Főmenü megnyitása
Komplexben lévő dihidroxi-aceton-kináz nem hidrolizálható ATP- analóggal (AMP-PNP). Koordinátái: PDB ID: 1UN9.[1]

Biokémiában a kináz egy enzim, mely a foszfátcsoport átvitelét katalizálja egy magas energiaszintű, foszfátcsoport átadására képes molekuláról egy meghatározott szubsztrátra. Ez a folyamat a foszforiláció. Az átészteresítés során egy foszforilált szubsztrát és egy defoszforilált koenzim keletkezik, pl. ADP. Az ezzel ellentétes folyamatot defoszforilációnak nevezzük, ilyenkor a foszforilált szubsztrát elveszíti a foszfátcsoportját, átadva azt egy ADP molekulának (a szubsztrát tehát ekkor defoszforilált állapotba kerül, az ADP-ből pedig ATP keletkezik). A foszforiláció és defoszforilácó két egymással ellentétes folyamat, a glikolízisben is mindkettő megjelenik, a folyamatsorban összesen négy ilyen reakció figyelhető meg.[1][2][3] A kinázok a foszfotranszferázok egy nagyobb családjába tartoznak. Nem összetévesztendőek a foszforilázokkal, amik szervetlen foszfátcsoport átadását katalizálják, sem a foszfatázokkal, melyek a foszfátcsoport eltávolításában vesznek részt. Az adott molekula foszforilációs állapota is (legyen az fehérje, lipid vagy szénhidrát) befolyásolja az enzim aktivitását, reakciókészségét és más molekulákhoz való kötődési képességét. Így a kinázok elengedhetetlen szerepet töltenek be a metabolizmusban, sejtszignalizációs folyamatokban, poszttranszlációs módosításokban, sejten belüli transzportfolyamatokban, szekréciós és számos más folyamatban, vagyis az emberi szervezet működésének nagyon fontos összetevői.

Biokémia és funkcionális jelentőségSzerkesztés

 
Egy kináz által katalizált általános reakció

A kinázok egy magas energiaszintű molekula (pl. ATP) és egy szubsztrát közötti foszfátrész átvitelében közvetítenek. Szükség van ezekre az enzimekre a reakció stabilizálásához, a foszfoanhidrid-kötés nagy energiatartalma miatt. A kinázok a foszforilcsoportot és a szubsztrátjukat a megfelelő helyre irányítják az aktív centrumukon belül, ezáltal felgyorsul a reakció. Emellett gyakran pozitív töltésű aminosav-maradványokat is felhasználnak, melyek elektrosztatikusan stabilizálják az átmeneti állapotot azáltal, hogy kölcsönhatásba lépnek a negatívan töltött foszfátcsoportokkal. Más kinázok az aktív helyük részét képező kofaktorok segítségével koordinálják a foszfátcsoportokat. A proteinkinázok katalitikusan aktív (kanonikus) vagy pszeudokinázoknak tekinthetőek, ugyanis az evolúció során egy vagy több olyan katalitikus aminosavat is elvesztettek, melyek az ATP enzimen való elhelyezésében vagy hidrolízisében vettek részt.[4] Azonban a kinázok és a pszeudokinázok is fontos jelátviteli modulátorok, így jelentős terápiás célpontokat is jelentenek.[5]

A kinázokat széles körben használják jelek továbbítására, valamint sejtek komplex folyamatainak szabályozására. A reakcióban résztvevő molekulák foszforilációja serkentheti és gátolhatja az aktivitásukat, illetve szabályozhatja a más molekulákkal való kölcsönhatásukat is. A foszforiláció és defoszforiláció azonban enzimeken (így pl. kinázokon) is végbe mehet, ezek az aktivitásukat befolyásolják, vagyis ,,ki-be kapcsolják" őket. A kinázokban fellépő mutáció teljes vagy részleges funkcióvesztéshez vezet, ami rákot[6] és más betegségeket idézhet elő, beleértve például a leukémiát, neuroblasztómát, gliablasztómát,[7] 14-es típusú spinocerebelláris ataxiát és különféle agammaglobulinémiát.[8]

Történet és osztályozásSzerkesztés

Az első fehérjét, mely ATP felhasználásával egy másik protein foszforilációját katalizálta, Gene Kennedy figyelte meg 1954-ben. Ekkor írt le egy májban található enzimet, mely a kazein foszforilációját katalizálja. 1956-ban Edmond H. Fischer és Edwin G. Krebs fedezte fel a kapcsolatot a foszforiláz a és foszforiláz b között. Ezek az enzimek csak egy foszfátcsoportban különböznek egymástól, tehát foszforilációval és defoszforilációval egyik a másikba alakíthatóak.[9] Azt a kinázt, mely a csoport átvitelében részt vesz, és foszforiláz b foszforilációjával foszforiláz a-t hoz létre, foszforiláz-kináznak nevezték el. Évekkel később az első kinázkaszkádot is azonosították, mely során a protein-kináz A (PKA) foszforilálta a foszforiláz-kinázt. Ugyanebben az időben figyelték meg, hogy a foszforiláció inhibíciót is eredményezhet, a glikogén-szintáz enzim PKA általi foszforilációja ugyanis gátlást eredményezett, az enzim inaktiválódott. 1969-ben Lester Reed észrevette, hogy a piruvát-dehidrogenáz foszforilációval inaktív formába kerül. Ez a felfedezés volt az első bizonyíték arra, hogy a foszforiláció a glikogén-anyagcserén kívül már metabolikus útvonalakban is szabályoz. Ugyanebben az évben fedezte fel Tom Langan, hogy a PKA a H1 hisztonfehérjét is foszforilálja, mely arra engedett következtetni, hogy ez a folyamat nemcsak enzimfunkcióval rendelkező fehérjéket szabályoz. Az 1970-es évek felfedezései között szerepeltek a kalmodulin-függő proteinkinázok, illetve az a meglátás, hogy egy fehérje több aminosava is foszforilálható lehet. Az 1990-es éveket a proteinkináz-kaszkádok évtizedeként tartják számon. Ekkor ismerték meg ugyanis a MAPK/ERK jelutat, a JAK-kinázokat (a protein tirozin kinázok családját) és a PIP3-függő kinázkaszkádot.[10]

A kinázokat szubsztrátjuk milyenségétől függően sorolják a következő nagyobb csoportokba: proteinkinázok, lipidkinázok, szénhidrátkinázok. Széleskörűen elterjedtek, a baktériumoktól kezdve a penészgombákon és férgeken át az emlősökig számos fajban találkozhatunk velük.[11] Több mint ötszáz különböző kinázt azonosítottak az emberben,[1] diverzitásuk és szignalizációban betöltött szerepük érdekes tanulmányi tárgyat képeznek. Különböző más kinázok kisebb molekulákra hatnak. A specifikus kinázokat gyakran a szubsztrátjuk után nevezik el. A proteinkinázok sokszor több szubsztrátot kötnek magukhoz, illetve egy molekula több enzim szubsztrátját is képezheti. Emiatt a proteinkinázok az aktivitásukat szabályozó molekuláról kapják a nevüket (pl. kalmodulin-függő proteinkináz). Néha ezek alcsoportokra is bonthatóak, mert számos izoenzimforma létezik. Például az I-es és II-es típusú ciklikus AMP-függő proteinkinázoknak megegyezik a katalitikus alegyégük, de a regulátor (szabályozó) alegységük, mely a cAMP-t köti, már különböző.[12]

ProteinkinázokSzerkesztés

 
Szignáltranszdukciós utak áttekintése. A fehérjék között számos kináz látható, beleértve a proteinkinázokat (pl. MAPK és JAK) és a lipidkinázok (pl. PI3K) is.

A proteinkinázok fehérjékre hatnak, foszforilálva őket a szerin, treonin, tirozin vagy hisztidin aminosavaikon. A foszforiláció számos módon módosíthatja egy fehérje működését. Növelheti vagy csökkentheti az aktivitását, stabilizáhatlja vagy megjelölheti mint lebontandó molekulát, meghatározott sejtkompartmentbe irányíthatja, kölcsönhatást létesíthet más fehérjékkel vagy megszüntetheti azt. A kinázok többségét a proteinkinázok teszik ki, és széles körben tanulmányozzák.[13] Ezek a kinázok a foszfatázokkal egyetemben fontos szerepet töltenek be a fehérje- és enzimszabályozásban, valamint a sejtszignalizációban.

Számtalan példa van a kovalens módosításokra, melyeket a sejten belüli fehérjék végzik, és a foszforiláció is a kevés reverzibilis kovalens módosítás egyike. Ez az észrevétel magyarázatot adott a fehérjék foszforilációjának szabályozó mivoltára. Tehát a fehérjefunkciók szabályozására rengeteg lehetőség van, tekintve, hogy az allosztérikus szabályozás mellett még a különféle kovalens módosítások is beleszólhatnak a folyamatokba. Edwin Krebs a Hopkins-emlékelőadásában azt állította, az evolúció során az allosztérikus szabályozás elsősorban a sejten belüli szignálmolekulák felfogására alakult ki, míg a foszforiláció a sejten kívüli jelekére. Ez az ötlet összefüggésbe hozható azzal a ténnyel, hogy fehérjefoszforiláció gyakrabban figyelhető meg eukarióta sejtek esetében a prokarióta sejtekhez képest, ugyanis a komplexebb sejttípusnak a külső jelek szélesebb skálájára kell válaszolnia.[12]

Ciklin-dependens kinázokSzerkesztés

Fő lap: Ciklin-dependens kinázok

A ciklin-dependens kinázok (avagy Cdk-k) egy sejtciklus szabályozásában résztvevő kinázcsoport. Fehérjék szerin és treonin aminosavain történik a foszforiláció, de ahhoz, hogy a Cdk-k aktiválódjanak, először egy ciklin fehérjéhez kell kapcsolódniuk.[14] A különböző ciklinek specifikus Cdk-khoz kötődnek, mindegyik a sejtciklus különböző pontjain szabályoz. A foszforilációs állapot is kritikus tényező a Cdk-k aktivitása szempontjából, ugyanis ezek más kinázok (mint a Cdk-aktiváló kináz) és foszfatázok (pl. Cdc25) szabályozása alá tartoznak.[15] Miután a Cdk aktiválódott, és foszforilálta az adott fehérjét, olyan folyamatok játszódnak le, melyek következtében a sejtciklus egy adott szakaszból egy következőbe léphet. Legismertebb feladatuk tehát a sejtciklus szabályozása, de a transzkripcióban (RNS-szintézisben), metabolikus folyamatokban és még más sejtfolyamatokban is fontos szerepet játszanak.[16]

A sejtosztódás szabályozásában betöltött kulcsfontosságú szerepük miatt a rákos sejtekben gyakran hibás Cdk-k találhatóak. A bennük végbement mutáció kontrollálatlan sejtnövekedéshez vezet, a ciklus felgyorsul, így rövid idő alatt sok új sejt képződik. Cdk-mutáció figyelhető meg a limfómában, a mellrákban, a hasnyálmirigytumorban és atüdőrákban. Ennek következtében kifejlesztett Cdk-inhibitorokkal kezelhető a rákos megbetegedések egy része.[17]

Mitogén-aktivált proteinkinázokSzerkesztés

A MAP-kinázok (MAPK-k) a szerin-treonin kinázok egy családja, melyek számos extracelluláris növekedési faktorra válaszolnak. A növekedési hormon és az inzulin például mitogénstimuláló hormonok, melyek hatására beindul a MAPK-sejtút. A receptorszintű aktiválás egy szignalizációs kaszkádot indít el, mely során a Ras GTP-áz enzim a GDP foszforilációját katalizálja, GTP-t eredményezve. Ezután a Ras aktiválja a Raf kinázt (más néven MAPKKK-t), ami aktiválja a MEK-et (MAPKK-t), a MEK pedig a MAPK-t (ERK-t), mely utóbbi a transzkripciós és transzlációs folyamatokban szabályoz. Míg a RAF és a MAPK szerin-treonin kinázok, a MAPKK a tirozin-treonin kinázok közé tartozik.

 
Különböző mitogén szignálok indítják be a MAPK jelátviteli utat, ezáltal elősegítik a sejtnövekedést, valamint a differenciációt egy kinázkaszkádon keresztül.

A MAPK közvetlenül és közvetett módon is képes szabályozni a transzkripciós faktorokat. Fő célpontjait képezik a következők: ATF-2, Chop, c-Jun, c-Myc, DPC4, Elk-1, Ets1, Max, MEF2C, NFAT4, Sap1a, STATs, Tal, p53, CREB és Myc. A MAPK a transzlációba is beleszólhat azáltal, hogy foszforilálja az S6-kinázt a riboszóma nagy alegységében, mindemellett a MAPK jelátviteli út korábbi szakaszainak komponenseit is foszforilálhatja, beleértve a Ras-t, Sos-t és magát az EGF-receptort is.[18]

A MAPK-sejtútnak nagy szerepe lehet a rák kialakulásában, így ez egy klinikailag is jelentős folyamatsor. Kontrollálatlan sejtosztódás, majd tumor is kialakulhat; a jelátviteli úton belül bekövetkező mutációk ugyanis megváltoztatják annak a sejtdifferenciációra, a proliferációra (sejtosztódásra), a túlélésre és az apoptózisra gyakorolt hatását, melyek mindegyike érintett a különböző ráktípusok kialakulásában.[18]

LipidkinázokSzerkesztés

A lipidkinázok lipideket foszforilálnak a sejt plazmamembránjában és a belső membránrendszerben. A rájuk került foszfátcsoportok megváltoztathatják a lipid reakcióképességét, lokalizációját, illetve a jelátvitelben is fontos szerepet játszhatnak.

Foszfatidilinozitol-kinázokSzerkesztés

 
Az inzulin receptorhoz való kötődése lehetővé teszi, hogy a PI3-kináz a membránhoz kapcsolódjon, ahol foszforilálhatja a PI-lipideket.

A foszfatidilinozitol-kinázok a foszfatidilinozitolokat foszforilálják, és ezáltal olyan molekulák keletkeznek, mint a foszfatidilinozitol-3,4-biszfoszfát (PI(3,4)P2), foszfatidilinozitol-3,4,5-trifoszfát (PIP3),és a foszfatidilinozitol-3-foszfát (PI3P). A kinázok közé tartozik a foszfoinozitid-3-kináz (PI3K), a foszfatidilinozitol-4-foszfát-3-kináz és a foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszfát-3-kináz is. A foszfatidilinozitol foszforilációs állapota jelentős szerepet játszik a sejtszignalizációban, mint például az inzulin-jelátviteli útban, az endo- és exocitózisban, valamint más szállítási folyamatokban is.[19][20] Ezeknek a kinázoknak, például a PI3K-nak, a mutációja rákot vagy inzulinrezisztenciát okozhat.[21]

A kináz enzimek nukleofilebbé teszik az inozitolok hidroxilcsoportját, gyakran egy aminosavoldalláncot felhasználva általános bázisként, mely deprotonálja a hidroxilcsoportot, és ezáltal a foszfátcsoport könnyebben hozzákötődik, vagyis nő a reakciósebesség. Ez látszik a lenti ábra mechanizmusán is, egy ATP és egy foszfatidilinozitol reakciójában. A ,,B"-ként jelölt bázis az enzim egy aminosavának az oldallánca, a foszfátdonor az ATP, mely a foszfátcsoportját a foszfatidilinozitolnak adja át.[22] Termékként végül egy foszfatidilinozitol-3-foszfát és egy ADP keletkezik. Az enzimek (gyakran fémionokkal) abban is segítenek a két molekulának, hogy megfelelő térhelyzetben találkozzanak, a reakciót még gyorsabbá téve.[22]

 
A foszfatidilinozitol-3-kináz mechanizmusa. Az ATP és a foszfatidilinozitol egymással reagál egy általános bázis (B) segítségével, így végül foszfatidilinozitol-3-foszfát és ADP keletkezik.

SzfingozinkinázokSzerkesztés

A szfingozinkinázok (SK) olyan lipidkinázok, melyek a szfingozin szfingozin-1-foszfáttá (S1P) alakulását katalizálják. A szfingolipidekről általánosságban elmondható, hogy ezek mindenütt előforduló membránlipidek. Aktivációja után a szfingozin-kináz a citoszolból a sejthártyára vándorol, ahol az ATP vagy GTP terminális foszfátcsoportja a szfingozinra kerül. A szfingozin-1-foszfát az S1P-receptorhoz (vagyis egy GPCR-receptorhoz) kapcsolódva G-proteinek által közvetített jelutakat szabályoz. A folyamatsor végén felszabaduló szignál intracelluláris effektorokat aktivál, például ERK-kat, Rho GTP-ázt, Rac GTP-ázt, PLC-t és AKT/P13K-t, de rögtön a célmolekulán is kifejtheti a hatását. A szfingozin-1-foszfát közvetlenül gátolja a hiszton-deacetilázok működését. Ezzel szemben a defoszforilált állapotú szfingozin elősegíti az apoptózist, vagyis meghatározza a sejt sorsát, ezért különösen fontos, hogy megértsük a szfingozin-kinázok szabályozását. A kutatások azt mutatják, hogy szerepük lehet a rákos sejtek növekedésében is, mert elősegítik a sejtosztódást, és az SK1 (a szfingozin-kinázok egy típusa) magas koncentrációban van jelen bizonyos rákos sejtekben.

Két szinfozin-kináz található egy emlős sejtben, az SK1 és az SK2. Az SK1 specifikusabb, mint az SK2, és az expressziós mintázatukban is különböznek egymástól. Az SK1 a tüdőben, a lépben és a leukocitákban fejeződik ki, míg az SK2 a vesében és a májsejtekben expresszálódik. Mivel részt vesznek a sejt túlélési, proliferációs, differenciációs és gyulladási folyamatainak szabályozásában, kemoterápiás kezelések alapját képezhetik a kinázinhibitorok.[23]

SzénhidrátkinázokSzerkesztés

Az emlősök jelentős részénél a szénhidrátok nagy mértékben lefedik a szükséges napi kalóriabevitelt. Ahhoz, hogy a szervezet energiát nyerhessen ki belőlük, először monoszacharidokra kell őket bontania, hogy beléphessenek az anyagcsere-folyamatokba. A kinázok majdnem minden metabolikus útban fontos szerepet töltenek be. A fent látható ábra a glikolízis lépéseit mutatja be. Négy kináz által katalizált reakció látható rajta, ebből kettő valóban foszforilációval jár (a másik két esetben defoszforiláció történik, de az enzimek elnevezése során a velük megegyező, azonban ellentétes irányú reakciókat vették figyelembe.)

Hexo/glükokináz: Mindkét kináz a glükóz-glükóz-6-foszfát átalakulást katalizálja ATP felhasználásával, viszont a glükokináz specifikus a glükózra, csak a májsejtben található meg, és a glükóz-6-foszfát allosztérikusan nem gátolja, mint ahogy az a hexokináz esetében megfigyelhető. Ez a reakció a glikolízis első és egyben elkötelező lépése, hiszen a foszfátcsoport-áthelyezéssel a glükóz a sejten belül marad a negatív töltés következtében.[24] A hexokináz génjében történő mutáció hexokináz-deficienciához vezethet, ami (nem spherocytosis okozta) hemolitikus anémiát idézhet elő.[25]

Foszfofruktokináz: A fruktóz-6-foszfátból fruktóz-1,6-biszfoszfát keletkezik. Az átalakulás a fent említett reakcióhoz hasonlóan irreverzibilis, így az enzim működése is erősen szabályozott. A magas ATP- és citrátszint allosztérikusan gátolja, a foszfofruktokináz II- és AMP-szint emelkedése pedig serkenti a működését. Az előbbi molekulák nagyobb mennyisége azt jelenti, hogy a glikolízis fokozottan vagy megfelelően működik, az utóbbi pedig azt közvetíti, hogy a sejtnek több energiára, tehát fokozott glikolízisre van szüksége. A foszfofruktokináz nem megfelelő működése következtében foszfofruktokináz-deficiencia, másnéven Tauri-betegség alakul ki. Ez egy glikogénraktározási betegség, a fokozott izommunka izomkárosodást okozhat.[26]

Egyéb kinázokSzerkesztés

 
A riboflavinkináz aktív centrumához kötődő termékek: FMN (balra), ADP (jobbra). Az enzim koordinátái: PDB ID: 1N07.[27]

A kinázok a fehérjéken, lipideken és szénhidrátokon kívül számos más molekulán is kifejthetik hatásukat. Néhány, mint a nukleozid-foszfát-kinázok és a nukleozid-difoszfát-kinázok nukleinsavak (DNS, RNS) reakcióját katalizálják.[28] Kinázok szubsztrátja lehet még például a kreatin, 3-foszfoglicerát, riboflavin, dihidroxi-aceton vagy sikimisav is.

RiboflavinkinázSzerkesztés

A riboflavinkinázok a riboflavin foszforilációját katalizálják, melynek következtében flavin-mononukleotid (FMN) jön létre. A riboflavin az enzimhez kötődik, majd az ATP-hez kapcsolódik, végül pedig már csak a foszfátcsoport marad a molekulán. Kétszeresen pozitív töltésű kationok segítenek a nukleotid koordinálásában.[29] Az általános mechanizmus a lenti ábrán látható.

 
A riboflavinkináz által katalizált reakció mechanizmusa

A riboflavinkinázok fontos szerepet töltenek be az enzimműködésekben, az FMN ugyanis kofaktorként funkcionál, emellett pedig a flavin-adenin-dinkuleotid (FAD) prekurzor-molekulája, mely szintén jelentős mennyiségű enzim kofaktora. Vannak olyan kinázok, melyek mindkét reakció katalizálására képesek, azaz a riboflavin-FMN és az FMN-FAD átalakulásban is segédkeznek.[30] Ezek a kinázok a jövőben segíthetnek a stroke megelőzésében, valamint annak kezelésében.[31] Egerek esetében megfigyelték, hogy fertőzés során is érintettek lehetnek, változásokat idézve elő a riboflavin metabolizmusában.[32]

TimidinkinázSzerkesztés

A timidinkináz a nukleozidkinázok egyike, mely a nukleozidok foszforilációjáért felelős. A timidinből így timidin-monofoszfát (dTMP) keletkezik ATP molekula felhasználásával. A foszfátcsoport timidinre való átvitele segít a nukleotidok szintjének szabályozásában, de ugyanez figyelhető meg más nukleotidok esetében is.

 
Timidin-kináz által katalizált reakció összefoglalva.

A dTMP molekula keletkezése után egy másik kináz, a timidilétkináz segít annak tovább foszforilálásában, létrehozva a dTDP molekulát. A nukleotid-difoszfát-kináz által jön létre a timidin-trifoszfát (dTTP), mely a DNS-szintézisben kerül felhasználásra. Emiatt a timidinkináz aktivitása szorosan összefügg a sejtciklussal, illetve tumormarkerként is használják a laborkémiában,[33] így prognózist is lehet ez alapján készíteni.[34] A timidinkináz génjében bekövetkező mutáció a mitokondriális depléciószindróma kialakulását okozhatja, ami már kisgyermekkorban halálhoz vezet.[35]

JegyzetekSzerkesztés

  1. a b c Manning G, Whyte DB, et al. (2002). "The protein kinase complement of the human genome". Science. 298 (5600): 1912–1934. doi:10.1126/science.1075762. PMID 12471243
  2. "Kinase". TheFreeDictionary.com
  3. "History of ATP research milestones from an ATP-related chemistry". Nobelprize.org.
  4. Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (2014). "Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease". Trends in Cell Biology. 24 (9): 489–505. doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008. PMID 24818526.
  5. Foulkes DM, Byrne DP and Eyers PA (2017) Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets. Future Med Chem. 9(2):245-265
  6. Samarasinghe, Buddhini. "Hallmarks of Cancer 1". Scientific American.
  7. Bleeker, FE; Lamba, S; Zanon, C; Molenaar, RJ; Hulsebos, TJ; Troost, D; van Tilborg, AA; Vandertop, WP; Leenstra, S; van Noorden, CJ; Bardelli, A (26 September 2014). "Mutational profiling of kinases in glioblastoma". BMC Cancer. 14: 718. doi:10.1186/1471-2407-14-718. PMC 4192443. PMID 25256166.
  8. Lahiry, Piya; Torkamani, Ali; Schork, Nicholas J.; Hegele, Robert A. (January 2010). "Kinase mutations in human disease: interpreting genotype–phenotype relationships". Nature Reviews Genetics. 11 (1): 60–74. doi:10.1038/nrg2707. PMID 20019687.
  9. Krebs, EG (Jul 5, 1983). "Historical perspectives on protein phosphorylation and a classification system for protein kinases". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 302 (1108): 3–11. doi:10.1098/rstb.1983.0033. PMID 6137005.
  10. Corbellino, M; Poirel, L; Aubin, JT; Paulli, M; Magrini, U; Bestetti, G; Galli, M; Parravicini, C (Jun 1996). "The role of human herpesvirus 8 and Epstein-Barr virus in the pathogenesis of giant lymph node hyperplasia (Castleman's disease)". Clinical Infectious Diseases. 22 (6): 1120–1. doi:10.1093/clinids/22.6.1120. PMID 8783733.
  11. Scheeff, Eric D.; Bourne, Philip E. (2005). "Structural Evolution of the Protein Kinase–Like Superfamily". PLoS Computational Biology. 1 (5): e49. doi:10.1371/journal.pcbi.0010049. PMC 1261164. PMID 16244704.
  12. a b Krebs, EG; Tan, ST; Carrow, DJ; Watts, MK (Oct 1985). "The phosphorylation of proteins: a major mechanism for biological regulation. Fourteenth Sir Frederick Gowland Hopkins memorial lecture". Biochemical Society Transactions. 13 (5): 813–20. doi:10.1042/bst0130813. PMID 2998902.
  13. Manning, G; Whyte, DB; Martinez, R; Hunter, T; Sudarsanam, S (Dec 6, 2002). "The protein kinase complement of the human genome". Science. 298 (5600): 1912–34. doi:10.1126/science.1075762. PMID 12471243.
  14. Harper, J. W.; Adams, P. D. (August 2001). "Cyclin-Dependent Kinases". Chemical Reviews. 101 (8): 2511–2526. doi:10.1021/cr0001030.
  15. Karp, Gerald (2010). Cell and molecular biology : concepts and experiments (6th ed.). Hoboken, NJ: John Wiley. ISBN 9780470483374.
  16. Lim, S.; Kaldis, P. (16 July 2013). "Cdks, cyclins and CKIs: roles beyond cell cycle regulation". Development. 140 (15): 3079–3093. doi:10.1242/dev.091744. PMID 23861057.
  17. Canavese, Miriam; Santo, Loredana; Raje, Noopur (1 May 2012). "Cyclin dependent kinases in cancer: Potential for therapeutic intervention". Cancer Biology & Therapy. 13 (7): 451–457. doi:10.4161/cbt.19589. PMID 22361734.
  18. a b Garrington, TP; Johnson, GL (Apr 1999). "Organization and regulation of mitogen-activated protein kinase signaling pathways". Current Opinion in Cell Biology. 11 (2): 211–8. doi:10.1016/s0955-0674(99)80028-3. PMID 10209154.
  19. Sun, Yue; Thapa, Narendra; Hedman, Andrew C.; Anderson, Richard A. (June 2013). "Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate: Targeted production and signaling". BioEssays. 35 (6): 513–522. doi:10.1002/bies.201200171. PMC 3882169. PMID 23575577.
  20. Heath, CM; et al. (2003). "Lipid Kinases Play Crucial and Multiple Roles in Membrane Trafficking and Signalling" (PDF). Histology and Histopathology. 18: 989–998. doi:10.14670/HH-18.989. PMID 12792909.
  21. Cantley, Lewis C (2012). "PI 3-kinase and disease". BMC Proceedings. 6 (Suppl 3): O2. doi:10.1186/1753-6561-6-S3-O2.
  22. a b Miller, S.; Tavshanjian, B.; Oleksy, A.; Perisic, O.; Houseman, B. T.; Shokat, K. M.; Williams, R. L. (25 March 2010). "Shaping Development of Autophagy Inhibitors with the Structure of the Lipid Kinase Vps34". Science. 327 (5973): 1638–1642. doi:10.1126/science.1184429. PMC 2860105. PMID 20339072.
  23. Neubauer, Heidi A.; Pitson, Stuart M. (November 2013). "Roles, regulation and inhibitors of sphingosine kinase 2". FEBS Journal. 280 (21): 5317–5336. doi:10.1111/febs.12314. PMID 23638983.
  24. Ádám Veronika (szerk.): Orvosi biokémia. Budapest, Medicina Könyvkiadó, 2006. ISBN 9632429028
  25. "Nonspherocytic hemolytic anemia due to hexokinase deficiency".
  26. "Phosphofructokinase Deficiency Glycogen Storage Disease".
  27. Bauer, S; Kemter, K; Bacher, A; Huber, R; Fischer, M; Steinbacher, S (Mar 7, 2003). "Crystal structure of Schizosaccharomyces pombe riboflavin kinase reveals a novel ATP and riboflavin-binding fold". Journal of Molecular Biology. 326 (5): 1463–73. doi:10.1016/s0022-2836(03)00059-7. PMID 12595258.
  28. Pratt, Donald Voet, Judith G. Voet, Charlotte W. (2008). Fundamentals of biochemistry : life at the molecular level (3rd ed.). Hoboken, NJ: Wiley. ISBN 9780470129302.
  29. Karthikeyan, S; Zhou, Q; Osterman, AL; Zhang, H (Nov 4, 2003). "Ligand binding-induced conformational changes in riboflavin kinase: structural basis for the ordered mechanism". Biochemistry. 42 (43): 12532–8. doi:10.1021/bi035450t. PMID 14580199.
  30. Galluccio, M; Brizio, C; Torchetti, EM; Ferranti, P; Gianazza, E; Indiveri, C; Barile, M (Mar 2007). "Over-expression in Escherichia coli, purification and characterization of isoform 2 of human FAD synthetase". Protein Expression and Purification. 52 (1): 175–81. doi:10.1016/j.pep.2006.09.002. PMID 17049878.
  31. Zou, YX; Zhang, XH; Su, FY; Liu, X (Oct 2012). "Importance of riboflavin kinase in the pathogenesis of stroke". CNS Neuroscience & Therapeutics. 18 (10): 834–40. doi:10.1111/j.1755-5949.2012.00379.x. PMID 22925047.
  32. Brijlal, Sangeetha; Lakshmi, A. V; Bamji, Mahtab S.; Suresh, P. (9 March 2007). "Flavin metabolism during respiratory infection in mice". British Journal of Nutrition. 76 (3): 453. doi:10.1079/BJN19960050.
  33. Aufderklamm, S; Todenhöfer, T; Gakis, G; Kruck, S; Hennenlotter, J; Stenzl, A; Schwentner, C (Mar 2012). "Thymidine kinase and cancer monitoring". Cancer Letters. 316(1): 6–10. doi:10.1016/j.canlet.2011.10.025. PMID 22068047.
  34. Topolcan, Ondrej; Holubec, Lubos (February 2008). "The role of thymidine kinase in cancer diseases". Expert Opinion on Medical Diagnostics. 2 (2): 129–141. doi:10.1517/17530059.2.2.129. PMID 23485133.
  35. Gotz, A.; Isohanni, P.; Pihko, H.; Paetau, A.; Herva, R.; Saarenpaa-Heikkila, O.; Valanne, L.; Marjavaara, S.; Suomalainen, A. (21 June 2008). "Thymidine kinase 2 defects can cause multi-tissue mtDNA depletion syndrome". Brain. 131 (11): 2841–2850. doi:10.1093/brain/awn236. PMID 18819985.

FordításSzerkesztés

  • Ez a szócikk részben vagy egészben a Kinase című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel.