Szerkesztő:Lji1942~huwiki/Programozott sejthalál

A programozott sejthalál (angolul:PCD, programmed cell death) vagy apoptózis a többsejtű élőlények egyedfejlődése során fölöslegessé vált sejtek genetiakailag mehatározott pusztulása. Teljes vagy részleges elmaradása akár az élettel összeegyeztethetelen súlyoságú fejlődési rendellenességeket is okozhat.

A sejthalál főbb fajtái:

• Sejtpusztulás
  • károsító tényezők hatására jön létre, nincs genetikailag programozott fejlődéstani jelentősége
  • általában egy sejtcsoportot érint
  • membránok károsodnak, a sejt megduzzad és felszakad
  • genny keletkezik

• Apoptózis :
  • genetikailag meghatározott módon
  • egy sejtet érint
  • sejt zsugorodik, DNS és a maganyag lebomlik, a sejtalkotók és a citoplazma feldarabolódik (apoptótikus test), a membrán ép marad
  • szervek formálása, lebontott sejtek anyagait újra felhasználja a szervezet, az elhalt sejtek is ellátnak egyes feladatokat (pl elszarusodó laphám)

Sejtpusztulás a szervezet védekező mechanizmusai során

A szervezeten belül vannak olyan sejtek, amelyeknek az a feladata, hogy elpusztítsák a külső fertőzés – vírus, baktérium stb. – által megtámadott, vagy az elöregedő sejteket. Ezeket a sejteket "natural killer" ("természetes gyilkos"), rövidítve NK sejteknek hívjuk. Ezek képesek azonosítani az életképtelen vagy megváltozott (irreverzibilisen károsodot, tumoros, vírussal fertőzött sejteket), és ezeket elpusztítani. fő|Immunológia Naponta sok millió sejt pusztul el bennünk azért, mert belsejébe vírus jutott. Ezek a sejtek egy genetikailag kódolt mechanizmus segítségével képesek elpusztítani saját magukat, ún. „öngyilkosságot” követnek el.

• Autofágia, vagy citoplazmikus sejthalál

Ha az elpusztult sejteket valami oknál fogva – akár túlságosan nagy számuk miatt, akár a takarításra képes sejtek (fagociták) csökkent száma vagy hiányos működése miatt – a szervezet nem tudja teljes mértékben, eltakarítani, akkor ezek a sejtek szétesnek és elhalt területek vagy körülirt tályogok keletkeznek.

A programozott sejthalálvagy apoptózis (PCD, programmed cell death) a többsejtű élőlényekben lévő fölöslegessé vált sejt „öngyilkossága”.

A sejthalál főbb fajtái:

• Sejtpusztulás
  • károsító tényezők hatására
  • általában egy sejtcsoportot érint
  • membránok károsodnak, a sejt megduzzad és felszakad
  • genny keletkezik

• Apoptózis :
  • genetikailag meghatározott módon
  • egy sejtet érint
  • sejt zsugorodik, DNS és a maganyag lebomlik, a sejtalkotók és a citoplazma feldarabolódik (apoptótiku test), a membrán ép marad
  • szervek formálása, lebontott sejtek anyagait újra felhasználja a szervezet, az elhalt sejtek is ellátnak egyes feladatokat (pl elszarusodó laphám)

A szervezeten belül vannak olyan sejtek, amelyeknek az a feladata, hogy elpusztítsák a külső fertőzés – vírus, baktérium stb. – által megtámadott, vagy az elöregedő sejteket. Ezeket a sejteket "natural killer" ("természetes gyilkos"), rövidítve NK sejteknek hívjuk. Ezek minden egyes sejttől megkérdezik a jelszót, a személyi számot, ami egy a sejt felszínén megjelenő és mindig újratermelődő fehérje, mely csak arra az egyetlen emberre, élőlényre jellemző és senki másra. Ha ez eleve hiányzik, vagy a sejt már képtelen újratermelni, akkor ezt a sejtet elpusztítják. Ha a szervezetbe idegen sejtek, például baktériumok jutnak, akkor amennyiben a szervezet tudja, mivel a korábbi fertőzés során már "megtanulta", a védekezés módját, a betolakodót gyorsan felismeri és elpusztítja. Így működik az immunrendszer, ami életünk minden percében megvéd minket a környezetünkben jelen levő fertőző baktériumokkal, vírusokkal szemben. Naponta sok millió sejt pusztul el bennünk azért, mert belsejébe vírus jutott. Ezek a sejtek egy genetikailag kódolt mechanizmus segítségével képesek elpusztítani saját magukat, ún. „öngyilkosságot” követnek el.

• Autofágia, vagy citoplazmikus sejthalál

Ha a pusztulásra ítélt sejteket valami oknál fogva – akár túlságosan nagy számuk miatt, akár a takarításra képes sejtek (természetes gyilkos sejtek) csökkent vagy hiányos működése miatt – a szervezet nem tudja teljes mértékben, például phagocytosis segítségével, eltakarítani, akkor ezek a sejtek szétesnek és gyulladás keletkezik.

A programozott sejthalál kutatása kiemelt területe a biológiának, amit az is jelez, hogy a 2002-es orvosi Nobel-díjat fonálférgek programozott sejthalálának vizsgálatáért kapta Sydney Brenner és kutatócsoportja.

Apoptózisnak (aktív sejtelhalásnak) (görögül: απόπτωσις: apo –tól, -től, ptosis – esés; "hulló levelek") a biológia területén a programozott sejthalál egyik változatát nevezzük. Az apoptózis normális fiziológiás válaszreakció specifikus „öngyilkos” szignálokra vagy a „túlélő” szignálok hiányára. Nélküle nem működne az egyedfejlődés mechanizmusa.

Kutatása

Egy egér májsejtjének apoptózisa. Az elhaló sejt nyíllal jelölve

Az elmúlt évtizedek fontos kutatási területévé vált a programozott sejthalál és főleg ennek egyik formája, az apoptózis mechanizmusának tanulmányozása. A programozott sejthalál fontos szerepet játszik a soksejtű élőlények egyedfejlődésében (ontogenezis) és az immunrendszer működésében. A fiziológiás sejtelhalás nagy része apoptózissal zajlik, de az aktív sejthalálnak, illetve ennek zavarainak a patológiás folyamatok lefolyásában is jelentős szerepe van, például neurodegeneratív kórképek, autoimmun betegségek, AIDS, daganatos megbetegedések esetében.

A folyamat első definíciója és az apoptózis elnevezés két patológus, Kerr és Wyllie nevéhez fűződik, akik in vivo megfigyelték, hogy az elhalt sejtek jellegzetes és egységes morfológiát mutatnak. A természetes sejthalál eme folyamatát egy görög hasonlattal jellemezték, mint "ahogyan a levelek hullanak le a fáról". Ezzel párhuzamosan fejlődésbiológusok (Horvitz, Brenner és Sulston, 2002 Nobel-díj) megfigyelték, hogy egy fonálféreg-faj, Caenorhabditis elegans bizonyos sejtcsoportja „programozottan” elpusztul a fejlődés egy kijelölt időpontjában, és az ennek szabályozásásban résztvevő specifikus géneket is azonosították.

Az apoptózis feladata

Egy egérből származó máj festett metszete. Jól látszódik az elhaló sejt

A sejtek elpusztítása

Az apoptózis bekövetkezhet, ha a sejtet olyan károsodás éri, amit nem lehet kijavítani, vagy ha vírussal fertőzött, illetve ha különböző, végzetes stressznek, mint például éhezésnek van kitéve. Más körülmények, így pl. a DNS-t károsító ionizáló sugárzások, kemikáliák, toxinok is előidézhetik a folyamatot, kiváltva a p53 gén expresszióját. A sejthalál utasítása származhat magától az érintett sejttől, jöhet a sejt környezetéből, illetve az immunrendszer sejtjeitől. Az utóbbi esetben a folyamat célja a fertőzött sejt elpusztítása, s így a kórokozó terjedésének meggátolása.

A sejthalál fontos feladatot lát el a rákos folyamatok megakadályozásában. Ha a sejt nem képes az apoptózisra, köszönhetően mutációknak, vagy egyéb biológiai gátlásnak, akkor korlátlan szaporodásnak indul, tumort képezhet.

A sejtszám állandóságának biztosítása

A felnőtt szervezetben a sejtek száma gyakorlatilag állandó szinten van . Ezt az osztódó és az elpusztuló sejtek azonos aránya szabja meg. (A sejtszám felnőtt szervezetben 60 milliárd, ezeknek naponta ezredrésze pusztul el.) Ha egy sejt elpusztul pótolni kell, a szervezet igyekszik fenntartani a viszonylagos belső egyensúlyt, mind a sejtek száma, mind a szervezet működése (homeosztázis) tekintetében. Az egyensúly azonban felborulhat:

• A sejtek gyorsabban szaporodnak, mint ahogy elpusztulnak. Így kóros sejtburjánzás, daganat képződik. (A szervezetben naponta 100-200 tumorsejt képződik. Ezeket immunológiai és más mechanizmusok (természetes ölősejtek) pusztítják el normál körülmények között.)
• A sejtek lassabban osztódnak, mint ahogyan pusztulnak (sorvadás).

Az egyensúlyt a szervezet többlépcsős, bonyolult, jelmolekulákban gazdag folyamatokkal tartja irányítása alatt. A rendszer meghibásodása súlyos problémák forrása lehet.

Sejtdifferenciáció, fejlődés

Az apoptózis jelentős sejtdiferenciációs tényező. Hiányában kisebb-nagyobb rendellenességek jelentkezhetnek

Az apoptózis mind a növényi, mind az állati szövetek differenciálódásának alapvető részét képezi. Régóta sejtették, hogy bizonyos alacsonyabbrendű, gerinctelen állatokban a programozott sejthalál fontos szerepet játszik az egyedfejlődés során (mint például a lepkehernyók teljes átalakulása vagy egyéb metamorfikus kifejlési modellek lezajlása esetén). Később egyértelművé vált, hogy a magasabbrendű szervezet fejlődése során a sejtelhalás különböző szervek, szervrendszerek, testrészek kialakulásához vezet, ezen kívül a fejlődés bizonyos szakaszában funkcionáló azon struktúrák eltüntetésében vesz részt, melyekre a továbbiakban már nincs szükség. A kifejlett szervezetben is tovább folytatódik bizonyos sejttípusok folyamatos elhalása. Például az emberi szervezetben is percenként sejtek milliói halnak el, illetve újonnan születő sejtekre cserélődnek le. Különösen élénk ez a sejtcsere a bélnyálkahártyában és a csontvelőben.

Immunreakció

Az immunrendszer kialakulásában és működésében is vitathatatlan az apoptózis fontossága.

A T- és B limfociták fejlődése az emberi szervezetben komplex folyamat. Az állandóan megújuló limfocita készlet folyamatos kialakulása során létrejönnek funkcióképtelen vagy autoagresszív klónok is, melyeknek eltávolítása a funkcionális repertoár hatékony működése szempontjából alapvető fontosságú. Ezen klónok elpusztulása szintén az apoptózis mechanizmusával megy végbe, így a szervezet megakadályozza a saját sejtjei ellen fellépő autoimmun reakciókat.

A citotoxikus T-sejtek képesek a sejtek apoptózisának a beindítására. Először pórust nyitnak a sejmembránon, majd jelmolekulák szekréciójával beindítják a sejthalál lépéseit.

Az apoptózis folyamata

Az apoptózist sejtszignálok indítják be és vezérlik. Ezen szignálok lehetnek extracelluláris, és intracelluláris molekulák. Az utóbbiak lehetnek: hormonok, növekedési faktorok, cytokinek, illetve nitrogén-monoxid is.

A belső folyamat a sejtben felszabadult vegyületek hatására indul be. Ezt előidézheti: sugárzás, magas hőmérséklet, vírusfertőzés. A halálutak lejátszódásának feltétele, hogy a jelmolekula kötődjön receptorához. Összegezve elmondható, hogy létezik:

• Intrinszik, azaz belső, mitokondriális útvonal
• Extrinszik, azaz külső, a halál szignálok, ligandok bekötődése a sejtmembrán receptoraira indukálta útvonal

Az intrinszik, mitokondriális útvonal

Fájl:Apop.jpg

A mitokondriális útvonal

A mitokondrium létfontosságú sejtalkotó a többsejtes élőlényekben, hiszen a biológiai oxidáció több lépése zajlik itt. Apoptózist kiváltó fehérjék különböző módon hathatnak a mitokondriumra. Előidézhetik a csatornáik nyílását, illetve a membrán permeabilitásának a megváltoztatásával elérhetik, hogy a sejthalálban résztvevő, a kaszpázokat aktiváló molekulák (például citokróm-c, SMAC-ok) kifolyjanak a sejtorganellumból. Az utóbbi időben több bizonyíték is alátámasztja, hogy a nitrogén-monoxid (NO) a membránpotenciál módosításával megváltoztatja a mitokondrium membránjának a permeabilitását.

Egyes mitokondriális fehérjék, amiket SMAC gyűjtőnéven is ismerünk a cytoplazmába ürítődnek. A SMAC-ok kötődnek az apoptózist gátló proteinekkel (IAP-okkal, inhibitor of apoptosis proteins), gátolják őket a működésükben, így az apoptózis tovább folytatódhat. A sejthalált gátló és a membránpermeabilitást szabályozó fehérjecsaládba tartoznak a Bcl-2 típusú fehérjék. Ezen proteinek nem csak az apoptózis beindulását gátolják, de néhányuk a már elindult folyamatot is leállíthatja.

Alapállapotban a Bcl2 és Bcl-xL fehérjék a mitokondriumok külső falában gátolják a citokróm c kiáramlást egy ioncsatornára hatva. Sejtkárosodás hatására azonban a pro-apoptotikus Bax fehérje gátolja a Bcl-2, és a Bcl-xL fehérjéket, így felszabadul a Citokróm-C, ami az Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1) fehérjével kapcsolódva apoptoszómákat képez. Az apoptoszómák aktiválják a Kaszpáz-9 nevű fehérjét, ami viszont aktiválja a Kaszpáz-7-et, és 3-at. A kaszpáz 7 és 3 úgynevezett kivégző kaszpázok: képesek a sejt fehérjéinek a hasítására, proteolízisre.

A Citokróm-C és a SMAC-ok végső soron a kaszpázokat aktiválják.

Extrinszik, halál ligandok indukálta útvonal

A külső útvonal sematikus ábrája. A Fas ligand bekötődik a Fas-receptorba és elindítja a sejthalált

Az extrinszik útvonal legfontosabb összetevői az emlősökből izolált TNF (Tumor Nekrózis Faktor) és Fas receptorba bekötődnek a receptorhoz hasonló nevű, a sejthalált elindító jelmolekulák. Mindkét receptor a TNFR receptorcsaládba tartozik.

A TNF ligandot (a receptorba bekötő fehérjét) a makrofágok termelik. A humán sejtek kettő TNF receptorral rendelkeznek: TNF-R1-gyel, és TNF-R2-vel. A Fas receptor (amit CD95-ként is ismerünk) köti a Fas ligandot (FasL). A Fas-ligand akárcsak a TNF, aktiválja a Kaszpáz-8 nevű fehérjét, ami aktiválja a kivégző Kaszpáz-3-at és a mitokondriális útvonalat is.

Jellegzetességei

Habár a két folyamat különböző, egyben közös: a végső feladat a kaszpázoké. Az apoptózist jellegzetes változások kísérik, amelyek nyomonkövethetőek a sejteken:

• A kromatin kondenzálódik (összetömörödik) és a sejtmaghártyához tapad
• A citoplazma sejtmembrán hasadás nélkül zsugorodik
• Sejtmembrán és sejtmaghártya „blebbing”
• A sejt membránnal határolt csomagokba kerül, majd fagocitálódik (A foszfatidilszerin a sejthártya belsejéből kívülre kerül és ligandként szolgál a fagocitózist végző sejteknek)
• A sejt nem ömlik ki, nincs gyulladás (A fagocitózist végző sejtek gyulladást gátló citokineket szekretálnak, mint például az IL-10-et és a TGF-B-t.)

Funkcióvesztés

Mint ahogy látható, az apoptózis bonyolult, többlépcsős folyamat, így valamelyik rész meghibásodása az apoptózis hajlamának elvesztését eredményezheti.

p53 degeneráció

A p53, akárcsak a retinoblasztóma (Rb) tumor-szupresszor protein a sejtciklus G1/S1 fázisát ellenőrzi. Ha a DNS hibás, a p53 fehérje leválik az MDM-2-ről (foszforizálódik), kötődik a p21 gén promóteréhez, és így beindítja annak transzkripcióját. A p21 mRNS-ről leíródó p21 fehérje hozzákötődik a sejtciklus egyik szabályozó proteinjéhez, a ciklinből és ciklin-dependens kinázból álló komplexhez, így meggátolja azok működését, azaz leállítja a sejtciklust.

A p53 gén mindkét kópiájának a mutációja a fehérje funkcióvesztéséhez, és így korlátlan osztódáshoz, tumorok képződéséhez vezet. Az emberi daganatok több mint a felében nincs funkcionáló p53 protein.

Érdekesség, hogy egy genetikailag módosított adenovírus csak p53-at nem tartalmazó sejtekben képes replikálódni, tehát hatékony eszköz lehet rákos sejtek szelektív elpusztítására.

Virális fertőzés, tumorképződés

Egyes vírusok igen hatékony módszereket fejlesztettek ki, hogy meggátolják az általuk megfertőzött sejt apoptózisát.

A humán papillóma vírus (HPV) bizonyos típusai méhnyakrákot okoznak. A vírus kódol egy fehérjét (E6), ami megköti és inaktiválja az apoptózist indukáló p53 fehérjét. Az adenovírus eredetű E1B-55K, és a hepatitis-B vírusból származó HBx protein is a p53 fehérjét veszi célba: hozzákötődik, így az nem képes a funkcióját betölteni. Az Epstein-Barr Vírus a mononucleosis infectiosa és bizonyos limfómák okozója egy Bcl-2-höz hasonló anti-apoptótikus fehérjét kódol, míg egy másik fehérjéje serkenti a fertőzött sejt saját Bcl-2 termelését, gátolva a sejt öngyilkosságát. Bizonyos B-sejtes leukémiák és limfómák is a Bcl-2 termelését fokozzák, akárcsak a myxoma vírus M-T2 fehérjéje. A melanóma (a legveszélyesebb bőrrák) sejtek az Apaf-1 expreszióját (kifejeződését) gátolják. Egyes tüdő és vastagbél daganatok sejtjei egy FasL-hez kötődő és azt inaktiváló fehérjét választanak ki, ezért a citotoxikus T sejtek (CTL) nem képesek bennük apoptózist indukálni. Más rákos sejtek FasL-t termelnek, amely a citotoxikus T sejtek Fas receptorához kapcsolódik, és apoptózist indukál a citotoxikus T sejtekben.

Források

• Douglas Green: Means to an end (Cold Spring Harbor Laboratory Press New York 2011) ISBN 978-87969-888-1
• Alberts Keith et al.: Molecular Biology of the Cell (textbook) 5th Ed., 18/1115 o. Apoptosis: Programmed Cell Death Eliminates Unwanted Cells (Garland Science 2008) ISBN 978-0-8153-4105-5
• Fésüs László: A természetes sejthalál titkai

További információk

• "Programozott sejthalál bemutatása videon"(YouTube video, 4.39 perc) (angol nyelven)

Kapcsolódó szócikkek

• Sejt
• Sejtciklus
• Immunológia
• Daganat
• Méhnyakrák
• Menstruációs ciklus