A zidovudin (ZDV), más néven azidotimidin (AZT) retrovírusok – elsősorban a HIV – elleni gyógyszer. A nukleozid-analóg reverz transzkriptáz gátlók (NRTI) kategóriájába tartozik, a timidin analógja.

Zidovudine.svg
Zidovudine-3D-balls.png
Zidovudin
IUPAC-név
1-[(2R,4S,5S)-4-azido-5-(hidroximetil)oxolán-2-il]-5-metilpirimidin-2,4-dion[1]
Kémiai azonosítók
CAS-szám 30516-87-1
PubChem 35370
ChemSpider 32555
DrugBank DB00495
KEGG D00413
ATC kód J05AF01
Gyógyszer szabadnév zidovudine
Gyógyszerkönyvi név Zidovudinum
SMILES
O=C/1NC(=O)N(\C=C\1C)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](\N=[N+]=[N-])C2)CO
InChI
1/C10H13N5O4/c1-5-3-15(10(18)12-9(5)17) 8-2-6(13-14-11)7(4-16)19-8/ h3,6-8,16H,2,4H2,1H3,(H,12,17,18)/t6-,7+,8+/m0/s1
StdInChIKey HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N
UNII 4B9XT59T7S
ChEMBL 129
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C10H13N5O4
Moláris tömeg 267,242 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Biohasznosíthatóság közel teljes felszívódás, 60–70%-os biohasznosulás
Metabolizmus máj
Biológiai
felezési idő
0.5–3 óra
Fehérjekötés 30–38%
Kiválasztás vese
Terápiás előírások
Jogi státusz receptköteles
Terhességi kategória C (US)
B3 (AU)
Alkalmazás szájon át

A Zidovudin 2007 óta szerepel az Egészségügyi Világszervezet által kiadott nélkülözhetetlen gyógyszerek listáján,[2] mely az alapellátást biztosító egészségügyi egységek minimális gyógyszerkészletét tartalmazza.

TörténeteSzerkesztés

Régóta ismert, hogy a madarakban előforduló rák többségét retrovírusok okozzák, mivel azonban nem volt ellenük hatékony szer, ez az információ nem jutott ki a klinikák falai közül. Az első retrovírus elleni szerek az 1950–60-as években jelentek meg, és megkezdődött a kutatás a madárvírusok emberi analógjainak elkülönítésére, majd megfelelő gyógyszerek kifejlesztésére ellenük. A cél az univerzális rák elleni gyógyszer megtalálása volt. Az erőfeszítések az 1970-es években tetőztek.

Az AZT-t 1964-ben állította elő Jerome Horwitz az USA Egészségügyi Intézetének[3] megbízásából. Kiderült azonban, hogy a szer nem elég hatékony az egerek tumorja ellen. 1974-ben Wolfram Ostertag észrevette, hogy az AZT hat a Friend murine leukémia-vírus ellen (egerekben található retrovírus).

A rák elleni univerzális csodafegyver elképzelése végül elbukott.

Az 1950-es években még azt hitték, hogy a rákbetegségek többségét a környezetben található retrovírusok okozzák, mai becslések szerint azonban az emberi rák kb. 10–20%-áért felelősek. A kutatások ezzel együtt sokat segítettek a rák megismerésében és retrovírusok elleni szerek gyors kifejlesztésében. Utóbbiak később hasznosnak bizonyultak a HIV ellen.

HIV-kezelésSzerkesztés

1984-ben, nem sokkal annak megerősítése után, hogy az AIDS-et a HIV okozza, a Burroughs-Wellcome Company (BW; ma GlaxoSmithKline[4]) megkezdte a kutatást a betegség kezelésére. A reverz transzkriptáz enzimre összpontosítottak, mely a retrovírusok szaporodását teszi lehetővé.

Ezzel egyidőben az USA Rákkutató Intézete (NCI[5]) egy ettől független programot indított a HIV kezelésére. A két intézet együttműködése keretében a BW 11 vegyületet küldött a NIC-nek. Az egyikről, a „BW A509U”-ról 1985 elején a NIC kimutatta, hogy in vitro hatásos a HIV ellen. Néhány hónappal később a BW-vel együttműködve az NCI-nél megkezték a klinikai vizsgálatok első fázisát, melyek eredménye arra utalt, hogy a szer biztonságosan adható HIV-fertőzötteknek, és jelentősen növeli a CD4-fehérjék számát. (A CD4-szám csökkenése a betegség előrehaladásának jelzője.)

A randomizált kontrollcsoportos klinikai vizsgálatot követően még 1985-ben a BW szabadalmat nyújtott be az AZT-re. 1987 elején az FDA[6] jóváhagyta a szer HIV és AIDS elleni használatát. A szer hatékonyságának felfedezése és a jóváhagyás között mindössze 25 hónap telt el, ami egyedülállóan rövid a modern gyógyszerkutatásban.

HIV-megelőzésSzerkesztés

Az AZT – más szerekkel együtt alkalmazva – nagymértékben csökkenti a HIV-fertőzés veszélyét jelentős vírus-kitettség esetén (pl. ha valaki tudottan HIV-fertőzött személy injekciós tűjét használta).

Az óvintézkedések részeként az AZT ajánlott szer a magzat fertőzésének megelőzésére HIV-fertőzött anya esetén. Kezelés nélkül a magzatok kb. 25%-a fertőződik meg, míg AZT-s kezelés esetén a szám 8%-ra csökkenthető, ha az AZT-t terhesség alatt, szüléskor és a csecsemőnek adják 6 hétig a születés után. 1994–1999 között, amikor az anya-csecsemő fertőzés megelőzésének ez volt az elsődleges módja, az AZT kb. 1000 csecsemő HIV-fertőződését akadályozta meg. Azóta megfelelő szerek kombinációjával, császármetszéssel és a szoptatás elhagyásával ez az arány 1–2%-ra csökkent.

HatásmódSzerkesztés

Az AZT a reverz transzkriptáz enzimet gátolja. Ez az enzim a retrovírusokban található, és arra szolgál, hogy a vírus az RNS-formában tárolt génjeit bejuttassa a gazdaszervezet DNS-ébe. Az így fertőzött sejt osztódásakor már a vírus génjeit tartalmazó DNS-t adja tovább.

 
AZT kapszula és injekció formájában

A DNS négyféle nukleozidból álló hosszú lánc, melyek foszforsavon keresztül kapcsolódnak egymáshoz. A nukleozid-analóg gyógyszerek egyrészt gátolják az RNS→DNS átalakítást, másrészt olyan, nukleozidhoz hasonló molekulát csempésznek a vírus által létrehozandó DNS-be, melyek nem tudnak lánccá kapcsolódni.

A nukleozid két részből áll: nukleobázisból (az AZT esetén ez a timin: a 6 atomos, két nitrogénatomot tartalmazó gyűrű az ábrán), és dezoxiribózból (az 5 atomos, oxigént tartalmazó gyűrű a hidroxilcsoportos oldallánccal), amelynek a 3-as és 5-ös szénatomon levő hidroxilcsoportja alkot észtert egy-egy foszforsavmolekulával.

Az AZT esetén a dezoxiribóz 3-as szénatomjához azidocsoport (N3) kapcsolódik. Ez lipofillé (zsírokban jól oldódóvá) teszi a molekulát, mely így könnyebben diffundál át a sejtfalon. A sejbeli enzimek 5′-foszfáttá alakítják a molekulát, amellyel a már felépített DNS-lánchoz tud kapcsolódni. A 3-as szénatomon azonban nincs hidroxilcsoport, így nem tud észtert alkotni másik foszforsav-molekulával, ezért a lánc nem tud továbbépülni.

Az AZT a DNS-polimeráz enzimre is hat, így a normál sejtosztódást is gátolja (ebből következnek a mellékhatások), de a tapasztalatok szerint kb. 100-szor kevésbé, mint a vírus reverz transzkriptáz enzimjét.

MellékhatásokSzerkesztés

Az AZT-nek komoly mellékhatásai vannak: anaemia (vérszegénység: a vörös vértestszám csökkenése), csontvelőkárosodás okozta neutropenia és leukopénia (fehérvérsejtszám csökkenés), hepatotoxicitás (a gyógyszer által okozott májkárosodás), szívizom- és izombántalom. Ezek különböző okokra vezethetők vissza: a mitokondriális DNS számának csökkenése, a mitokondriumbeli γ-DNS-polimeráz érzékenysége, a timidin-trifoszfát csökkenése, oxidatív stressz, a sejtek közötti L-karnitin mennyiségének csökkenése, az izomsejtek programozott sejthalála.

Az izomsejtek károsodása visszafordítható a kezelés befejezésével. A vörös vértestek számának szaporodása eritropoietinnel segíthető elő. A máj glükuronizációja indometacinnal, acetilszalicilsavval (Aszpirin) és trimetoprimmel (Sumetrolim) gátolható. Ezek a szerek csökkentik a mellékhatásokat ill. az AZT toxicitását.

Kevésbé súlyos mellékhatások: hányinger, hányás, a testzsír eloszlásának megváltozása, alvászavarok, étvágytalanság.

Ritka, de súlyosabb mellékhatások: a kéz- és lábköröm elszíneződése, hangulatváltozás, a kéz és láb viszketése vagy zsibbadása. A komoly allergiás reakciók ritkák.

RezisztenciaSzerkesztés

Az AZT nem öli meg a vírust, csak lassítja a szaporodását, ezzel a betegség előrehaladását. Ismételt AZT-kezelés esetén a vírus képes a reverz transzkriptáz enzimjének a mutációjára, így egyre nagyobb rezisztencia alakul ki. Éppen ezért a ziduvodint más NRTI-gyógyszerekkel (vagy más típusú retrovírus elleni szerekkel) együtt alkalmazzák.

KészítményekSzerkesztés

  • Apo-Zidovudine
  • Azidothymidine
  • Aztec
  • Compound S
  • Novo-Azt
  • Retrovir
  • Zidovudine EP III

Gyógyszerkombinációk:

  • Combivir (Lamivudine + Zidovudine)
  • Trizivir (Abacavir sulfate + Lamivudine + Zidovudine)

JegyzetekSzerkesztés

  1. Zidovudine. PubChem Public Chemical Database. NCBI. (Hozzáférés: 2011. április 10.)
  2. WHO Model List of Essential Medicines, 17th edition (March 2011) (PDF). World Health Organization, 2011. March. (Hozzáférés: 2011. július 28.)
  3. National Institutes of Health hivatalos honlap
  4. GlaxoSmithKline hivatalos honlap
  5. National Cancer Institute hivatalos honlap
  6. U.S. Food and Drug Administration hivatalos honlap

ForrásokSzerkesztés

További információkSzerkesztés

Kapcsolódó szócikkekSzerkesztés

FordításSzerkesztés

  • Ez a szócikk részben vagy egészben a Zidovudine című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel.