245
  19. Fentanyl patches: preventable overdose. Prescrire Int. 2010. 19(105):22-25. Review.
  20. M. M. Jeffery, M. Stevens, G. D’Onofrio, E. R. Melnick: Fentanyl-Associated Overdose Deaths Outside the Hospital. N Engl J Med . 2023. 389(1): 87–88.
  21. H. Hitner, B. Nagle, M. B. Kaufman, H. Ariel, Y. Peimani-Lalehzarzadeh: Pharmacology; An Introduction. McGraw Hill LLC, 2022. 8. kiadás, 235–236. oldal. ISBN 978-1-260-59794-3
  22. H. Hitner, B. Nagle, M. B. Kaufman, H. Ariel, Y. Peimani-Lalehzarzadeh: Pharmacology; An Introduction. McGraw Hill LLC, 2022. 8. kiadás, 254. oldal. ISBN 978-1-260-59794-3
  23. Walter K. : Fentanyl Overdose. The Journal of the American Medical Association, 2023. 329 (2): 184.
  24. Kuczyńska K, Grzonkowski P, Kacprzak Ł, Zawilska JB.: Abuse of fentanyl: An emerging problem to face. Forensic Sci Int. 2018. 289:207-214. Review.
  25. Spencer MR, Warner M, Bastian BA, Trinidad JP, Hedegaard H.: Drug Overdose Deaths Involving Fentanyl. Natl Vital Stat Rep. 2019. 68(3):1-19.
  26. Drug Enforcement Administration,Diversion Control Division, Drug & Chemical Evaluation Section: Fentanyl, January 2023.
  27. https://www.canada.ca/en/health-canada/services/publications/healthy-living/evolution-fentanyl-canada-11-years.html
  28. Uusküla A, Talu A, Vorobjov S, Salekešin M, Rannap J, Lemsalu L, Jarlais DD.: The fentanyl epidemic in Estonia: factors in its evolution and opportunities for a comprehensive public health response, a scoping review. Int J Drug Policy. 2020 Jul; 81:102757.
  29. Claridge H, Williams BD, Copeland CS.: A deadly trend in fentanyl fatalities (England, 1998-2017). Br J Clin Pharmacol. 2020 Mar; 86(3):437-444.
  30. Rock KL, Lawson AJ, Duffy J, Mellor A, Treble R, Copeland CS.: The first drug-related death associated with xylazine use in the UK and Europe. J Forensic Leg Med. 2023 Jul; 97:102542.
  31. https://www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/fentanyl_en
  32. Stanley, T. H. The history and development of the fentanyl series. J. Pain Symptom Manag.7, S3–S7 (1992).
  33. Schuyler A. Chambers, Jenna M. DeSousa, Eric D. Huseman, and Steven D. Townsend: The DARK Side of Total Synthesis: Strategies and Tactics in Psychoactive Drug Production. ACS Chem Neurosci. 2018. Oct 17; 9(10): 2307–2330.
  34. United States Drug Enforcement Administration: Fentanyl Dealer Pleads Guilty in Federal Court. https://www.dea.gov/press-releases/2023/01/30/fentanyl-dealer-pleads-guilty-federal-court
  35. Di Trana A, Del Rio A.: Fentanyl analogues potency: what should be known. Clin Ter. 2020 Sep-Oct; 171(5):e412-e413.